CN114010588B - 一种含有黑豆馏油纳米氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含有黑豆馏油纳米氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂及其制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明以黑豆馏油为主药，以磷脂和纳米氧化锌为乳化剂，采用高剪切法先制备O/W型黑豆馏油乳剂，再通过控制氧化锌粒径，使乳剂形成皮克林乳结构，最后将皮克林乳与温敏性水性凝胶基质及促渗剂等混合，制备得到含有黑豆馏油氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂，解决了普通凝胶剂中氧化锌易沉降的问题，降低皮肤刺激性弱化黑豆馏油颜色及刺激性气味且易清洗，增加患者依从性，提高药物疗效。

Description

一种含有黑豆馏油纳米氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶 剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有黑豆馏油纳米氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂及其制备方法和应用。
背景技术
焦油剂又称馏油剂，是一类用途广泛、功效特殊的中药。焦油用于治疗皮肤病已有2000年的历史。焦油剂多为植物、动物的不同部位经高温干馏而得的褐色或黑色油状。常用的原料有：鸡蛋、米糠、豆(黄豆或黑豆)、木质(松、衫、柏)和椰子果壳、沥青质页岩等，馏焦油剂用于治疗真菌所致的癣类皮肤病等，有杀菌消炎、止痒止痛、促进伤口愈合等疗效。其中黑豆馏油是临床上最常使用的焦油剂之一(刘应泉,阎孝诚.焦油剂有效成分研究的概况.中国药学杂志,1982(11):35-38.)。
黑豆馏油为豆科植物黑大豆(Glycine max(L.)Merr.)的种子经400℃～500℃干馏而得的黑色浓稠液体，气焦臭，陕晋民间用来治疗婴儿“胎毒””或“湿毒”。《本草纲目》中曾述用青竹筒以治黑豆馏油治疗风疽疮疥，其后清赵学敏所著《本草纲目拾遗》中亦有类似记载，并称“……以此搽癣，三次即愈”。黑豆馏油在陕西和山西民间常用于治疗临床常见、多发的顽固性皮肤病，如：银屑病、神经性皮炎、婴儿湿疹、玫瑰糠疹等。(王凯，向翠英，张琼.黑豆馏油凝胶抗炎作用及抗炎特点研究.云南中医中药杂志，2009，30(12):56+58+101.)。目前黑豆馏油主要的制备方法是传统干馏法。
黑豆馏油为主的复方制剂主要用于神经性皮炎、亚急性、慢性皮炎、手足藓、银屑病及慢性湿疹等皮肤病。目前，甾体药物为各种皮肤病的主要治疗方法。但长期使用会造成副作用及伴有细菌感染的皮肤病，这是由于甾体药物有很强的药理作用，使皮肤局部抵抗力下降，继而引起感染的发病、扩大和恶化。与甾体类西药相比，黑豆馏油治疗皮肤病刺激性小且疗效稳定，治疗范围广且无后者的耐药性和副作用，疗效高，周期短，价廉、易于制作。但其缺点是传统方法制备的黑豆馏油易污染衣物、被等生活用品，气味浓重，涂抹不方便，清洗困难，影响患者的正常工作与学习，给患者造成很大的身心压力。
目前，开发出的含黑豆馏油的软膏大多以油性基质为主，例如苦豆子黑豆馏油软膏(专利号CN201811154752.8)、苍耳草黑豆馏油软膏(专利号CN201811154781.4)、复方银杏外种皮黑豆馏油软膏(专利号CN201811154788.6)及复方黑豆馏油软膏(专利号CN201811154787.1)中均以羊毛脂、黄蜡及凡士林等油性基质复配作为软膏基质，虽较传统黑豆馏油有所改善，但仍有色泽暗黑及不易清洗的缺点，且工艺简单仅为简单混合即得。仅有黑豆馏油凝胶(专利号CN200410001115.9)为水性凝胶基质，但该发明中并未控制氧化锌粒径，且没有高剪切乳化与皮克林乳化步骤，因此凝胶中没有形成皮克林乳结构，制剂稳定性较差，4000rpm离心10min后大粒径的氧化锌颗粒形成沉淀同时黑豆馏油上浮，因此造成产品的贮存稳定性较差。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种含有黑豆馏油纳米氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂及其制备方法和应用，所述凝胶剂具有较高的贮存稳定性。
本发明提供了一种含有黑豆馏油纳米氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂，每1000g的外用温敏型凝胶剂包括以下含量组分：黑豆馏油50.0g～200.0g、桉油20.0g～40.0g、冰片10.0g～20.0g、纳米氧化锌125.0g～150.0g、甘油100.0g～150.0g、聚山梨酯20.0g～25.0g、增稠剂50.0g～150.0g、大豆磷脂66.7g～80.0g、羟苯乙酯0.2g～0.5g、乙醇10.0g～20.0g，余量为蒸馏水。
优选的，所述纳米氧化锌的粒径为1μm以下。
优选的，所述增稠剂包括以下一种或几种：HPMC、CMC-Na和泊洛沙姆。
优选的，所述聚山梨酯选自以下组分中的一种或几种：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80和聚山梨酯85。
优选的，所述豆磷脂为大豆磷脂和/或卵磷酯。
优选的，每1000g的外用温敏型凝胶剂包括以下含量组分：黑豆馏油80.0g～150.0g、桉油25.0g～35.0g、冰片12.0g～18.0g、纳米氧化锌130.0g～140.0g、甘油120.0g～140.0g、聚山梨酯22.0g～24.0g、增稠剂80.0g～120.0g、大豆磷脂70g～75.0g、羟苯乙酯0.3g～0.4g、乙醇12.0g～18.0g，余量为蒸馏水。
本发明提供了所述外用温敏型凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
a)将蒸馏水、甘油、聚山梨酯混合溶解，加入豆磷脂，得水相；
b)向所述水相中加入黑豆馏油，经高速剪切，得到O/W型黑豆馏油乳液；
c)用所述O/W型黑豆馏油乳液中分散增稠剂，得含O/W型黑豆馏油乳液的凝胶；
d)用所述含O/W型黑豆馏油乳液的凝胶分散纳米氧化锌，得到O/W/S型皮克林凝胶；
e)将冰片、羟苯乙酯用乙醇溶解后，再依次加入桉油、所述O/W/S型皮克林凝胶混合，得含有黑豆馏油纳米氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂。
优选的，所述步骤b)中所述高速剪切的线速度为1.57～2.62m/s；
所述高速剪切的时间为5～15min；
所述高速剪切的剪切半径为0.5cm；
所述高速剪切时温度为60～80℃。
优选的，步骤c)中用所述O/W型黑豆馏油乳液中分散增稠剂在磁力搅拌下进行；
所述磁力搅拌的线速度为0.47～0.94m/s，乳化温度为60～80℃；
步骤d)中用所述含O/W型黑豆馏油乳液的凝胶分散纳米氧化锌是在电动机械搅拌机中进行搅拌；
搅拌的温度为22～28℃；
搅拌桨半径为2cm；
搅拌线速度为0.42～1.05m/s；
搅拌时间为0.5～2h。
本发明提供了所述外用温敏型凝胶剂或所述制备方法制备的外用温敏型凝胶剂在制备预防和/或治疗皮肤病的药物中的应用。
本发明提供的含有黑豆馏油纳米氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂，每1000g的外用温敏型凝胶剂包括以下含量组分：黑豆馏油50.0g～200.0g、桉油20.0g～40.0g、冰片10.0g～20.0g、纳米氧化锌125.0g～150.0g、甘油100.0g～150.0g、聚山梨酯20.0g～25.0g、增稠剂50.0g～150.0g、大豆磷脂66.7g～80.0g、羟苯乙酯0.2g～0.5g、乙醇10.0g～20.0g，余量为蒸馏水。本发明限定氧化锌为纳米氧化锌，与形成黑豆馏油乳滴相差一个数量级，界面颗粒膜上的粒子通过毛细作用力结合到一起，形成高强度颗粒膜，得到稳定的皮克林乳液，进一步与凝胶基质混合形成高强度皮克林凝胶，因此皮克林乳液的形成可有效解决氧化锌沉降及黑豆馏油乳滴聚集问题，提高制剂稳定性。本发明提供的凝胶剂为皮克林结构，离心后既无漂油又无沉淀，上下均匀。在室温放置6个月后，凝胶剂的外观与离心后结果一致。这表明所述凝胶剂稳定性高，在室温贮存6个月后仍无分层现象，大大提高了凝胶剂的稳定性。
同时，本发明提供的外用温敏型凝胶剂体现出黏度随温度变化的特征，对黑豆馏油的刺激性和颜色改善有较大提高。药效方面，本发明制备的凝胶剂可明显改善皮肤刺激性，通过控制纳米氧化锌粒径，可将止痒效果提高3倍以上，还可显著降低银屑病带来的皮肤表皮增厚现象，药效约为黑豆馏油凝胶(专利号CN200410001115.9)的1.5倍。同时纳米氧化锌还可以与肽聚糖层中存在的羧酸和氨基相互作用，并减少细胞繁殖过程。纳米氧化锌对细菌的毒性机制是在细胞壁中形成孔洞，使得菌体形态发生改变，内容物释放。同时微粉化氧化锌对黑豆馏油有一定程度的脱色和掩味作用。
附图说明
图1为本发明制备的凝胶剂经离心后形成的外观，其中左图为本专利产品，右图为黑豆馏油凝胶(专利号CN200410001115.9)产品；
图2为本发明制备的常温贮存6个月后凝胶剂外观，其中图2A为本专利产品，图2B为黑豆馏油凝胶(专利号CN200410001115.9)产品；
图3为小鼠皮肤刺激性实验HE染色切片图，其中图3A为本发明制备的凝胶剂产品，图3B为黑豆馏油凝胶(专利号CN200410001115.9)产品；
图4为O/W型乳剂及O/W/S型皮克林乳液结构示意图；
图5为本发明制备的凝胶剂整体结构示意图；
图6为微粉化氧化锌与黑豆馏油混合后颜色变化，其中图6A为黑豆馏油与氧化锌比例为1:1，图6B为黑豆馏油与氧化锌比例为2:1；
图7为微粉化氧化锌对黑豆馏油掩色效果，其中图7A为未加氧化锌的黑豆馏油凝胶，图7B为加入20nm的黑豆馏油凝胶，图7C为加入500nm的黑豆馏油凝胶，图7D为加入1μm的黑豆馏油凝胶；
图8为凝胶温敏流变图；
图9为小鼠背部皮肤HE染色图，图9A为生理盐水组，图9B为黑豆馏油软膏组，图9C为含20nm氧化锌的黑豆馏油皮克林温敏凝胶剂组；
图10为各处理组银屑病小鼠背部皮损情况；
图11为各处理组小鼠PASI评分图；
图12为各处理组小鼠脾脏图片；
图13为各组小鼠脾脏HE染色切片图，其中图13A为空白组、图13B为模型对照组、图13C为黑豆馏油软膏组、图13D为实施例2(含20nm氧化锌)黑豆馏油凝胶组、图13E为实施例2(含500nm氧化锌)黑豆馏油凝胶组、图13F为实施例2(含1μm氧化锌黑豆馏油凝胶组、图13G为他克莫司凝胶组；
图14为小鼠皮肤HE染色图，其中图14A为空白组、图14B为模型对照组、图14C为黑豆馏油软膏组、图14D为实施例2(含20nm氧化锌)黑豆馏油凝胶组、图14E为实施例2(含500nm氧化锌)黑豆馏油凝胶组图14F为实施例2(含1μm氧化锌黑豆馏油凝胶组、图14G为他克莫司凝胶组；
图15为荧光显微镜照片，其中图15A为实施例14制备的黑豆馏油皮克林温敏凝胶，图15B为实施例13制备的黑豆馏油皮克林温敏凝胶，图15C为实施例2制备的黑豆馏油皮克林温敏凝胶。
具体实施方式
本发明提供了一种含有黑豆馏油纳米氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂，每1000g的外用温敏型凝胶剂包括以下含量组分：黑豆馏油50.0g～200.0g、桉油20.0g～40.0g、冰片10.0g～20.0g、纳米氧化锌125.0g～150.0g、甘油100.0g～150.0g、聚山梨酯20.0g～25.0g、增稠剂50.0g～150.0g、大豆磷脂66.7g～80.0g、羟苯乙酯0.2g～0.5g、乙醇10.0g～20.0g，余量为蒸馏水。
在本发明中，所述外用温敏型凝胶剂的组分包括黑豆馏油。按1000g外用温敏型凝胶剂计，所述黑豆馏油的质量优选包括80.0g～150.0g，更优选为100～130g，最优选为120g。所述黑豆馏油在所述凝胶剂中作为药物活性成分，主要用于治疗神经性皮炎、亚急性、慢性皮炎、手足藓、银屑病及慢性湿疹等皮肤病。
在本发明中，所述外用温敏型凝胶剂的组分包括桉油。按1000g外用温敏型凝胶剂计，所述桉油的质量优选为25.0g～35.0g，更优选为28～32g，最优选为30g。所述桉油具有抗菌、清热止痒止痛、开窍醒神的功能，可促进黑豆馏油乳液透皮。
在本发明中，所述外用温敏型凝胶剂的组分包括冰片。按1000g外用温敏型凝胶剂计，所述冰片的质量优选为12.0g～18.0g，更优选为15g。所述冰片。所述冰片具有抗菌、清热止痒止痛、开窍醒神的功能，可促进黑豆馏油乳液透皮。
在本发明中，所述外用温敏型凝胶剂的组分包括纳米氧化锌。按1000g外用温敏型凝胶剂计，所述纳米氧化锌优选为130.0g～140.0g，更优选为135g。所述纳米氧化锌发挥乳化作用，氧化锌粒径为纳米级(粒径为1μm以下，更优选为10～500nm，进一步优选为20～300nm，最优选为100nm)，与形成黑豆馏油乳滴相差一个数量级，界面颗粒膜上的粒子通过毛细作用力结合到一起，形成高强度颗粒膜，得到稳定的皮克林乳液，进一步与凝胶基质混合形成高强度皮克林凝胶，提高产品的稳定性。同时纳米氧化锌还具有药理作用，具有收敛和保护皮肤的作用，有助于干燥和收敛皮肤，同时舒缓皮肤瘙痒，促进免疫系统健康，促进伤口愈合。研究发现，纳米氧化锌对金黄色葡萄球菌具有显著的抗菌活性且抗菌活性随粒径的减小而增加。纳米氧化锌能够穿透金黄色葡萄球菌细胞膜并促进膜组织破坏来抑制细菌的生长。由于纳米氧化锌体积小，很容易越过肽聚糖屏障从而破坏细胞表面导致脂质过氧化而发生细胞破裂。纳米氧化锌还可以与肽聚糖层中存在的羧酸和氨基相互作用，并减少细胞繁殖过程。纳米氧化锌对细菌的毒性机制是在细胞壁中形成孔洞，使得菌体形态发生改变，内容物释放。同时微粉化氧化锌对黑豆馏油有一定程度的脱色和掩味作用。同时微粉化氧化锌对黑豆馏油凝胶具有显著的掩色作用，且氧化锌粒径不同颜色也有所不同，当氧化锌粒径为500nm～1μm时，凝胶颜色较淡，能够达到掩色目的。
在本发明中，所述外用温敏型凝胶剂的组分包括甘油。按1000g外用温敏型凝胶剂计，所述甘油的质量优选为120.0g～140.0g，更优选为130g。所述甘油的作用是增加凝胶剂的保湿性。
在本发明中，所述外用温敏型凝胶剂的组分包括聚山梨酯。按1000g外用温敏型凝胶剂计，所述聚山梨酯的质量优选为22.0g～24.0g，更优选为23.0g。所述聚山梨酯优选选自以下组分中的一种或几种：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80和聚山梨酯85。所述聚山梨酯能使黑豆馏油与水形成稳定的乳状液，起增溶作用。
在本发明中，所述外用温敏型凝胶剂的组分包括增稠剂。按1000g外用温敏型凝胶剂计，所述增稠剂的质量优选为80.0g～120.0g，更优选为100g。所述增稠剂包括以下一种或几种：HPMC、CMC-Na和泊洛沙姆。HPMC作为凝胶基质溶胀后微浑浊且气泡较多难以去除，CMC-Na作为凝胶基质涂展性较差。泊洛沙姆188胶凝后无色无味澄清透明，与氧化锌混合后均匀度最高且肤感最佳，综合评分最高，因此泊洛沙姆188为最优的凝胶基质。
在本发明中，所述外用温敏型凝胶剂的组分包括豆磷脂。按1000g外用温敏型凝胶剂计，所述豆磷脂的质量优选为70g～75.0g，更优选为73g。所述豆磷脂优选为大豆磷脂和/或卵磷酯。所述豆磷脂为主要的乳化剂，使氧化锌更易于在黑豆馏油初乳形成后进一步转化为皮克林乳剂。同时豆磷脂可以调节凝胶剂的黏度，增加凝胶剂粘附性，同时减缓氧化锌沉降速度，提高制剂稳定性。单因素实验结果表明，当豆磷脂比例等大后乳滴粒径随之增大且跨度变宽，提示乳滴均匀性变差，稳定性降低。
在本发明中，所述外用温敏型凝胶剂的组分包括羟苯乙酯。按1000g外用温敏型凝胶剂计，所述羟苯乙酯的质量优选为0.3g～0.4g，更优选为0.35g。所述羟苯乙酯为防腐剂。
在本发明中，所述外用温敏型凝胶剂的组分包括乙醇。按1000g外用温敏型凝胶剂计，所述乙醇的质量优选为12.0g～18.0g，更优选为15g。所述乙醇的作用是溶剂。
在本发明中，所述外用温敏型凝胶剂的组分包括蒸馏水。所述蒸馏水补足至1000g。
本发明提供了所述外用温敏型凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
a)将蒸馏水、甘油、聚山梨酯混合溶解，加入豆磷脂，得水相；
b)向所述水相中加入黑豆馏油，经高速剪切，得到O/W型黑豆馏油乳液；
c)用所述O/W型黑豆馏油乳液中分散增稠剂，得含O/W型黑豆馏油乳液的凝胶；
d)用所述含O/W型黑豆馏油乳液的凝胶分散纳米氧化锌，得到O/W/S型皮克林凝胶；
e)将冰片、羟苯乙酯用乙醇溶解后，再依次加入桉油、所述O/W/S型皮克林凝胶混合，得含有黑豆馏油纳米氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂。
本发明将蒸馏水、甘油、聚山梨酯混合溶解，加入豆磷脂，得水相。
本发明对所述溶解的方法没有特殊限制，采用本领域所熟知的溶解方法即可，例如水浴加热。所述豆磷脂的添加方法优选在搅拌的条件下缓缓加入豆磷脂。
得到水相后，本发明向所述水相中加入黑豆馏油，经高速剪切，得到O/W型黑豆馏油乳液。
在本发明中，所述黑豆馏油的加入方法优选细流状缓慢加入。所述高速剪切的线速度优选为1.57～2.62m/s，更优选为1.82～2.5m/s，最优选为2.35m/s。所述高速剪切的时间优选为5～15min，更优选为7～13min，最优选为10min。所述高速剪切的剪切半径优选为0.5cm。所述高速剪切时温度优选为60～80℃，更优选为65～75℃，最优选为70℃。所述高速剪切优选在高速剪切机中进行。本发明对所述高速剪切机的厂家和型号没有特殊限制，采用本领域所熟知的高速剪切机即可。上述参数制备的O/W型黑豆馏油乳液，每颗乳滴的平均颗粒直径小于10μm，且大于氧化锌平均颗粒直径10倍以上。
得到O/W型黑豆馏油乳液后，本发明用所述O/W型黑豆馏油乳液中分散增稠剂，得含O/W型黑豆馏油乳液的凝胶。
在本发明中，所述O/W型黑豆馏油乳液中分散增稠剂优选在磁力搅拌下进行。所述磁力搅拌的线速度优选为0.47～0.94m/s，更优选为0.52～0.87，进一步优选为0.6～0.8m/s，最优选为0.7m/s。乳化温度为60～80℃，更优选为65～75℃，最优选为70℃。采用上述方法制备的所述O/W型黑豆馏油乳液的粒径为纳米氧化锌粒径10倍以上，以便纳米氧化锌与黑豆馏油乳滴形成O/W/S型皮克林乳结构。
得到含O/W型黑豆馏油乳液的凝胶，本发明用所述含O/W型黑豆馏油乳液的凝胶分散纳米氧化锌，得到O/W/S型皮克林凝胶(见图4和图5)。
在本发明中，用所述含O/W型黑豆馏油乳液的凝胶分散纳米氧化锌是在电动机械搅拌机中进行搅拌。搅拌的温度优选为22～28℃，更优选为25℃；搅拌桨半径优选为2cm；搅拌线速度为0.42～1.05m/s，更优选为0.6～0.8m/s；搅拌时间优选为0.5～2h，更优选为1～1.5h。本发明对电动机械搅拌机的厂家和型号没有特殊限制，采用本领域所熟知的电动机械搅拌机即可。
在本发明中，采用上述方法制备的外用温敏型凝胶剂，离心后既无漂油又无沉淀，上下均匀；经过室温放置6个月，产品的外观仍无分层现象，大大提高了凝胶剂的稳定性。本发明制备的凝胶剂产品通过控制氧化锌粒径，可将止痒效果提高3倍以上，还可显著降低银屑病带来的皮肤表皮增厚现象，药效约为黑豆馏油凝胶(专利号CN200410001115.9)的1.5倍。同时外用温敏型凝胶剂表现出对温度的敏感性，可增强凝胶皮肤粘附性，有效解决现有制剂缺陷。
本发明采用单因素考察法考察了不同剪切速度、乳化温度、凝胶基质及氧化锌粒径对制剂粒径及外观的影响。结果表明，随着剪切转速的增加，剪切力增大，乳滴粒径小且均匀，当剪切线速度达到2.62m/s时乳状液稳定性最好。乳化温度对乳滴粒径及分布影响较小，但乳化温度为80℃时乳液离心稳定性更高。
本发明提供了所述外用温敏型凝胶剂或所述制备方法制备的外用温敏型凝胶剂在制备预防和/或治疗皮肤病的药物中的应用。
在本发明中，所述皮肤病优选包括神经性皮炎、亚急性、慢性皮炎、手足藓、银屑病及慢性湿疹等皮肤病。
在本发明中，不同粒径的氧化锌对外用温敏型凝胶剂的药效也有不同的影响，其中20nm氧化锌具有最好的止痒效果，约为500nm和1μm氧化锌效果的3倍，其抑制银屑病皮肤增厚的作用与消炎效果也最为显著。黑豆馏油含量10％，氧化锌含量15％，桉叶油和冰片含量3％时能够达到最好的药效。
下面结合实施例对本发明提供的一种含有黑豆馏油纳米氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
黑豆馏油100.0g、桉油20.0g、冰片10.0g、氧化锌(平均粒径为500nm)150.0g、大豆磷脂PC5066.7 g、泊洛沙姆188117.4g、聚山梨脂8020.0g、甘油100.0g、羟苯乙酯0.2g、乙醇10.0g、蒸馏水452.4g。
制备方法：将处方量蒸馏水、甘油、聚山梨脂，80℃水浴加热磁力搅拌5min，混合均匀后，降温至70℃，加入大豆磷脂，继续加热搅拌至大豆磷脂完全分散。水浴保持60℃，将水相和黑豆馏油预热至60℃，预热好后将黑豆馏油缓缓加入搅拌下的水相，全部加入后用剪切机，在60℃1.57m/s剪切乳化，乳化结束后停止加热。搅拌下向乳液中加入泊洛沙姆188，静置至泊洛沙姆完全分散，无结块。室温下搅拌凝胶并在搅拌下向凝胶中缓缓加入氧化锌，持续搅拌1h使氧化锌粉末在凝胶中均匀分散。称取冰片及羟苯乙酯溶于乙醇，向其中加入桉油混合均匀。加入冰片、桉油、羟苯乙酯、乙醇混合制成的混合液，继续搅拌5min，即得灰白色凝胶。
实施例2
黑豆馏油100.0g、桉油20.0g、冰片10.0g、氧化锌(平均粒径分别为20nm、500nm及1μm)150.0g、大豆磷脂PC5080.0 g、泊洛沙姆188117.4g、聚山梨脂8020.0g、甘油100.0g、羟苯乙酯0.2g、乙醇10.0g、蒸馏水392.4g。
制备方法：将处方量蒸馏水、甘油、聚山梨脂，80℃水浴加热磁力搅拌5min，混合均匀后，降温至60～70℃，加入大豆磷脂，继续加热搅拌至大豆磷脂完全分散。水浴保持80℃，将水相和黑豆馏油预热至80℃，预热好后将黑豆馏油缓缓加入搅拌下的水相，全部加入后用剪切机，在80℃2.62m/s剪切乳化，乳化结束后停止加热。搅拌下向乳液中加入泊洛沙姆188，静置至泊洛沙姆完全分散，无结块。室温下搅拌凝胶并在搅拌下向凝胶中缓缓加入氧化锌，持续搅拌0.5h使氧化锌粉末在凝胶中均匀分散。称取冰片及羟苯乙酯溶于乙醇，向其中加入桉油混合均匀。加入冰片、桉油、羟苯乙酯、乙醇混合制成的混合液，继续搅拌15min，即得灰白色凝胶。
按此步骤分别加入不同粒径的氧化锌，制备含20nm氧化锌、含500nm氧化锌及含1μm氧化锌的皮克林温敏凝胶剂。
实施例3
黑豆馏油50.0g、桉油20.0g、冰片10.0g、氧化锌(平均粒径为20nm)150.0g、大豆磷脂PC3080.0 g、HPMC-E5100.0 g、聚山梨脂8020.0g、甘油100.0g、羟苯乙酯0.2g、乙醇10.0g、蒸馏水459.8g。
制备方法：将处方量蒸馏水、甘油、聚山梨脂，80℃水浴加热磁力搅拌5min，混合均匀后，降温至60～70℃，加入大豆磷脂，继续加热搅拌至大豆磷脂完全分散。水浴保持80℃，将水相和黑豆馏油预热至80℃，预热好后将黑豆馏油缓缓加入搅拌下的水相，全部加入后用剪切机，在80℃2.62m/s剪切乳化，乳化结束后停止加热。搅拌下向乳液中加入HPMC-E5至HPMC-E5完全分散，无结块。室温下搅拌凝胶并在搅拌下向凝胶中缓缓加入氧化锌，持续搅拌0.5h使氧化锌粉末在凝胶中均匀分散。称取冰片及羟苯乙酯溶于乙醇，向其中加入桉油混合均匀。加入冰片、桉油、羟苯乙酯、乙醇混合制成的混合液，继续搅拌15min，即得灰白色凝胶。凝胶成品中黑豆馏油乳滴较实施例1较大且气泡稍多。
实施例4
黑豆馏油200.0g、桉油20.0g、冰片10.0g、氧化锌(平均粒径为500nm)150.0g、大豆磷脂80.0g、HPMC-K4M 50.0g、聚山梨脂8020.0g、甘油100.0g、羟苯乙酯0.2g、乙醇10.0g、蒸馏水359.8g。
制备方法：将处方量蒸馏水、甘油、聚山梨脂，80℃水浴加热磁力搅拌5min，混合均匀后，降温至60～70℃，加入大豆磷脂，继续加热搅拌至大豆磷脂完全分散。水浴保持80℃，将水相和黑豆馏油预热至80℃，预热好后将黑豆馏油缓缓加入搅拌下的水相，全部加入后用剪切机，在80℃2.62m/s剪切乳化，乳化结束后停止加热。搅拌下向乳液中加入HPMC-K4M至HPMC-K4M完全分散，无结块。室温下搅拌凝胶并在搅拌下向凝胶中缓缓加入氧化锌，持续搅拌0.5h使氧化锌粉末在凝胶中均匀分散。称取冰片及羟苯乙酯溶于乙醇，向其中加入桉油混合均匀。加入冰片、桉油、羟苯乙酯、乙醇混合制成的混合液，继续搅拌15min，即得灰白色凝胶。凝胶成品中黑豆馏油乳滴较实施例1较大且颜色较黑、涂展均匀性较差。
实施例5
黑豆馏油100.0g、桉油20.0g、冰片10.0g、氧化锌(平均粒径为1μm)125.0g、大豆磷脂80.0g、CMC-Na 66.7g、聚山梨脂8020.0g、甘油100.0g、羟苯乙酯0.2g、乙醇100.0g、蒸馏水478.1g。
制备方法：将处方量蒸馏水、甘油、聚山梨脂，80℃水浴加热磁力搅拌5min，混合均匀后，降温至60～70℃，加入大豆磷脂，继续加热搅拌至大豆磷脂完全分散。水浴保持80℃，将水相和黑豆馏油预热至80℃，预热好后将黑豆馏油缓缓加入搅拌下的水相，全部加入后用剪切机，在80℃2.62m/s剪切乳化，乳化结束后停止加热。搅拌下向乳液中加入CMC-Na至CMC-Na完全分散，无结块。室温下搅拌凝胶并在搅拌下向凝胶中缓缓加入氧化锌，持续搅拌0.5h使氧化锌粉末在凝胶中均匀分散。称取冰片及羟苯乙酯溶于乙醇，向其中加入桉油混合均匀。加入冰片、桉油、羟苯乙酯、乙醇混合制成的混合液，继续搅拌15min，即得灰白色凝胶。凝胶成品中黑豆馏油乳滴较实施例1较大且肤感较粘稠。
实施例6
黑豆馏油100.0g、桉油40.0g、冰片20.0g、氧化锌(平均粒径为20nm)125.0g、大豆磷脂PC5066.7g、泊洛沙姆188150.0g、聚山梨脂8025.0g、甘油150.0g、羟苯乙酯0.5g、乙醇20.0g、蒸馏水302.8g。
制备方法：将处方量蒸馏水、甘油、聚山梨脂，80℃水浴加热磁力搅拌5min，混合均匀后，降温至60～70℃，加入大豆磷脂，继续加热搅拌至大豆磷脂完全分散。水浴保持80℃，将水相和黑豆馏油预热至80℃，预热好后将黑豆馏油缓缓加入搅拌下的水相，全部加入后用剪切机，在80℃2.62m/s剪切乳化，乳化结束后停止加热。搅拌下向乳液中加入泊洛沙姆188至泊洛沙姆188完全分散，无结块。室温下搅拌凝胶并在搅拌下向凝胶中缓缓加入氧化锌，持续搅拌0.5h使氧化锌粉末在凝胶中均匀分散。称取冰片及羟苯乙酯溶于乙醇，向其中加入桉油混合均匀。加入冰片、桉油、羟苯乙酯、乙醇混合制成的混合液，继续搅拌15min，即得灰白色凝胶。
实施例7
黑豆馏油100.0g、桉油20.0g、冰片10.0g、氧化锌(平均粒径分别为20nm)150.0g、大豆磷脂PC5080.0g、泊洛沙姆188117.4g、聚山梨脂8020.0g、甘油100.0g、羟苯乙酯0.2g、乙醇10.0g、蒸馏水392.4g。
制备方法：将处方量蒸馏水、甘油、聚山梨脂，80℃水浴加热磁力搅拌5min，混合均匀后，降温至60～70℃，加入大豆磷脂，继续加热搅拌至大豆磷脂完全分散。水浴保持80℃，将水相和黑豆馏油预热至80℃，预热好后将黑豆馏油缓缓加入搅拌下的水相，全部加入后用剪切机，在80℃2.09m/s剪切乳化，乳化结束后停止加热。搅拌下向乳液中加入泊洛沙姆188，静置至泊洛沙姆完全分散，无结块。室温下搅拌凝胶并在搅拌下向凝胶中缓缓加入氧化锌，持续搅拌0.5h使氧化锌粉末在凝胶中均匀分散。称取冰片及羟苯乙酯溶于乙醇，向其中加入桉油混合均匀。加入冰片、桉油、羟苯乙酯、乙醇混合制成的混合液，继续搅拌15min，即得灰白色凝胶。
实施例8
黑豆馏油100.0g、桉油20.0g、冰片10.0g、氧化锌(平均粒径分别为20nm)150.0g、大豆磷脂PC5080.0g、泊洛沙姆188117.4g、聚山梨脂8020.0g、甘油100.0g、羟苯乙酯0.2g、乙醇10.0g、蒸馏水392.4g。
制备方法：将处方量蒸馏水、甘油、聚山梨脂，80℃水浴加热磁力搅拌5min，混合均匀后，降温至60～70℃，加入大豆磷脂，继续加热搅拌至大豆磷脂完全分散。水浴保持80℃，将水相和黑豆馏油预热至80℃，预热好后将黑豆馏油缓缓加入搅拌下的水相，全部加入后用剪切机，在80℃1.57m/s剪切乳化，乳化结束后停止加热。搅拌下向乳液中加入泊洛沙姆188，静置至泊洛沙姆完全分散，无结块。室温下搅拌凝胶并在搅拌下向凝胶中缓缓加入氧化锌，持续搅拌0.5h使氧化锌粉末在凝胶中均匀分散。称取冰片及羟苯乙酯溶于乙醇，向其中加入桉油混合均匀。加入冰片、桉油、羟苯乙酯、乙醇混合制成的混合液，继续搅拌15min，即得灰白色凝胶。
实施例9
黑豆馏油100.0g、桉油20.0g、冰片10.0g、氧化锌(平均粒径分别为20nm)150.0g、大豆磷脂PC5080.0g、泊洛沙姆188117.4g、聚山梨脂8020.0g、甘油100.0g、羟苯乙酯0.2g、乙醇10.0g、蒸馏水392.4g。
制备方法：将处方量蒸馏水、甘油、聚山梨脂，80℃水浴加热磁力搅拌5min，混合均匀后，降温至60～70℃，加入大豆磷脂，继续加热搅拌至大豆磷脂完全分散。水浴保持60℃，将水相和黑豆馏油预热至60℃，预热好后将黑豆馏油缓缓加入搅拌下的水相，全部加入后用剪切机，在60℃2.62m/s剪切乳化，乳化结束后停止加热。搅拌下向乳液中加入泊洛沙姆188，静置至泊洛沙姆完全分散，无结块。室温下搅拌凝胶并在搅拌下向凝胶中缓缓加入氧化锌，持续搅拌0.5h使氧化锌粉末在凝胶中均匀分散。称取冰片及羟苯乙酯溶于乙醇，向其中加入桉油混合均匀。加入冰片、桉油、羟苯乙酯、乙醇混合制成的混合液，继续搅拌15min，即得灰白色凝胶。
实施例10
黑豆馏油100.0g、桉油20.0g、冰片10.0g、氧化锌(平均粒径为20nm)150.0g、大豆磷脂PC5080.0g、泊洛沙姆188117.4g、聚山梨脂8020.0g、甘油100.0g、羟苯乙酯0.2g、乙醇10.0g、蒸馏水392.4g。
制备方法：将处方量蒸馏水、甘油、聚山梨脂，80℃水浴加热磁力搅拌5min，混合均匀后，降温至60～70℃，加入大豆磷脂，继续加热搅拌至大豆磷脂完全分散。水浴保持70℃，将水相和黑豆馏油预热至70℃，预热好后将黑豆馏油缓缓加入搅拌下的水相，全部加入后用剪切机，在70℃2.62m/s剪切乳化，乳化结束后停止加热。搅拌下向乳液中加入泊洛沙姆188，静置至泊洛沙姆完全分散，无结块。室温下搅拌凝胶并在搅拌下向凝胶中缓缓加入氧化锌，持续搅拌0.5h使氧化锌粉末在凝胶中均匀分散。称取冰片及羟苯乙酯溶于乙醇，向其中加入桉油混合均匀。加入冰片、桉油、羟苯乙酯、乙醇混合制成的混合液，继续搅拌15min，即得灰白色凝胶。
实施例11
黑豆馏油150.0g、桉油20.0g、冰片10.0g、氧化锌(平均粒径为20nm)150.0g、大豆磷脂PC5080.0g、泊洛沙姆188117.4g、聚山梨脂8020.0g、甘油100.0g、羟苯乙酯0.2g、乙醇10.0g、蒸馏水342.4g。
制备方法：将处方量蒸馏水、甘油、聚山梨脂，80℃水浴加热磁力搅拌5min，混合均匀后，降温至60～70℃，加入大豆磷脂，继续加热搅拌至大豆磷脂完全分散。水浴保持80℃，将水相和黑豆馏油预热至80℃，预热好后将黑豆馏油缓缓加入搅拌下的水相，全部加入后用剪切机，在80℃2.62m/s剪切乳化，乳化结束后停止加热。搅拌下向乳液中加入泊洛沙姆188，静置至泊洛沙姆完全分散，无结块。室温下搅拌凝胶并在搅拌下向凝胶中缓缓加入氧化锌，持续搅拌0.5h使氧化锌粉末在凝胶中均匀分散。称取冰片及羟苯乙酯溶于乙醇，向其中加入桉油混合均匀。加入冰片、桉油、羟苯乙酯、乙醇混合制成的混合液，继续搅拌15min，即得灰白色凝胶。
实施例12
黑豆馏油50.0g、桉油20.0g、冰片10.0g、氧化锌(平均粒径为20nm)150.0g、大豆磷脂PC5080.0g、泊洛沙姆188117.4g、聚山梨脂8020.0g、甘油100.0g、羟苯乙酯0.2g、乙醇10.0g、蒸馏水442.4g。
制备方法：将处方量蒸馏水、甘油、聚山梨脂，80℃水浴加热磁力搅拌5min，混合均匀后，降温至60～70℃，加入大豆磷脂，继续加热搅拌至大豆磷脂完全分散。水浴保持80℃，将水相和黑豆馏油预热至80℃，预热好后将黑豆馏油缓缓加入搅拌下的水相，全部加入后用剪切机，在80℃2.62m/s剪切乳化，乳化结束后停止加热。搅拌下向乳液中加入泊洛沙姆188，静置至泊洛沙姆完全分散，无结块。室温下搅拌凝胶并在搅拌下向凝胶中缓缓加入氧化锌，持续搅拌0.5h使氧化锌粉末在凝胶中均匀分散。称取冰片及羟苯乙酯溶于乙醇，向其中加入桉油混合均匀。加入冰片、桉油、羟苯乙酯、乙醇混合制成的混合液，继续搅拌15min，即得灰白色凝胶。
实施例13
黑豆馏油100.0g、桉油13.3g、冰片6.7g、氧化锌(平均粒径为20nm)150.0g、大豆磷脂PC5080.0g、泊洛沙姆188117.4g、聚山梨脂8020.0g、甘油100.0g、羟苯乙酯0.2g、乙醇10.0g、蒸馏水402.4g。
制备方法：将处方量蒸馏水、甘油、聚山梨脂，80℃水浴加热磁力搅拌5min，混合均匀后，降温至60～70℃，加入大豆磷脂，继续加热搅拌至大豆磷脂完全分散。水浴保持80℃，将水相和黑豆馏油预热至80℃，预热好后将黑豆馏油缓缓加入搅拌下的水相，全部加入后用剪切机，在80℃2.62m/s剪切乳化，乳化结束后停止加热。搅拌下向乳液中加入泊洛沙姆188，静置至泊洛沙姆完全分散，无结块。室温下搅拌凝胶并在搅拌下向凝胶中缓缓加入氧化锌，持续搅拌0.5h使氧化锌粉末在凝胶中均匀分散。称取冰片及羟苯乙酯溶于乙醇，向其中加入桉油混合均匀。加入冰片、桉油、羟苯乙酯、乙醇混合制成的混合液，继续搅拌15min，即得灰白色凝胶。
实施例14
黑豆馏油100.0g、桉油6.7g、冰片3.3g、氧化锌(平均粒径为20nm)150.0g、大豆磷脂PC5080.0g、泊洛沙姆188117.4g、聚山梨脂8020.0g、甘油100.0g、羟苯乙酯0.2g、乙醇10.0g、蒸馏水412.4g。
制备方法：将处方量蒸馏水、甘油、聚山梨脂，80℃水浴加热磁力搅拌5min，混合均匀后，降温至60～70℃，加入大豆磷脂，继续加热搅拌至大豆磷脂完全分散。水浴保持80℃，将水相和黑豆馏油预热至80℃，预热好后将黑豆馏油缓缓加入搅拌下的水相，全部加入后用剪切机，在80℃2.62m/s剪切乳化，乳化结束后停止加热。搅拌下向乳液中加入泊洛沙姆188，静置至泊洛沙姆完全分散，无结块。室温下搅拌凝胶并在搅拌下向凝胶中缓缓加入氧化锌，持续搅拌0.5h使氧化锌粉末在凝胶中均匀分散。称取冰片及羟苯乙酯溶于乙醇，向其中加入桉油混合均匀。加入冰片、桉油、羟苯乙酯、乙醇混合制成的混合液，继续搅拌15min，即得灰白色凝胶。
实施例15
黑豆馏油100.0g、桉油15.0g、冰片15.0g、氧化锌(平均粒径为20nm)150.0g、大豆磷脂PC5080.0g、泊洛沙姆188117.4g、聚山梨脂8020.0g、甘油100.0g、羟苯乙酯0.2g、乙醇10.0g、蒸馏水392.4g。
制备方法：将处方量蒸馏水、甘油、聚山梨脂，80℃水浴加热磁力搅拌5min，混合均匀后，降温至60～70℃，加入大豆磷脂，继续加热搅拌至大豆磷脂完全分散。水浴保持80℃，将水相和黑豆馏油预热至80℃，预热好后将黑豆馏油缓缓加入搅拌下的水相，全部加入后用剪切机，在80℃2.62m/s剪切乳化，乳化结束后停止加热。搅拌下向乳液中加入泊洛沙姆188，静置至泊洛沙姆完全分散，无结块。室温下搅拌凝胶并在搅拌下向凝胶中缓缓加入氧化锌，持续搅拌0.5h使氧化锌粉末在凝胶中均匀分散。称取冰片及羟苯乙酯溶于乙醇，向其中加入桉油混合均匀。加入冰片、桉油、羟苯乙酯、乙醇混合制成的混合液，继续搅拌15min，即得灰白色凝胶。
实施例16
黑豆馏油100.0g、桉油10.0g、冰片20.0g、氧化锌(平均粒径为20nm)150.0g、大豆磷脂PC5080.0g、泊洛沙姆188117.4g、聚山梨脂8020.0g、甘油100.0g、羟苯乙酯0.2g、乙醇10.0g、蒸馏水392.4g。
制备方法：将处方量蒸馏水、甘油、聚山梨脂，80℃水浴加热磁力搅拌5min，混合均匀后，降温至60～70℃，加入大豆磷脂，继续加热搅拌至大豆磷脂完全分散。水浴保持80℃，将水相和黑豆馏油预热至80℃，预热好后将黑豆馏油缓缓加入搅拌下的水相，全部加入后用剪切机，在80℃2.62m/s剪切乳化，乳化结束后停止加热。搅拌下向乳液中加入泊洛沙姆188，静置至泊洛沙姆完全分散，无结块。室温下搅拌凝胶并在搅拌下向凝胶中缓缓加入氧化锌，持续搅拌0.5h使氧化锌粉末在凝胶中均匀分散。称取冰片及羟苯乙酯溶于乙醇，向其中加入桉油混合均匀。加入冰片、桉油、羟苯乙酯、乙醇混合制成的混合液，继续搅拌15min，即得灰白色凝胶。
实施例17
黑豆馏油100.0g、桉油20.0g、冰片10.0g、氧化锌(平均粒径为20nm)125.0g、大豆磷脂PC5080.0g、泊洛沙姆188117.4g、聚山梨脂8020.0g、甘油100.0g、羟苯乙酯0.2g、乙醇10.0g、蒸馏水417.4g。
制备方法：将处方量蒸馏水、甘油、聚山梨脂，80℃水浴加热磁力搅拌5min，混合均匀后，降温至60～70℃，加入大豆磷脂，继续加热搅拌至大豆磷脂完全分散。水浴保持80℃，将水相和黑豆馏油预热至80℃，预热好后将黑豆馏油缓缓加入搅拌下的水相，全部加入后用剪切机，在80℃2.62m/s剪切乳化，乳化结束后停止加热。搅拌下向乳液中加入泊洛沙姆188，静置至泊洛沙姆完全分散，无结块。室温下搅拌凝胶并在搅拌下向凝胶中缓缓加入氧化锌，持续搅拌0.5h使氧化锌粉末在凝胶中均匀分散。称取冰片及羟苯乙酯溶于乙醇，向其中加入桉油混合均匀。加入冰片、桉油、羟苯乙酯、乙醇混合制成的混合液，继续搅拌15min，即得灰白色凝胶。
实施例18
黑豆馏油100.0g、桉油20.0g、冰片10.0g、氧化锌(平均粒径为20nm)100.0g、大豆磷脂PC5080.0g、泊洛沙姆188117.4g、聚山梨脂8020.0g、甘油100.0g、羟苯乙酯0.2g、乙醇10.0g、蒸馏水442.4g。
制备方法：将处方量蒸馏水、甘油、聚山梨脂，80℃水浴加热磁力搅拌5min，混合均匀后，降温至60～70℃，加入大豆磷脂，继续加热搅拌至大豆磷脂完全分散。水浴保持80℃，将水相和黑豆馏油预热至80℃，预热好后将黑豆馏油缓缓加入搅拌下的水相，全部加入后用剪切机，在80℃2.62m/s剪切乳化，乳化结束后停止加热。搅拌下向乳液中加入泊洛沙姆188，静置至泊洛沙姆完全分散，无结块。室温下搅拌凝胶并在搅拌下向凝胶中缓缓加入氧化锌，持续搅拌0.5h使氧化锌粉末在凝胶中均匀分散。称取冰片及羟苯乙酯溶于乙醇，向其中加入桉油混合均匀。加入冰片、桉油、羟苯乙酯、乙醇混合制成的混合液，继续搅拌15min，即得灰白色凝胶。
实施例19
凝胶剂的稳定性评价实验
1)将实施例2制备的含有黑豆馏油氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂在4000rpm离心10min后，观察离心情况。以专利号CN200410001115.9专利公开的黑豆馏油凝胶作为对照。
结果见图1的左图，观察可知，本发明制备的凝胶剂经离心后既无漂油又无沉淀，上下均匀。而图1中右图可以观察到，有颗粒聚集在管底，形成沉淀同时黑豆馏油上浮。
2)将实施例2制备的含有黑豆馏油氧化锌皮克林乳剂在室温放置6个月后，在4000rpm离心10min制剂外观如图2所示，与离心后结果一致，本发明制备的凝胶剂稳定性高，在室温贮存6个月后仍无分层现象，大大提高了凝胶剂的稳定性。而图2中右图可知，黑豆馏油凝胶贮存6个月后出现严重的分层现象。
实施例20
黑豆馏油凝胶(专利号CN200410001115.9)没有体现出其黏度随温度变化的温敏特征，对黑豆馏油的刺激性和颜色改善也较小。在药效方面，本专利产品可明显改善皮肤刺激性，如图3所示，本发明制备的凝胶剂产品(实施例2制备)通过控制氧化锌粒径，可将止痒效果提高3倍以上，还可显著降低银屑病带来的皮肤表皮增厚现象，药效约为黑豆馏油凝胶(专利号CN200410001115.9)的1.5倍。
实施例21
微粉化氧化锌还可以改善黑豆馏油色味
取微粉化氧化锌，加入黑豆馏油，边加边搅拌，用研钵混合均匀，分别称取0.1g氧化锌与黑豆馏油混合物加入乙醇震荡，3000rpm离心2min，吸取上清液。用紫外分光光度计在700nm波长下测定吸光度。当黑豆馏油与氧化锌比例为1:1时吸光度为0.223，当黑豆馏油与氧化锌比例为2:1时，吸光度为0.326，如图6。表明微粉化氧化锌对黑豆馏油有显著的脱色效果。分别制备不同比例的微粉化氧化锌与黑豆馏油混合物，分别为A：黑豆馏油:氧化锌＝1:2，B：黑豆馏油:氧化锌＝3:1，C：黑豆馏油:氧化锌＝2:1，D：黑豆馏油:氧化锌＝1:1，通过感官评价中的排序检验法比较氧化锌对黑豆馏油的掩味作用。
表1样品的秩次与秩和表
A B C D 秩和
1 4 2 3 1 10
2 4 3 1.5 1.5 10
3 4 1 2 3 10
4 4 3 2 1 10
5 4 3 1 2 10
6 2 3.5 3.5 1 10
7 3 2 4 1 10
8 4 2.5 2.5 1 10
9 2 3.5 3.5 1 10
10 3 4 2 1 10
样品秩和 34 27.5 25 13.5 100
根据Friedman检验，
式I中J—评价人员数；P—样品数；R1、R2、…Rp—每种样品的秩和。查Friedman检验表找临界值，当α＝0.05，J＝10，样品数为4，临界值为7.81。
综上，当α＝0.05时有显著性差异，微粉化氧化锌对黑豆馏油气味有掩盖作用。
实施例22
评价不同制备方法中剪切速度对O/W型黑豆馏油乳液影响。
保持剪切时间5min，以离心稳定性参数Ke、D50及Span为指标，考察1.57m/s、2.09m/s、2.62m/s剪切线速度对O/W型黑豆馏油乳液的影响，结果见表2。
表2剪切线速度对Ke、D50及Span的影响
编号 剪切线速度(m/s) Ke D50 Span
实施例8 1.57 79.36 6.596 2.357
实施例7 2.09 43.68 4.534 2.020
实施例2 2.62 21.29 2.753 0.563
随着剪切线速度的增加，剪切力增大，油滴的粒径减小，在水相中的分布更加均匀且比表面积增大，乳化时所做的功以表面能形式贮存在水/油界面上，乳状液稳定性增强。由表2可知，乳液稳定性随剪切速度增加而增加，粒径和跨度随剪切速度增加而减小，即剪切速度为2.62m/s时，乳液稳定性最高，同时乳液平均粒径最小且跨度均匀。
实施例23
评价不同制备方法中乳化温度对O/W型黑豆馏油乳液影响
一般情况下，升高温度可减小油相的粘度，外部施加剪切力时有利于油相的分散和乳化，但温度过高会导致界面膜膨胀，同时也增加了乳滴的动能而使其容易聚集合并，从而降低乳剂的稳定性。以60℃、70℃、80℃为乳化温度，将油水两相同时加热到所需实验验温度，固定剪切线速度2.62m/s，剪切时间5min，以离心稳定性参数Ke、D50及Span为指标考察乳化温度对初乳的影响，结果见表3。
表3乳化温度对Ke、D50及Span的影响
编号 乳化温度 Ke D50 Span
实施例9 60℃ 15.10 2.962 0.448
实施例10 70℃ 17.12 2.866 0.386
实施例2 80℃ 17.01 2.834 0.368
由表3可知，乳化温度对乳滴粒径及分布影响较小，但乳化温度为80℃时乳液离心稳定性更高。
实施例24
评价各种凝胶基质的成型、色味、均匀度、涂展性及流动性。
表4凝胶剂基质评分标准
表5凝胶剂基质感官评价
HPMC作为凝胶基质溶胀后微浑浊且气泡较多难以去除，加入氧化锌混合后涂展均匀度较差。CMC-Na作为凝胶基质涂展性较差。泊洛沙姆188胶凝后无色无味澄清透明，与氧化锌混合后均匀度最高且肤感最佳，综合评分最高。因此选择泊洛沙姆188为最优的凝胶基质。
实施例25
含有黑豆馏油氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂中黑豆馏油乳滴粒径。
将依实施例2中的描述制造的一组制剂进行乳滴粒径测定。使用激光粒度分布测定仪对黑豆馏油乳液粒径进行测定，将乳剂用滴管加至样品池内，至遮光率在7.5％～9.5％间，泵转速为1600rpm，稳定15s后进行测试。
表6黑豆馏油乳滴粒径
样品 D10(μm) D50(μm) D90(μm)
实施例2(样品1) 0.610 3.563 9.924
实施例2(样品2) 0.541 3.258 8.479
实施例2(样品3) 0.714 2.897 8.758
实施例26
将不同粒径微粉化氧化锌与黑豆馏油凝胶混合，观察掩色效果。
结果如图7所示，其中图7A为未加氧化锌的黑豆馏油凝胶，图7B为加入20nm的黑豆馏油凝胶，图7C为加入500nm的黑豆馏油凝胶，图7D为加入1μm的黑豆馏油凝胶。图7可知，微粉化氧化锌对黑豆馏油凝胶具有显著的掩色作用，且氧化锌粒径不同颜色也有所不同，氧化锌最佳粒境范围为500nm～1μm。
实施例27
含有黑豆馏油氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂流变学表征。
将依实施例2中的描述制造的含20nm粒径氧化锌进行温敏流变学表征。采用AR2000流变仪对黑豆馏油温敏凝胶进行流变性测试，测试系统是40mm2°的锥板，锥板间距为63μm。取适量凝胶放到锥板之间，将升温程序设定为4～90℃，测定其储能模量G’及损耗模量G”与温度之间的关系，如图8。
由图8可知，凝胶的储能模量G’及损耗模量G”随温度上升有先升高再降低的趋势在4℃～90℃中储能模量G’均高于损耗模量G”因此凝胶剂可维持固体凝胶状态，当温度高于90℃后损耗模量G”高于储能模量G’，凝胶由主要发生弹性形变转为粘性形变，凝胶转变为呈液态，黏度大幅降低，有利于灌装，当灌装完毕，温度回升后，凝胶可由液态恢复为凝胶状态以维持凝胶稳定性。
实施例28
含有黑豆馏油氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂的皮肤刺激性。
依实施例2中的描述制备含20nm氧化锌的凝胶剂。选择BALB/c小鼠18只，随机分为3组，即生理盐水组、黑豆馏油软膏组、含20nm氧化锌的黑豆馏油皮克林温敏凝胶剂组，每组6只。背部剃毛后脱毛，去毛区域大于2cm×3cm，去毛后第2天，对照组涂抹生理盐水，给药组分别涂抹对应的0.1g软膏或凝胶剂，按上述方法分别连续给药7天，每天给药1次，最后1次给药结束后脱颈处死小鼠，剥取给药部位皮肤，HE染色检测药物对皮肤的刺激性。
结果如图9，黑豆馏油软膏组小鼠表皮明显增厚，含有黑豆馏油氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂组可显著改善黑豆馏油油性基质软膏对皮肤的刺激性。
实施例29
评价含有黑豆馏油氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂的止痒效果。
依实施例2中的描述制备分别含20nm氧化锌、含500nm氧化锌及含1μm氧化锌的凝胶剂。取健康豚鼠36只，随机分为6组，即正常对照组、复方醋酸地塞米松乳膏组、黑豆馏油软膏组、黑豆馏油皮克林凝胶组，每组6只。实验前2日，各组豚鼠右后足背剃毛，面积为1cm×1cm，正常对照组不涂药，其它各组涂予对应的药物，0.1g/只，2次/d，实验当日，用粗砂纸擦伤豚鼠右后足背剃毛处，使之发红，但不出血为度，局部再涂药1次。末次给药后10min，在创面处用微量注射器涂以0.01％磷酸组胺，0.05mL/足，此后每隔3min以0.02％、0.03％、0.04％递增磷酸组胺浓度，以出现豚鼠回头舔足时所给予的磷酸组胺总量为致痒阈，作为止痒反应强度的观测指标。记录并比较各组致痒阈。
表7豚鼠致痒域
组别 给药量(g/只) 致痒阈(μg)
对照组 0.1 11.67±4.71
复方醋酸地塞米松乳膏组 0.1 49.17±46.14
黑豆馏油软膏组 0.1 63.33±47.49
实施例2(含20nm氧化锌) 0.1 195.83±32.07
实施例2(含500nm氧化锌) 0.1 65.83±45.22
实施例2(含1μm氧化锌) 0.1 64.17±55.93
由表7数据可知，实施例2(含20nm氧化锌)止痒效果最强为195.83±32.07μg，其余各组止痒效果无显著性差异，表明20nm氧化锌的加入可以增强药物的止痒效果，显著改善由皮肤病引起的瘙痒。
实施例30
评价含有黑豆馏油氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂对银屑病皮损的治疗效果。
依实施例2中的描述制备分别含20nm氧化锌、含500nm氧化锌及含1μm氧化锌的凝胶剂。实验前将42只BALB/c小鼠背部剃毛(2cm×3cm)，用脱毛膏脱至表面光滑无毛，随机分为7组，每组6只，即空白组、模型对照组、他克莫司凝胶组、黑豆馏油软膏组、含20nm氧化锌、含500nm氧化锌及含1μm氧化锌黑豆馏油皮克林凝胶组。空白组不做任何处理，模型组每日只涂抹咪喹莫特造模药62.5mg/只，其余各组上午涂抹咪喹莫特造模药62.5mg/只，下午涂抹相应的软膏/凝胶0.1g/只，连续6d，每日用相机记录小鼠背部皮损状况并进行PASI评分，于第7天脱颈处死小鼠。
如图10所示，空白组小鼠在整个实验过程中背部皮肤呈淡粉色，表面光滑。造模组小鼠在2天均出现细微鳞屑，部分小鼠出现淡红色红斑，各给药组小鼠与造模组差异不大。第4天造模组小鼠皮损加剧，几乎全部皮损表面覆盖鳞屑，且较厚成层，鳞屑下红斑颜色加深且面积扩大，多数小鼠背部中度隆起，与正常皮肤相邻边缘呈斜坡型。给药组皮损情况介于空白组与造模组之间，他克莫司凝胶组皮损表面鳞屑较其他给药组严重但较造模组明显软化，部分起层脱落，可用棉棒拭去，皮肤较薄，皮损仅轻微高于正常皮肤表面，黑豆馏油软膏对皮损皮肤刺激性较大，增厚明显，棕色凝胶易在增厚部位产生色素残留，与淡红色刺激性红斑重叠呈淡橙色斑块。黑豆馏油皮克林温敏凝胶各组之间差异不大，仅部分皮损表面覆有细微鳞屑且皮肤刺激性均小于黑豆馏油软膏组。给药至第6天，造模组皮损高度隆起极为明显，红斑紫红色，全部皮损表面覆有很厚的鳞屑，成层，形成典型银屑病症状。黑豆馏油皮克林温敏凝胶组皮损增厚与刺激性较低4天有所改善，表面几乎无可见鳞屑，但仍有部分色素残留，其中实施例2(含20nm氧化锌)的黑豆馏油皮克林凝胶小鼠疗效最为显著。
表8银屑病皮损严重程度评分(校正PASI评分)
由图11PASI评分可以得出实施例2(含20nm氧化锌)的黑豆馏油皮克林凝胶小鼠皮损状况较好且在治疗中的6天内一直维持在较好的状态。
实施例31
评价含有黑豆馏油氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂的消炎效果。
银屑病是慢性复发性炎症性皮肤病，造成的慢性炎症是后续一系列并发症病发的重要环节。而脾脏指数在一定程度上能反映炎症程度。第7天摘取实施例19中小鼠脾脏后观察小鼠脾脏组织，用滤纸吸干残血，称重得到脾脏重量m脾(mg)，分别除以母体体重m(g)，按公式II计算得到脾脏指数。
如图12结果可知，造模组小鼠脾脏明显肿大，脾脏指数最高，约为正常组的3倍，所有给药组均能不同程度降低小鼠脾脏指数，说明给药组对银屑病均有治疗效果，其中他克莫司凝胶组在所有给药组中脾脏指数最小，消炎效果最强，在所有黑豆馏油凝胶组给药组中，实施例2(含20nm氧化锌)的黑豆馏油皮克林凝胶消炎效果最强且超过黑豆馏油软膏。
白髓是位于脾脏内部的免疫器官，包含着一种特殊的白细胞，这些细胞聚集在血管周围，当血液流过脾脏的时候，白髓中的淋巴细胞辨认并吞噬掉任何侵入的细菌和病毒。将各组小鼠脾脏用4％多聚甲醛固定，制作HE染色切片，用Image J软件按公式计算脾脏中的白髓扩张率。
表9各组小鼠脾脏指数及白髓扩张率
由图10及表9可知黑豆馏油皮克林温敏凝胶均能显著降低白髓扩张率，其中实施例2(含20nm氧化锌)的黑豆馏油皮克林凝胶具有更优的消炎作用。
实施例32
评价含有黑豆馏油氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂对银屑病造成的表皮增厚的治疗效果。
在剥离实施例27中小鼠背部上药区域皮肤同时，在正置光学显微镜下观察，采用Image Pro Plus软件绘制小鼠表皮区域并测量表皮平均厚度。
表10各组小鼠表皮厚度
组别 表皮厚度(μm)
空白组 16.31±1.61
模型对照组 94.85±2.72
黑豆馏油软膏组 47.43±3.43
实施例2(含20nm氧化锌) 28.81±1.41
实施例2(含500nm氧化锌) 30.38±2.74
实施例2(含1μm氧化锌) 30.24±4.11
他克莫司凝胶组 77.36±6.40
根据表10可知，黑豆馏油皮克林温敏凝胶均能够显著降低小鼠表皮厚度，其中实施例2(含20nm氧化锌)的黑豆馏油皮克林凝胶效果最好，表皮厚度为他克莫司凝胶组的0.37倍。
实施例33
评价黑豆馏油含量对银屑病造成的表皮增厚的治疗效果。
按照实施例12、实施例2及实施例11制备黑豆馏油含量分别为5％、10％及15％的黑豆馏油皮克林温敏凝胶。实验前将30只BALB/c小鼠背部剃毛(2cm×3cm)，用脱毛膏脱至表面光滑无毛，随机分为5组，每组6只，即空白组、模型对照组、含5％黑豆馏油皮克林温敏凝胶组(实施例12)、含10％黑豆馏油皮克林温敏凝胶组(实施例2)及含15％黑豆馏油皮克林温敏凝胶组(实施例11)。空白组不做任何处理，模型组每日只涂抹咪喹莫特造模药62.5mg/只，其余各组上午涂抹咪喹莫特造模药62.5mg/只，下午涂抹相应的凝胶0.1g/只，连续6d，每日用相机记录小鼠背部皮损状况并进行PASI评分，于第7天脱颈处死小鼠。剥离各组小鼠背部上药区域皮肤制作HE染色切片，在正置光学显微镜下观察，采用Image ProPlus软件绘制小鼠表皮区域并测量表皮平均厚度。
表11各组小鼠表皮厚度
由表11可知，实施例2中小鼠表皮厚度最小，即在黑豆馏油含量为10％时药效最好，表皮厚度是黑豆馏油含量5％的0.7倍，而当黑豆馏油含量继续提高到15％时，由于黑豆馏油的刺激性，表皮厚度较实施例2略有增加。
实施例34
评价桉叶油与冰片含量对银屑病造成的表皮增厚的治疗效果。
控制黑豆馏油含量为10％，桉叶油与冰片比例为2:1，按照实施例2、实施例13及实施例14制备桉叶油与冰片总含量分别为3％、2％及1％的黑豆馏油皮克林温敏凝胶。实验前将30只BALB/c小鼠背部剃毛(2cm×3cm)，用脱毛膏脱至表面光滑无毛，随机分为5组，每组6只，即空白组、模型对照组、含3％桉叶油与冰片的黑豆馏油皮克林温敏凝胶组(实施例2)、含2％桉叶油与冰片的黑豆馏油皮克林温敏凝胶组(实施例13)及含1％桉叶油与冰片的黑豆馏油皮克林温敏凝胶组(实施例14)。空白组不做任何处理，模型组每日只涂抹咪喹莫特造模药62.5mg/只，其余各组上午涂抹咪喹莫特造模药62.5mg/只，下午涂抹相应的凝胶0.1g/只，连续6d，每日用相机记录小鼠背部皮损状况并进行PASI评分，于第7天脱颈处死小鼠。剥离各组小鼠背部上药区域皮肤制作HE染色切片，在正置光学显微镜下观察，采用Image Pro Plus软件绘制小鼠表皮区域并测量表皮平均厚度。
表12各组小鼠表皮厚度
组别 冰片及桉叶油含量(％) 表皮厚度(μm)
空白组 - 16.84±1.47
模型对照组 - 93.19±2.62
实施例2 3 27.34±2.26
实施例13 2 30.25±1.97
实施例14 1 32.59±1.93
由表12可知，当黑豆馏油含量为10％，桉叶油与冰片比例为2:1时，实施例2中小鼠表皮厚度最小，即冰片及桉叶油含量为3％时药效最好，由于冰片及桉叶油增加了制剂的透皮效果，各组小鼠表皮厚度与冰片及桉叶油总量成反比。
实施例35
评价桉叶油与冰片含量对银屑病造成的表皮增厚的治疗效果。
控制黑豆馏油含量为10％，桉叶油与冰片比例为2:1，将100mg香豆素6溶于黑豆馏油，按照实施例2、实施例13及实施例14制备桉叶油与冰片总含量分别为3％、2％及1％的黑豆馏油皮克林温敏凝胶。取0.1g置于Franz扩散池上，设置温度32℃，100rpm，于2h将鼠皮取出，用生理盐水冲洗干净，4％多聚甲醛固定制作切片，荧光显微镜观察拍照。
由图15可知，桉叶油与冰片可促进制剂透皮，且含量越高透皮效果越好。
实施例36
评价桉叶油与冰片比例对银屑病造成的表皮增厚的治疗效果。
控制黑豆馏油含量为10％，桉叶油与冰片总含量3％，按照实施例2、实施例15及实施例16制备桉叶油与冰片比例2:1、1:1及1:2的黑豆馏油皮克林温敏凝胶。实验前将30只BALB/c小鼠背部剃毛(2cm×3cm)，用脱毛膏脱至表面光滑无毛，随机分为5组，每组6只，即空白组、模型对照组、桉叶油与冰片比例2:1的黑豆馏油皮克林温敏凝胶组(实施例2)、桉叶油与冰片比例1:1的黑豆馏油皮克林温敏凝胶组(实施例15)及桉叶油与冰片比例1:2的黑豆馏油皮克林温敏凝胶组(实施例16)。空白组不做任何处理，模型组每日只涂抹咪喹莫特造模药62.5mg/只，其余各组上午涂抹咪喹莫特造模药62.5mg/只，下午涂抹相应的凝胶0.1g/只，连续6d，每日用相机记录小鼠背部皮损状况并进行PASI评分，于第7天脱颈处死小鼠。剥离各组小鼠背部上药区域皮肤制作HE染色切片，在正置光学显微镜下观察，采用Image Pro Plus软件绘制小鼠表皮区域并测量表皮平均厚度。
表13各组小鼠表皮厚度
组别 桉叶油与冰片比例 表皮厚度(μm)
空白组 - 18.56±1.26
模型对照组 - 95.63±2.54
实施例2 2:1 26.85±2.14
实施例15 1:1 31.54±1.85
实施例16 1:2 32.46±1.69
由表13可知，当黑豆馏油含量为10％，桉叶油与冰片总含量3％时，实施例2中小鼠表皮厚度最小，即桉叶油与冰片比例2:1时药效最好。
实施例37
评价氧化锌含量对银屑病造成的表皮增厚的治疗效果。
控制黑豆馏油含量为10％，氧化锌粒径为20nm，按照实施例2、实施例17及实施例18制备氧化锌含量为15％、12.5％及10％的黑豆馏油皮克林温敏凝胶。实验前将30只BALB/c小鼠背部剃毛(2cm×3cm)，用脱毛膏脱至表面光滑无毛，随机分为5组，每组6只，即空白组、模型对照组、氧化锌含量为15％的黑豆馏油皮克林温敏凝胶组(实施例2)、氧化锌含量为12.5％的黑豆馏油皮克林温敏凝胶组(实施例17)及氧化锌含量为10％的黑豆馏油皮克林温敏凝胶组(实施例18)。空白组不做任何处理，模型组每日只涂抹咪喹莫特造模药62.5mg/只，其余各组上午涂抹咪喹莫特造模药62.5mg/只，下午涂抹相应的凝胶0.1g/只，连续6d，每日用相机记录小鼠背部皮损状况并进行PASI评分，于第7天脱颈处死小鼠。剥离各组小鼠背部上药区域皮肤制作HE染色切片，在正置光学显微镜下观察，采用Image ProPlus软件绘制小鼠表皮区域并测量表皮平均厚度。
表14各组小鼠表皮厚度
组别 氧化锌含量(％) 表皮厚度(μm)
空白组 - 17.32±1.15
模型对照组 - 94.28±2.33
实施例2 15 27.34±2.26
实施例17 12.5 30.87±1.94
实施例18 10 34.46±1.58
由表14可知，当黑豆馏油含量为10％，桉叶油与冰片总含量3％时，实施例2中小鼠表皮厚度最小，氧化锌含量与表皮厚度成反比，即氧化锌含量为15％时药效最好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种含有黑豆馏油纳米氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂，其特征在于，每1000g的外用温敏型凝胶剂包括以下含量组分：黑豆馏油50.0 g～200.0 g、桉油20.0 g～40.0 g、冰片10.0 g～20.0 g、纳米氧化锌125.0 g～150.0 g、甘油100.0 g～150.0 g、聚山梨酯20.0 g～25.0 g、增稠剂泊洛沙姆50.0 g～150.0 g、大豆磷脂66.7 g～80.0 g、羟苯乙酯0.2 g~0.5 g、乙醇10.0 g~20.0 g，余量为蒸馏水;
所述纳米氧化锌的粒径为1μm以下；
所述外用温敏型凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
a)将蒸馏水、甘油、聚山梨酯混合溶解，加入大豆磷脂，得水相；
b)向所述水相中加入黑豆馏油，经高速剪切，得到O/W型黑豆馏油乳液；
c)用所述O/W型黑豆馏油乳液分散增稠剂，得含O/W型黑豆馏油乳液的凝胶；
d)用所述含O/W型黑豆馏油乳液的凝胶分散纳米氧化锌，得到O/W/S型皮克林凝胶；
e)将冰片、羟苯乙酯用乙醇溶解后，再依次加入桉油、所述O/W/S型皮克林凝胶混合，得含有黑豆馏油纳米氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂。
2.根据权利要求1所述外用温敏型凝胶剂，其特征在于，所述聚山梨酯选自以下组分中的一种或几种：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80和聚山梨酯85。
3.根据权利要求1或2所述外用温敏型凝胶剂，其特征在于，每1000g的外用温敏型凝胶剂包括以下含量组分：黑豆馏油80.0 g～150.0 g、桉油25.0 g～35.0 g、冰片12.0 g～18.0 g、纳米氧化锌130.0 g～140.0 g、甘油120.0 g～140.0 g、聚山梨酯22.0 g～24.0g、增稠剂泊洛沙姆80.0 g～120.0 g、大豆磷脂70 g～75.0 g、羟苯乙酯0.3 g~0.4 g、乙醇12.0 g~18.0 g，余量为蒸馏水。
4.权利要求1~3中任意一项所述外用温敏型凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)将蒸馏水、甘油、聚山梨酯混合溶解，加入大豆磷脂，得水相；
b)向所述水相中加入黑豆馏油，经高速剪切，得到O/W型黑豆馏油乳液；
c)用所述O/W型黑豆馏油乳液分散增稠剂，得含O/W型黑豆馏油乳液的凝胶；
d)用所述含O/W型黑豆馏油乳液的凝胶分散纳米氧化锌，得到O/W/S型皮克林凝胶；
e)将冰片、羟苯乙酯用乙醇溶解后，再依次加入桉油、所述O/W/S型皮克林凝胶混合，得含有黑豆馏油纳米氧化锌皮克林乳剂的外用温敏型凝胶剂。
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述步骤b）中所述高速剪切的线速度为1.57~2.62 m/s；
所述高速剪切的时间为5~15 min；
所述高速剪切的剪切半径为0.5cm；
所述高速剪切时温度为60~80℃。
6.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，步骤c)中用所述O/W型黑豆馏油乳液分散增稠剂在磁力搅拌下进行；
所述磁力搅拌的线速度为0.47~0.94 m/s，乳化温度为60~80℃；
步骤d)中用所述含O/W型黑豆馏油乳液的凝胶分散纳米氧化锌是在电动机械搅拌机中进行搅拌；
搅拌的温度为22~28℃；
搅拌桨半径为2 cm；
搅拌线速度为0.42~1.05 m/s；
搅拌时间为0.5~2 h。
7.权利要求1~3任意一项所述外用温敏型凝胶剂或权利要求4~6任意一项制备方法制备的所述外用温敏型凝胶剂在制备预防和/或治疗皮肤病的药物中的应用。
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