CN113912099B - 一种载药用多层碳酸钙空心微球及其制备方法和应用 - Google Patents

一种载药用多层碳酸钙空心微球及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于无机功能材料尤其是医药载体技术领域，具体涉及一种载药用多层碳酸钙空心微球及其制备方法和应用。本发明中碳酸钙空心微球具有至少五层壳层，比表面积大，载药量高，且多层壳层在靶位点处能逐一酸解释药，延长药效作用时间，适于在缓控释载药系统中应用。本发明采用水热法制备碳球牺牲模板，混合碳源相较单一碳源能够增大碳球模板的表面孔隙度，促使钙盐溶液渗透进入碳球内部，并且乳酸钙相较其他钙盐能够增加钙离子的吸附量，后续经高温焙烧以多层壳层形式转化为碳酸钙空心微球，微球内部空腔容积增大，有利于靶向载药释药。本发明的制备工艺简单，原料成本低，生产可控性强，适于工业化规模生产，在医药化学领域具有广阔的应用前景。

Description

一种载药用多层碳酸钙空心微球及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于无机功能材料尤其是医药载体技术领域，具体涉及一种载药用多层碳酸钙空心微球及其制备方法和应用。
背景技术
空心微球是一种平均粒径在纳米至微米级、内部具有空腔的球形材料，与相同粒径的实心微球相比，空心微球的密度低、比表面积大，且内部空腔可装载固态或液态形式的药物，在医药化学领域具有广阔的应用前景。
在众多空心微球载药材料中，碳酸钙微球具有以下几个突出的优势：（1）良好的生物相容性和可降解性，碳酸钙在体内组织中不会沉积，且对人体没有危害，在一定程度上还能实现酸解补钙；（2）机械强度高、物化性质稳定，载药过程中可有效避免载体损坏致使药物突然释放而降低药效，且碳酸钙与药物之间不发生反应；（3）pH敏感性高，可作为靶向药物的载体在肿瘤细胞或溶酶体的酸性微环境中降解从而使药物定点释放；（3）合成工艺简单，原料成本低，易于实现工业化生产。
中国专利CN108238624B公开了一种碳酸钙空心微球，以氯化钙、聚丙烯酸（分子量800-1000）、碳酸钠和十二烷基苯磺酸钠为原料，通过复分解法制备得到，具体制备步骤包括：（1）将碳酸钠、氯化钙分别加入聚丙烯酸溶液中，得到混合液A和混合液B；（2）向混合液A中加入十二烷基苯磺酸钠，之后再加入混合液B，高速搅拌并保温一段时间，将产物分离后洗涤、干燥，即得。该专利以低分子量的聚丙烯酸作为表面活性剂，有利于增大碳酸钙微球的比表面积，降低原料成本，保证微球尺寸均一。然而，上述方法在工业生产中可控性较差，尤其是溶液混合过程对反应速度的控制在规模生产中不易实现。
冯嘉琪等（2017）以蔗糖水热法制备的胶体碳球作为牺牲模板，以硝酸钙、硝酸镁作为前驱体制备了镁掺杂的多壳层碳酸钙空心微球，具体制备步骤包括：（1）将蔗糖溶液置于聚四氟乙烯高温水热釜中密封，在高温下水热反应，反应后冷却至室温，将胶体过滤得到碳球模板，反复用水和乙醇交替洗涤滤饼至滤液无色，干燥后研磨备用；（2）将硝酸钙、硝酸镁溶于水和乙醇的混合溶剂中，再将碳球模板加入上述混合液中，超声分散至形成棕色胶体，之后置于恒温水浴中搅拌一段时间，使钙镁离子吸附进入碳球内部，之后抽滤得到滤饼，洗涤、干燥后在马弗炉中焙烧，分阶段升温并保温，得到多壳层镁掺杂空心碳酸钙微球。研究表明，该方法制备的镁掺杂碳酸钙空心微球具有较高的CO2吸附速率，可用于CO2吸收减排，且制备工艺简单、操作可控性强。然而，文中并未考虑将碳酸钙空心微球应用于缓控释载药系统，且微球性能有待进一步提升。
基于此，有必要开发一种适于批量生产的载药用多层碳酸钙空心微球。
发明内容
本发明的目的是提供一种载药用多层碳酸钙空心微球，通过提高空心微球的比表面积增加载药量，同时利用多层结构保证药物平稳、缓慢释放。
同时，本发明还提供一种载药用多层碳酸钙空心微球的制备方法，通过原料选择、工艺调整和参数优化，制备得到分散性好、尺寸均一、载药释药性能佳的多层碳酸钙空心微球。
最后，本发明再提供一种载药用多层碳酸钙空心微球在缓控释载药系统中的应用。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
一种载药用多层碳酸钙空心微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）碳球模板的制备
以蔗糖和/或葡萄糖、与乳糖的混合物作为碳源进行水热反应，得到碳球模板；
（2）多层碳酸钙空心微球的制备
将碳球模板与乳酸钙溶液混合，之后焙烧得到多层碳酸钙空心微球。
本发明在碳球模板制备时选择蔗糖和/或葡萄糖、与乳糖的混合物作为碳源，所得碳球表面呈现大量孔道，有利于钙盐溶液渗透进入碳球内部，提高钙离子的吸附量，并增大所制备碳酸钙空心微球的比表面积，形成多层壳层结构，并提高微球的机械强度。
作为一种优选的实施方式，步骤（1）中，所述蔗糖和/或葡萄糖、与乳糖的质量比为1-2:1。进一步优选地，所述蔗糖和/或葡萄糖、与乳糖的质量比为1:1。
作为一种优选的实施方式，步骤（1）中，所述碳源为蔗糖与乳糖的混合物。
作为一种优选的实施方式，步骤（1）中，所述碳源中乳糖的浓度为0.4-0.8mol/L。进一步优选地，所述碳源中乳糖在进行水热反应时的浓度为0.5-0.6mol/L。
作为一种优选的实施方式，步骤（1）中，所述水热反应的温度为180-200℃，时间为2-6h。进一步优选地，所述水热反应的温度为190℃，时间为2-4h。
作为一种优选的实施方式，步骤（1）中，所述水热反应结束后，先冷却至室温，分离出产物后反复用水和无水乙醇交替洗涤，洗至溶液无色，干燥、研磨备用。
作为一种优选的实施方式，步骤（2）中，所述乳酸钙溶液中钙离子的浓度为0.1-0.5mol/L。进一步优选地，所述乳酸钙溶液中钙离子的浓度为0.1-0.2mol/L，溶剂为水。所述乳酸钙溶液在配制时采用80-100℃的热水，以便于乳酸钙溶解。
作为一种优选的实施方式，步骤（2）中，所述乳酸钙溶液过量加入，以便于碳球模板吸收足量的钙离子。
作为一种优选的实施方式，步骤（2）中，所述碳球模板与乳酸钙溶液混合后，先调整混合体系的pH值为9-12，之后超声分散15-30min，再于20-40℃下恒温搅拌4-24h。进一步优选地，于30℃下恒温搅拌18-24h。所述调整混合体系的pH值采用饱和的氢氧化钙溶液。
作为一种优选的实施方式，步骤（2）中，所述焙烧之前，先分离出吸附有钙离子的碳球模板，洗涤（除去表面吸附离子）、干燥；之后与碳酸钠溶液混合（避免微球内部离子释放，可使用电导率仪测定电导），取出后干燥备用。所述碳酸钠溶液的浓度为1-5mol/L，优选为2mol/L。更优选在快速搅拌条件下加入碳酸钠溶液。
作为一种优选的实施方式，步骤（2）中，所述焙烧的条件为：先以2-5℃/min的速率升温至350-450℃，再以0.5-1.5℃/min的速率升温至500-550℃，最后在600℃保温3-5h。进一步优选地，所述焙烧的条件为：先以2℃/min的速率升温至450℃，再以0.5℃/min的速率升温至550℃，最后在600℃保温4h。
本发明采用水热法制备的碳球模板粒径均一可控，混合碳源相较单一碳源（如蔗糖或葡萄糖）能增大碳球模板的表面孔隙度，有利于钙盐溶液渗透进入碳球内部，并且乳酸钙作为钙源相较氯化钙、乙酸钙能够增大钙离子的吸附量，后续更易焙烧且焙烧更加彻底，所得空心微球具有多层壳层结构，比表面积大且微球内部空腔容积增大，更有利于载药吸附及缓慢释药，提高载药量并延长药效作用时间，适于在缓控释载药系统中广泛应用。
本发明通过提高碳球模板中钙离子的吸附量，可增大碳球模板的转化率，进一步优化焙烧工艺，在两段升温后提高保温温度（600℃保温3-5h），更利于吸附有钙离子的碳球模板转化为碳酸钙，增加碳酸钙空心微球的壳层数，同时提高焙烧温度还能促使碳球模板内部完全燃烧，增加微球内部空腔容积，从而增大空心微球的比表面积，提高药物的载药量。
一种采用上述方法制备的载药用多层碳酸钙空心微球，所述空心微球具有至少五层壳层。
本发明制备的碳酸钙空心微球具有至少五层壳层，相较单一碳源制备的镁掺杂三壳层碳酸钙微球的比表面积更大，更适于在缓控释载药系统中应用，提高药物的负载量。同时，多层碳酸钙空心微球能在高载药量的情况下平稳释药，尤其在靶位点的酸性微环境中多层壳层逐一酸解释放药物，使药效作用时间延长。
一种采用上述方法制备的载药用多层碳酸钙空心微球在缓控释载药系统中的应用。
作为一种优选的实施方式，所述载药系统中的药物为抗癌靶向药物，如阿霉素。
本发明的有益效果：
本发明制备的碳酸钙空心微球具有至少五层壳层，比表面积大，机械强度高，更适于在缓控释载药系统中应用，提高载药量，同时该空心微球在高载药量的情况下能够平稳释药，在靶位点处多层壳层逐一酸解释放药物，能使药效作用时间更加持久。
本发明采用水热法制备的碳球模板粒径均一可控，混合碳源相较单一碳源能增大碳球模板的表面孔隙度，更利于钙盐溶液渗透进入碳球内部，并且乳酸钙相较其他钙盐能增加钙离子的吸附量，后续经焙烧所得碳酸钙微球更易焙烧且焙烧更加彻底。本发明通过提高碳球模板中钙离子的吸附量，增大了碳球模板的转化率，进一步在两段升温后高温焙烧（600℃保温3-5h），有利于吸附钙离子的碳球模板转化为碳酸钙，增加空心微球的壳层数，同时在600℃下焙烧能促使碳球模板内部完全燃烧，增大微球内部空腔的容积，加之多壳层结构能够协同增大空心微球的比表面积，提高药物载量，并实现持续、缓慢释药。
本发明制备多层碳酸钙空心微球的工艺简单，原料成本低，生产可控性强，适于工业化规模生产，在医药化学领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1中碳球模板的SEM图；
图2为本发明实施例1中多层碳酸钙空心微球的SEM图；
图3为本发明实施例1中多层碳酸钙空心微球的TEM图。
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，以上对实施例、对比例及实验例中得到的附图进行简单地介绍。应当理解，上述附图仅示出了本发明的某些实验例，不应看作是对权利要求保护范围的任何限制。对于本领域的普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图得到其他相关的附图。
具体实施方式
为使本发明所要解决的技术问题、采取的技术方案以及达到的技术效果更容易理解，下面结合具体实施例、对比例及实验例对本发明的技术方案进行清楚、完整的说明。需要指出的是，实施例、对比例和实验例中使用的试剂、仪器等均为市售商品。
实施例1
本实施例中载药用多层碳酸钙空心微球，由包括以下步骤的方法制备得到：
（1）碳球模板的制备
配制乳糖浓度为0.5mol/L的乳糖与蔗糖的混合碳源溶液（蔗糖与乳糖的质量比为1:1），取110mL置于150mL容积的聚四氟乙烯高温水热釜中密封，190℃高温水热2h，得到碳球胶体；之后冷却至室温，将碳球胶体过滤得到碳球模板，反复用去离子水、无水乙醇交替清洗滤饼至滤液无色，置于80℃烘箱中干燥过夜，研磨备用；
（2）多层碳酸钙空心微球的制备
将乳酸钙溶于80℃的热水中，得到钙离子浓度为0.2mol/L的乳酸钙溶液，之后将100mg碳球模板加入100mL乳酸钙溶液中，并用饱和的氢氧化钙溶液调整混合体系的pH值为10，超声分散20min，再于30℃下恒温（水浴）搅拌20h，使钙离子吸附进入碳球内部；吸附完全后将胶体溶液抽滤得到滤饼，用少量去离子水洗涤滤饼一次，除去表面吸附的离子，之后在200r/min快速搅拌下加入2mol/L的碳酸钠溶液10mL，避免微球内部离子释放，处理1h后置于80℃烘箱中干燥12h；将上述处理的碳球放入马弗炉中焙烧，条件设置为：先以2℃/min的速率升温至450℃，再以0.5℃/min的速率升温至550℃，最后在600℃保温4h，得到多层碳酸钙空心微球。
实施例2
本实施例中载药用多层碳酸钙空心微球，由包括以下步骤的方法制备得到：
（1）碳球模板的制备
配制乳糖浓度为0.5mol/L的乳糖与葡萄糖的混合碳源溶液（葡萄糖与乳糖的质量比为2:1），取110mL置于150mL容积的聚四氟乙烯高温水热釜中密封，190℃高温水热2h，得到碳球胶体；之后冷却至室温，将碳球胶体过滤得到碳球模板，反复用去离子水、无水乙醇交替清洗滤饼至滤液无色，置于80℃烘箱中干燥过夜，研磨备用；
（2）多层碳酸钙空心微球的制备
将乳酸钙溶于80℃的热水中，得到钙离子浓度为0.2mol/L的乳酸钙溶液，之后将100mg碳球模板加入100mL乳酸钙溶液中，并用饱和的氢氧化钙溶液调整混合体系的pH值为10，超声分散20min，再于30℃下恒温（水浴）搅拌20h，使钙离子吸附进入碳球内部；吸附完全后将胶体溶液抽滤得到滤饼，用少量去离子水洗涤滤饼一次，除去表面吸附的离子，之后在200r/min快速搅拌下加入2mol/L的碳酸钠溶液10mL，避免微球内部离子释放，处理1h后置于80℃烘箱中干燥12h；将上述处理的碳球放入马弗炉中焙烧，条件设置为：先以2℃/min的速率升温至450℃，再以0.5℃/min的速率升温至550℃，最后在600℃保温4h，得到多层碳酸钙空心微球。
实施例3
本实施例中载药用多层碳酸钙空心微球，由包括以下步骤的方法制备得到：
（1）碳球模板的制备
配制乳糖浓度为0.4mol/L的乳糖与蔗糖的混合碳源溶液（蔗糖与乳糖的质量比为2:1），取110mL置于150mL容积的聚四氟乙烯高温水热釜中密封，180℃高温水热4h，得到碳球胶体；之后冷却至室温，将碳球胶体过滤得到碳球模板，反复用去离子水、无水乙醇交替清洗滤饼至滤液无色，置于80℃烘箱中干燥过夜，研磨备用；
（2）多层碳酸钙空心微球的制备
将乳酸钙溶于90℃的热水中，得到钙离子浓度为0.1mol/L的乳酸钙溶液，之后将100mg碳球模板加入100mL乳酸钙溶液中，并用饱和的氢氧化钙溶液调整混合体系的pH值为10，超声分散30min，再于20℃下恒温（水浴）搅拌18h，使钙离子吸附进入碳球内部；吸附完全后将胶体溶液抽滤得到滤饼，用少量去离子水洗涤滤饼一次，除去表面吸附的离子，之后在200r/min快速搅拌下加入2mol/L的碳酸钠溶液10mL，避免微球内部离子释放，处理1h后置于80℃烘箱中干燥12h；将上述处理的碳球放入马弗炉中焙烧，条件设置为：先以5℃/min的速率升温至400℃，再以1.5℃/min的速率升温至550℃，最后在600℃保温3h，得到多层碳酸钙空心微球。
实施例4
本实施例中载药用多层碳酸钙空心微球，由包括以下步骤的方法制备得到：
（1）碳球模板的制备
配制乳糖浓度为0.8mol/L的乳糖与蔗糖的混合碳源溶液（蔗糖与乳糖的质量比为1:1），取100mL置于150mL容积的聚四氟乙烯高温水热釜中密封，200℃高温水热2h，得到碳球胶体；之后冷却至室温，将碳球胶体过滤得到碳球模板，反复用去离子水、无水乙醇交替清洗滤饼至滤液无色，置于80℃烘箱中干燥过夜，研磨备用；
（2）多层碳酸钙空心微球的制备
将乳酸钙溶于90℃的热水中，得到钙离子浓度为0.2mol/L的乳酸钙溶液，之后将100mg碳球模板加入100mL乳酸钙溶液中，并用饱和的氢氧化钙溶液调整混合体系的pH值为12，超声分散30min，再于40℃下恒温（水浴）搅拌24h，使钙离子吸附进入碳球内部；吸附完全后将胶体溶液抽滤得到滤饼，用少量去离子水洗涤滤饼一次，除去表面吸附的离子，之后在200r/min快速搅拌下加入2mol/L的碳酸钠溶液10mL，避免微球内部离子释放，处理1h后置于80℃烘箱中干燥12h；将上述处理的碳球放入马弗炉中焙烧，条件设置为：先以2.5℃/min的速率升温至450℃，再以1℃/min的速率升温至500℃，最后在600℃保温5h，得到多层碳酸钙空心微球。
在本发明的其他实施例中，碳源可以选择乳糖与蔗糖、葡萄糖三者的混合物；乳酸钙溶液中钙离子的浓度可在0.1-0.5mol/L范围内任意选择，优选为0.1-0.2mol/L。
对比例1
本对比例中碳酸钙空心微球由包括以下步骤的方法制备得到：
（1）碳球模板的制备
配制蔗糖浓度为1mol/L的碳源溶液，取110mL置于150mL容积的聚四氟乙烯高温水热釜中密封，190℃高温水热2h，得到碳球胶体；之后冷却至室温，将碳球胶体过滤得到碳球模板，反复用去离子水、无水乙醇交替清洗滤饼至滤液无色，置于80℃烘箱中干燥过夜，研磨备用；
（2）碳酸钙空心微球的制备
将乳酸钙溶于80℃的热水中，得到钙离子浓度为0.2mol/L的乳酸钙溶液，之后将100mg碳球模板加入100mL乳酸钙溶液中，并用饱和的氢氧化钙溶液调整混合体系的pH值为10，超声分散20min，再于30℃下恒温（水浴）搅拌20h，使钙离子吸附进入碳球内部；吸附完全后将胶体溶液抽滤得到滤饼，用少量去离子水洗涤滤饼一次，除去表面吸附的离子，之后在200r/min快速搅拌下加入2mol/L的碳酸钠溶液10mL，避免微球内部离子释放，处理1h后置于80℃烘箱中干燥12h；将上述处理的碳球放入马弗炉中焙烧，条件设置为：先以2℃/min的速率升温至450℃，再以0.5℃/min的速率升温至550℃，最后在600℃保温4h，得到多层碳酸钙空心微球。
本对比例与实施例1的区别仅在于：碳源仅采用蔗糖，其他均同实施例1。
对比例2
本对比例中碳酸钙空心微球由包括以下步骤的方法制备得到：
（1）碳球模板的制备
配制葡萄糖浓度为1.9mol/L的碳源溶液，取110mL置于150mL容积的聚四氟乙烯高温水热釜中密封，190℃高温水热2h，得到碳球胶体；之后冷却至室温，将碳球胶体过滤得到碳球模板，反复用去离子水、无水乙醇交替清洗滤饼至滤液无色，置于80℃烘箱中干燥过夜，研磨备用；
（2）碳酸钙空心微球的制备
将乳酸钙溶于80℃的热水中，得到钙离子浓度为0.2mol/L的乳酸钙溶液，之后将100mg碳球模板加入100mL乳酸钙溶液中，并用饱和的氢氧化钙溶液调整混合体系的pH值为10，超声分散20min，再于30℃下恒温（水浴）搅拌20h，使钙离子吸附进入碳球内部；吸附完全后将胶体溶液抽滤得到滤饼，用少量去离子水洗涤滤饼一次，除去表面吸附的离子，之后在200r/min快速搅拌下加入2mol/L的碳酸钠溶液10mL，避免微球内部离子释放，处理1h后置于80℃烘箱中干燥12h；将上述处理的碳球放入马弗炉中焙烧，条件设置为：先以2℃/min的速率升温至450℃，再以0.5℃/min的速率升温至550℃，最后在600℃保温4h，得到多层碳酸钙空心微球。
本对比例与实施例1的区别仅在于：碳源仅采用葡萄糖，其他均同实施例1。
对比例3
本对比例中碳酸钙空心微球由包括以下步骤的方法制备得到：
（1）碳球模板的制备
配制乳糖浓度为1mol/L的碳源溶液，取110mL置于150mL容积的聚四氟乙烯高温水热釜中密封，190℃高温水热2h，得到碳球胶体；之后冷却至室温，将碳球胶体过滤得到碳球模板，反复用去离子水、无水乙醇交替清洗滤饼至滤液无色，置于80℃烘箱中干燥过夜，研磨备用；
（2）碳酸钙空心微球的制备
将乳酸钙溶于80℃的热水中，得到钙离子浓度为0.2mol/L的乳酸钙溶液，之后将100mg碳球模板加入100mL乳酸钙溶液中，并用饱和的氢氧化钙溶液调整混合体系的pH值为10，超声分散20min，再于30℃下恒温（水浴）搅拌20h，使钙离子吸附进入碳球内部；吸附完全后将胶体溶液抽滤得到滤饼，用少量去离子水洗涤滤饼一次，除去表面吸附的离子，之后在200r/min快速搅拌下加入2mol/L的碳酸钠溶液10mL，避免微球内部离子释放，处理1h后置于80℃烘箱中干燥12h；将上述处理的碳球放入马弗炉中焙烧，条件设置为：先以2℃/min的速率升温至450℃，再以0.5℃/min的速率升温至550℃，最后在600℃保温4h，得到多层碳酸钙空心微球。
本对比例与实施例1的区别仅在于：碳源仅采用乳糖，其他均同实施例1。
对比例4
本对比例中碳酸钙空心微球由包括以下步骤的方法制备得到：
（1）碳球模板的制备
配制乳糖浓度为0.5mol/L的乳糖与蔗糖的混合碳源溶液（蔗糖与乳糖的质量比为1:1），取110mL置于150mL容积的聚四氟乙烯高温水热釜中密封，190℃高温水热2h，得到碳球胶体；之后冷却至室温，将碳球胶体过滤得到碳球模板，反复用去离子水、无水乙醇交替清洗滤饼至滤液无色，置于80℃烘箱中干燥过夜，研磨备用；
（2）碳酸钙空心微球的制备
将乳酸钙溶于80℃的热水中，得到钙离子浓度为0.2mol/L的乳酸钙溶液，之后将100mg碳球模板加入100mL乳酸钙溶液中，并用饱和的氢氧化钙溶液调整混合体系的pH值为10，超声分散20min，再于30℃下恒温（水浴）搅拌20h，使钙离子吸附进入碳球内部；吸附完全后将胶体溶液抽滤得到滤饼，用少量去离子水洗涤滤饼一次，除去表面吸附的离子，之后在200r/min快速搅拌下加入2mol/L的碳酸钠溶液10mL，避免微球内部离子释放，处理1h后置于80℃烘箱中干燥12h；将上述处理的碳球放入马弗炉中焙烧，条件设置为：先以2℃/min的速率升温至450℃，再以0.5℃/min的速率升温至550℃，保温2h，得到多层碳酸钙空心微球。
本对比例与实施例1的区别仅在于：保温温度升高至600℃，其他均同实施例1。
实验例
（1）SEM分析
对实施例1制备的碳球模板进行SEM分析，结果如图1所示。
从图1可以看出，实施例1制备的碳球模板粒径在10μm以下，颗粒表面呈现大量孔隙，有利于钙盐溶液渗透进入碳球内部，提高钙离子的负载量。
对实施例1制备的多层碳酸钙空心微球进行SEM分析，结果如图2所示。
从图2可以看出，实施例1制备的碳酸钙空心微球呈球形，表面多孔且孔隙密集，相较疏散的大孔隙有利于增大空心微球的机械强度，防止微球在载药过程中破损失效。
（2）ICP-MS分析
对实施例1、对比例1-3制备的吸附有钙离子的碳球模板进行ICP-MS元素含量分析，包括：取适量样品在管式炉中充分煅烧，煅烧后的试样配制成原液（溶剂为5%的硝酸溶液），原液稀释后进行ICP-MS测试，分析模板中吸附的乳酸钙含量，结果如表1所示。
表1 不同制备条件所得碳球模板中乳酸钙的吸附量
项目 乳酸钙吸附量，wt%
实施例1 6.76
对比例1 1.39
对比例2 2.4
对比例3 3.65
从表1可以看出，实施例1制备的吸附有钙离子的碳球模板中乳酸钙的吸附量最高，远大于对比例1-3；说明本发明选择乳糖与蔗糖和/或葡萄糖的混合物作为碳源制备的碳球模板，对乳酸钙的吸附量最高，优于单一碳源（蔗糖或葡萄糖）制备的碳球模板，同时结合上述实验结果可知，含乳糖的混合碳源制备的碳球模板表面孔隙多，更有利于钙盐渗透进入碳球模板内部。
（3）物理吸附（BET）
对实施例1、对比例1-4制备的碳酸钙空心微球进行物理吸附测试，采用BET公式计算空心微球的比表面积，结果如表2所示。
表2 不同制备条件所得空心微球的比表面积
项目 比表面积，m2/g
实施例1 52.3
对比例1 15.2
对比例2 9.8
对比例3 20.5
对比例4 33.6
从表2可以看出，实施例1制备的多层碳酸钙空心微球的比表面积远大于对比例1-4，为52.3m2/g；说明采用本发明的方法制备的碳酸钙空心微球能够为药物提供更多的附着表面，更利于载药吸附，提高载药量。
（4）TEM分析
对实施例1制备的多层碳酸钙空心微球进行TEM分析，结果如图3所示。
从图3可以看出，实施例1制备的碳酸钙空心微球具有多层壳层，且焙烧后微球的尺寸减小，碳球模板内部完全燃烧消失；说明采用本发明的方法制备的碳酸钙空心微球除了能提高载药量，还能利用多层壳层结构在靶位点处持续、缓慢地释药。
综上可知，本发明制备的多层碳酸钙空心微球比表面积大，机械强度高，适于在缓控释载药系统中应用，提高载药量；同时，该空心微球在高载药量的情况下能够平稳释药，归因于多层壳层结构在靶位点处逐一酸解释放药物，从而延长药效作用时间。
本发明采用水热法制备的碳球模板粒径均一可控，混合碳源相较单一碳源能够增大碳球模板的表面孔隙度，有利于钙盐溶液渗透进入碳球内部，并且乳酸钙相较其他钙盐能增加钙离子的吸附量，后续经焙烧所得碳酸钙微球更易焙烧且焙烧更加彻底。
本发明通过提高碳球模板中钙离子的吸附量，增大了碳球模板的转化率，进一步在两段升温后高温焙烧（600℃保温3-5h），促进了吸附有钙离子的碳球模板转化为碳酸钙，同时增加了空心微球的壳层数。并且，由于600℃下焙烧能促使碳球模板内部完全燃烧，增大微球内部空腔的容积，加之多壳层结构能够增大空心微球的比表面积，提高药物载量。
本发明制备多层碳酸钙空心微球的工艺简单，原料成本低，生产可控性强，适于工业化规模生产，在医药化学领域具有广阔的应用前景。
本发明属于开拓型发明，以上仅为本发明优选的实施例，并不限制本发明的保护范围。对于本领域的普通技术人员而言，本发明在具体实施时可以有多种变化和/或更改。在不脱离本发明原理的前提下，其他任何简化、组合、修饰、改变、替代均为等效的置换方式，均应包含在本发明的保护范围内。

Claims (14)

1.一种载药用多层碳酸钙空心微球的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）碳球模板的制备
以蔗糖和/或葡萄糖、与乳糖的混合物作为碳源进行水热反应，得到碳球模板；
所述蔗糖和/或葡萄糖、与乳糖的质量比为1-2:1；
所述碳源中乳糖的浓度为0.4-0.8mol/L；
所述水热反应的温度为180-200℃，时间为2-6h；
（2）多层碳酸钙空心微球的制备
将碳球模板与乳酸钙溶液混合，之后焙烧得到多层碳酸钙空心微球；
所述乳酸钙溶液中钙离子的浓度为0.1-0.5mol/L；
所述焙烧的条件为：先以2-5℃/min的速率升温至350-450℃，再以0.5-1.5℃/min的速率升温至500-550℃，最后在600℃保温3-5h；
所述空心微球具有至少五层壳层。
2.根据权利要求1所述的载药用多层碳酸钙空心微球的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述蔗糖和/或葡萄糖、与乳糖的质量比为1:1。
3.根据权利要求1所述的载药用多层碳酸钙空心微球的制备方法，其特征在于：所述碳源中乳糖的浓度为0.5-0.6mol/L。
4.根据权利要求1所述的载药用多层碳酸钙空心微球的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述水热反应的温度为190℃，时间为2-4h；和/或，所述水热反应结束后，先冷却至室温，分离出产物后反复用水和无水乙醇交替洗涤，之后干燥、研磨备用。
5.根据权利要求1所述的载药用多层碳酸钙空心微球的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述乳酸钙溶液中钙离子的浓度为0.1-0.2mol/L，溶剂为水。
6.根据权利要求1所述的载药用多层碳酸钙空心微球的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述碳球模板与乳酸钙溶液混合后，先调整混合体系的pH值为9-12，之后超声分散15-30min，再于20-40℃下恒温搅拌4-24h。
7.根据权利要求6所述的载药用多层碳酸钙空心微球的制备方法，其特征在于：超声分散后于30℃下恒温搅拌18-24h；所述调整混合体系的pH值采用饱和的氢氧化钙溶液。
8.根据权利要求1所述的载药用多层碳酸钙空心微球的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述焙烧之前，先分离出吸附有钙离子的碳球模板，洗涤、干燥；之后与碳酸钠溶液混合，取出后干燥备用。
9.根据权利要求8所述的载药用多层碳酸钙空心微球的制备方法，其特征在于：所述碳酸钠溶液的浓度为1-5mol/L。
10.根据权利要求9所述的载药用多层碳酸钙空心微球的制备方法，其特征在于：所述碳酸钠溶液的浓度为2mol/L。
11.根据权利要求1所述的载药用多层碳酸钙空心微球的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述焙烧的条件为：先以2℃/min的速率升温至450℃，再以0.5℃/min的速率升温至550℃，最后在600℃保温4h。
12.一种采用如权利要求1-11中任一项所述的制备方法制备得到的载药用多层碳酸钙空心微球，所述空心微球具有至少五层壳层。
13.一种如权利要求12所述的载药用多层碳酸钙空心微球在缓控释载药系统中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于：所述载药系统中的药物为抗癌靶向药物。
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