CN113831305A - 一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法，包括纯化连续分离设备一、纯化连续分离设备二和纯化连续分离设备三，所述纯化连续分离设备一由若干纯色谱柱一、去前杂液区一、去后杂液区一、上样区一、产品液区一串联构成，所述纯化连续分离设备二由若干纯色谱柱二、去前杂液区二、去后杂液区二、上样区二、产品液区二串联构成，所述纯化连接分离设备三由若干纯色谱柱三连接构成。有益效果：建立了紫杉醇产品的高效分离纯化工艺，整套工艺具有高效、安全、环保、经济等特点。

Description

一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法

技术领域

本发明涉及分离纯化紫杉醇的技术领域，具体来说，涉及从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法。

背景技术

紫杉醇为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星。目前，紫杉醇在全球植物提取抗癌药中，占据90％多市场，紫杉醇效果最好的药品，为紫杉醇白蛋白注射液。国际国内，紫杉醇白蛋白用的紫杉醇，均为天然紫杉醇。天然紫杉醇的提取，传统工艺，先用甲醇浸提，再萃取，然后用正相制备柱，石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷和丙酮等正相溶剂，反复制备纯化，反复结晶，得到紫杉醇产品。

其中，因原料中紫杉醇相关杂质多，导致结晶收率低或不能结晶，必须经过制备柱纯化。正相制备，因其上样量高，溶剂沸点低，回收简单，为市场大多数企业采用。但是，紫杉醇纯度低、正相制备分离效果差，需纯化3-5次，每次纯化收率70-80％，导致总体收率很低。并且，单柱制备不能连续，填料利用率低，溶剂用量高，正相试剂回收率低，导致天然紫杉醇提纯成本很高。

针对相关技术中的问题，目前尚未提出有效的解决方案。

发明内容

针对相关技术中的问题，本发明提出一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法，以克服现有相关技术所存在的上述技术问题。

为此，本发明的技术方案是这样实现的：

一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备，包括纯化连续分离设备一、纯化连续分离设备二和纯化连续分离设备三，所述纯化连续分离设备一由若干纯色谱柱一、去前杂液区一、去后杂液区一、上样区一、产品液区一串联构成，所述纯化连续分离设备二由若干纯色谱柱二、去前杂液区二、去后杂液区二、上样区二、产品液区二串联构成，所述纯化连接分离设备三由若干纯色谱柱三连接构成。

进一步的，所述纯色谱柱一的数量为8根，所述纯色谱柱一与所述纯色谱柱一之间由若干管道和阀门接口连接。

进一步的，所述纯色谱柱二的数量为7根，所述纯色谱柱二与所述纯色谱柱二之间由若干管道和阀门接口连接。

进一步的，所述纯色谱柱三的数量为2根，所述纯色谱柱三与所述纯色谱柱三之间由管道和阀门接口连接。

根据本发明的另一方面，提供了一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇工艺方法，用于从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的工艺方法，包括以下步骤：

一、取紫杉醇含量1-3％原料的紫杉醇浸膏，通过纯化连续分离设备一系列设备使用甲醇水溶剂溶解含有紫杉醇的浸膏，进行连续上样，连续分离，得中间品一，此时，紫杉醇含量13％，收率98％；

二、将中间品一，通过纯化连续分离设备二系列设备，使用甲醇水溶剂溶解，连续上样，连续分离，得中间品二，此时，紫杉醇含量18％，收率98％；

三、将中间品二，通过乙腈水结晶，得中间品三，此时，紫杉醇含量 45％，收率96％；

四、将中间品三，通过纯化连续分离设备三系列设备使用乙腈水溶剂，分离纯化，得中间品四，此时，紫杉醇纯度99％，含量87％。

五、通过对中间品四进行简单重结晶得到符合的高纯度紫杉醇。

进一步的，所述纯化连续分离设备一、所述纯化连续分离设备二和所述纯化连续分离设备三均采用的色谱条件为C18液相色谱填料。

进一步的，所述C18液相色谱填料为C18反相硅胶填料，所述C18填料粒径10-400μm。

进一步的，所述纯化连续分离设备一和所述纯化连续分离设备二流动相比列的体积百分比60-80％甲醇水。

进一步的，所述纯化连续分离设备三流动相比列的体积百分比50-70％乙腈水。

本发明的有益效果为：通过超级色谱纯化工艺填料利用率高，单位时间单位填料原料处理量大、产能高，单位产品甲醇或乙腈使用用量小。通过对紫杉醇的分离纯化工艺进行了深入设计，采用超级制备色谱技术进行产品的分离纯化，建立了紫杉醇产品的高效分离纯化工艺，整套工艺具有高效、安全、环保、经济等特点。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是根据本发明实施例的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法的纯化连续分离设备一结构原理示意图；

图2是根据本发明实施例的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法的纯化连续分离设备二结构原理示意图；

图3是根据本发明实施例的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法的分子式图；

图4是根据本发明实施例的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法的紫杉醇含量为2％的液相色谱图；

图5是根据本发明实施例的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法的紫杉醇含量为13％的液相色谱图；

图6是根据本发明实施例的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法的紫杉醇含量为18％的液相色谱图；

图7是根据本发明实施例的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法的紫杉醇含量为45％的液相色谱图；

图8是根据本发明实施例的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法的紫杉醇含量为87％的液相色谱图；

图9是根据本发明实施例的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法的

图中：

1、纯化连续分离设备一；2、纯化连续分离设备二。

具体实施方式

为进一步说明各实施例，本发明提供有附图，这些附图为本发明揭露内容的一部分，其主要用以说明实施例，并可配合说明书的相关描述来解释实施例的运作原理，配合参考这些内容，本领域普通技术人员应能理解其他可能的实施方式以及本发明的优点，图中的组件并未按比例绘制，而类似的组件符号通常用来表示类似的组件。

根据本发明的实施例，提供了一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法。

图4是根据本发明实施例的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法的紫杉醇含量为2％的液相色谱图，其中，23.9min的峰为紫杉醇的特征峰。

图5是根据本发明实施例的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法的紫杉醇含量为13％的液相色谱图，其中，23.7min的峰为紫杉醇的特征峰。

图6是根据本发明实施例的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法的紫杉醇含量为18％的液相色谱图，其中，22.7min的峰为紫杉醇的特征峰。

图7是根据本发明实施例的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法的紫杉醇含量为45％的液相色谱图，其中，22.5min的峰为紫杉醇的特征峰。

图8是根据本发明实施例的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备及工艺方法的紫杉醇含量为87％的液相色谱图，其中，22.5min的峰为紫杉醇的特征峰。

实施例一：

如图1-9所示，根据本发明实施例的从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备，包括纯化连续分离设备一1、纯化连续分离设备二2和纯化连续分离设备三，所述纯化连续分离设备一1由若干纯色谱柱一、去前杂液区一、去后杂液区一、上样区一、产品液区一串联构成，所述纯化连续分离设备二2由若干纯色谱柱二、去前杂液区二、去后杂液区二、上样区二、产品液区二串联构成，所述纯化连接分离设备三由若干纯色谱柱三连接构成。

在一个实施例中，所述纯色谱柱一的数量为8根，所述纯色谱柱一与所述纯色谱柱一之间由若干管道和阀门接口连接。

在一个实施例中，所述纯色谱柱二的数量为7根，所述纯色谱柱二与所述纯色谱柱二之间由若干管道和阀门接口连接。

在一个实施例中，所述纯色谱柱三的数量为2根，所述纯色谱柱三与所述纯色谱柱三之间由管道和阀门接口连接。

为了方便理解本发明的上述技术方案，以下结合附图对本发明的上述方案的流程进行详细说明，具体如下：

根据本发明的实施例，如图9所示，还提供了一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇工艺方法；

该从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的工艺方法，包括以下步骤：

步骤S101、取紫杉醇含量1-3％原料的紫杉醇浸膏，通过纯化连续分离设备一1系列设备使用甲醇水溶剂溶解含有紫杉醇的浸膏，进行连续上样，连续分离，得中间品一，此时，紫杉醇含量13％，收率98％；

步骤S103、将中间品一，通过纯化连续分离设备二2系列设备，使用甲醇水溶剂溶解，连续上样，连续分离，得中间品二，此时，紫杉醇含量 18％，收率98％；

步骤S105、将中间品二，通过乙腈水结晶，得中间品三，此时，紫杉醇含量45％，收率96％；

步骤S107、将中间品三，通过纯化连续分离设备三系列设备使用乙腈水溶剂，分离纯化，得中间品四，此时，紫杉醇纯度99％，含量87％。

步骤S109、通过对中间品四进行简单重结晶得到符合的高纯度紫杉醇。

在一个实施例中，所述纯化连续分离设备一1、所述纯化连续分离设备二2和所述纯化连续分离设备三均采用的色谱条件为C18液相色谱填料。

在一个实施例中，所述C18液相色谱填料为C18反相硅胶填料，所述 C18填料粒径10-400μm。

在一个实施例中，所述纯化连续分离设备一1和所述纯化连续分离设备二2流动相比列的体积百分比60-80％甲醇水。

在一个实施例中，所述纯化连续分离设备三流动相比列的体积百分比 50-70％乙腈水。

实施例二：

根据本专利主要保护，多柱工艺模式；

详细包括纯化连续分离设备一1色谱柱6-12根，进一步7-10根，更进一步8根；超级制备纯化连续分离设备二2色谱柱4-12根，进一步5-10根，更进一步6-7根；纯化连续分离设备三色谱柱2根。

纯化连续分离设备一1和纯化连续分离设备二2流动相比例60-80％甲醇水体积比，进一步65-75％甲醇水体积比，更进一步70％甲醇水体积比。

温度15-35℃，进一步20-30℃，更进一步25℃

C18填料粒径10-400μm，进一步15-100μm，更进一步20-40μm

填料柱床高度100-500mm，进一步100-300mm，更进一步200mm

纯化连续分离设备一1和纯化连续分离设备二2上样液，用纯甲醇溶解，配制上样液中紫杉醇浓度10g/L。

纯化连续分离设备三流动相比例50-70％乙腈水体积比，进一步55-65％乙腈水体积比，更进一步58％乙腈水体积比。

温度15-35℃，进一步20-30℃，更进一步25℃

C18填料粒径10-40μm，进一步10-20μm，更进一步15μm

填料柱床高度100-500mm，进一步100-300mm，更进一步250mm

纯化连续分离设备三上样液，用纯乙腈溶解，配制上样液中紫杉醇浓度 45g/L。

为了方便理解本发明的上述技术方案，以下就本发明在实际过程中的工作原理或者操作方式进行详细说明。

在实际应用时，通过纯化连续分离设备一1和纯化连续分离设备二2仅使用甲醇水溶剂，并且纯化只使用一种甲醇比例，再生只使用一种甲醇比例，主要用纳滤回收套用简单，成本低；纯化连续分离设备三仅使用乙腈水溶剂，回收套用简单；纯化连续分离设备一1和纯化连续分离设备二2后，原料纯度高，并且超级制备2000系列纯化能力好，纯化连续分离设备三投料量高，运行时间短，溶剂用量小，成本低；超级制备使用的反相硅胶填料分离效果好， GMP/FDA认证简单，且可重复利用，环境污染小；超级色谱纯化工艺填料利用率高，单位时间单位填料原料处理量大、产能高，单位产品甲醇或乙腈使用用量小。纯化连续分离设备一1和纯化连续分离设备二2，收率均可达到98％左右，纯化连续分离设备三化，收率可达到85％；纯化连续分离设备三后，可得纯度99％、质量含量87％产品，再简单重结晶，即可得符合药典要求产品。总之，本发明超级色谱纯化工艺，生产成本低，产品质量好，紫杉醇收率高，环境友好，利于工业化生产。相对于传统单柱制备纯化工艺，产能高，收率高，填料利用率高，溶剂用量少，成本低。通过反相制备，分离紫杉醇相关杂质效果好，收率更高，但是产能低。因此，建立一种产能高的反相制备工艺技术，具有重要的市场意义；

同时、本专利原料先用纯化连续分离设备一1和纯化连续分离设备二2，提纯至紫杉醇含量18％以上。两步纯化，连续投料，连续收集产品，产能高 30cm内径柱子即日处理紫杉醇8kg，收率高收率98％，流出液先用纳滤回收套用，剩余少量截留液再用真空浓缩回收，成本低。然后，用乙腈水结晶，将紫杉醇含量提纯至45％，收率高收率96％。再用纯化连续分离设备三，得到纯度99％，含量87％紫杉醇。最后，重结晶得到符合药典标准产品；

通过对紫杉醇的分离纯化工艺进行了深入设计，采用超级制备色谱技术进行产品的分离纯化，建立了紫杉醇产品的高效分离纯化工艺，整套工艺具有高效、安全、环保、经济等特点。

综上所述，借助于本发明的上述技术方案，通过超级色谱纯化工艺填料利用率高，单位时间单位填料原料处理量大、产能高，单位产品甲醇或乙腈使用用量小。通过对紫杉醇的分离纯化工艺进行了深入设计，采用超级制备色谱技术进行产品的分离纯化，建立了紫杉醇产品的高效分离纯化工艺，整套工艺具有高效、安全、环保、经济等特点。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备，其特征在于，包括纯化连续分离设备一(1)、纯化连续分离设备二(2)和纯化连续分离设备三，所述纯化连续分离设备一(1)由若干纯色谱柱一、去前杂液区一、去后杂液区一、上样区一、产品液区一串联构成，所述纯化连续分离设备二(2)由若干纯色谱柱二、去前杂液区二、去后杂液区二、上样区二、产品液区二串联构成，所述纯化连接分离设备三由若干纯色谱柱三连接构成。

2.根据权利要求1所述的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备，其特征在于，所述纯色谱柱一的数量为8根，所述纯色谱柱一与所述纯色谱柱一之间由若干管道和阀门接口连接。

3.根据权利要求2所述的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备，其特征在于，所述纯色谱柱二的数量为7根，所述纯色谱柱二与所述纯色谱柱二之间由若干管道和阀门接口连接。

4.根据权利要求3所述的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的分离设备，其特征在于，所述纯色谱柱三的数量为2根，所述纯色谱柱三与所述纯色谱柱三之间由管道和阀门接口连接。

5.一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇工艺方法，其特征在于，用于权利要求4所述的从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的工艺方法，包括以下步骤：

一、取紫杉醇含量1-3％原料的紫杉醇浸膏，通过纯化连续分离设备一(1)系列设备使用甲醇水溶剂溶解含有紫杉醇的浸膏，进行连续上样，连续分离，得中间品一，此时，紫杉醇含量13％，收率98％；

二、将中间品一，通过纯化连续分离设备二(2)系列设备，使用甲醇水溶剂溶解，连续上样，连续分离，得中间品二，此时，紫杉醇含量18％，收率98％；

三、将中间品二，通过乙腈水结晶，得中间品三，此时，紫杉醇含量45％，收率96％；

四、将中间品三，通过纯化连续分离设备三系列设备使用乙腈水溶剂，分离纯化，得中间品四，此时，紫杉醇纯度99％，含量87％。

五、通过对中间品四进行简单重结晶得到符合的高纯度紫杉醇。

6.根据权利要求5所述的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的工艺方法，其特征在于，所述纯化连续分离设备一(1)、所述纯化连续分离设备二(2)和所述纯化连续分离设备三均采用的色谱条件为C18液相色谱填料。

7.根据权利要求6所述的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的工艺方法，其特征在于，所述C18液相色谱填料为C18反相硅胶填料，所述C18填料粒径10-400μm。

8.根据权利要求5所述的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的工艺方法，其特征在于，所述纯化连续分离设备一(1)和所述纯化连续分离设备二(2)流动相比列的体积百分比60-80％甲醇水。

9.根据权利要求5所述的一种从紫杉醇浸膏中提纯高纯紫杉醇的工艺方法，其特征在于，所述纯化连续分离设备三流动相比列的体积百分比50-70％乙腈水。

Images