CN113797283A - 一种治疗痔疮的中药栓剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗痔疮的中药组合物与中药栓剂，还提供了治疗痔疮的中药栓剂的制备方法。本发明提供的治疗痔疮的栓剂的制备工艺稳定可行，便于生产操作，制得的栓剂质量优异，对湿热下注、脾虚气陷症型的痔疮临床疗效显著，有效率高，能有效减轻肛门疼痛、减少出血、缩小痣核体积、减轻肛缘水肿，为临床对痔疮的治疗提供了一种新选择。

Description

一种治疗痔疮的中药栓剂及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种治疗痔疮的中药栓剂及其制备方法。

背景技术

痔疮是一种非常普遍的肛肠疾病，涉及人群广泛，无论男女老少；发病诱因多，伴随生活的方方面面，比如久坐、运动少、饮酒、食辛辣等均可导致发病。轻者便秘、坠胀、肿痛，生活质量降低，影响工作生活；重者便血、肛门脱出、肠壁粘连、严重时需要手术，还可诱发其他严重的肛肠疾病，同时给患者带来巨大的心理负担。痔疮治疗的药物选择较多，化学药物的临床疗效不一、毒副作用随之而来，手术治疗本身即是创伤性治疗。

中药制剂毒副作用较小，效果明显，对特殊人群的应用具有广泛的适用性。目前治疗痔类肛肠疾患的中药制剂有软膏剂、栓剂、贴剂、药膏、洗剂、口服制剂等。然而，口服药物往往对胃肠有刺激，并对肝脏、肾脏有不同程度的损害，并且，胃酸对药物也有一定的破坏和分解；膏剂本身粘稠，污染内裤、床单，使用不方便，手术后不能很好保护创面，影响创口的自洁功能，有时会污染周围尿道、阴道造成医源性感染。

栓剂具有使用方便、无创伤、外用、持续给药时间长的特点，直肠给药具有不受胃肠道的影响,可以避免对胃肠道产生刺激和不良反应,避免被消化道酶破坏,适合口服有困难的患者等优点，而且随着解剖学等医学的发展,发现栓剂表现出良好的药动学过程,应用的范围在逐渐扩大。

不过，栓剂实际使用时的效果与质量不仅与原料药组分相关，还与辅料的选择、用量、提取添加工艺等因素相关，因此，提供一种疗效优异、质量稳定的治疗痔疮的栓剂及制备方法具有非常重要的意义。

发明内容

本发明提供了一种治疗痔疮的药物组合物，它是由下述重量组分的原料制备而成：大黄218～238份，黄连35～55份，地榆218～238份，黄柏126～146份，苦参218～238份，紫草218～238份，朱砂7～25份，炉甘石198～218份，血竭41～61份，玄明粉41～61份，冰片5～25份，硼砂20～40份，甘草94～114份，白及198～218份，人工麝香1～2份。

进一步地，上述治疗痔疮的药物组合物是由下述重量组分的原料制备而成：大黄228份，黄连45.6份，地榆228份，黄柏136.8份，苦参228份，紫草228份，朱砂17.1份，炉甘石208.4份，血竭51.7份，玄明粉51.7份，冰片15份，硼砂30.1份，甘草104.4份，白及208.5份，人工麝香1.368份。

本发明还提供了上述药物组合物在制备减轻肛门疼痛、减少出血、缩小痣核体积、减轻肛缘水肿的药物中的用途，以及在制备治疗湿热下注、脾虚气陷型痔疮的药物中的用途。

本发明还提供了一种治疗痔疮的中药制剂，它是由上述的药物组合物添加药物辅料制备而成的栓剂。

进一步地，上述辅料选自凡士林、石蜡、半合成脂肪酸甘油酯、甘油中的至少一种，优选为半合成脂肪酸甘油酯；药物组合物与药物辅料的重量比为1:(0.5～2)。

进一步地，上述中药制剂是由如下步骤制备得到：

(1)按处方比例称取大黄、黄连、黄柏、地榆、苦参原料药，加入乙醇溶液加热回流提取，过滤，合并滤液，减压浓缩至稠膏；

(2)按处方比例加入紫草、炉甘石、甘草细粉到步骤(1)得到的稠膏中，干燥，粉碎得细粉A；

(3)按处方比例取朱砂、血竭、玄明粉、硼砂、白及和人工麝香细粉，加入步骤(2)得到的细粉A中，混匀得细粉B；

(4)按处方比例称取冰片，加4～6倍量的乙醇溶解，加到加热融化后的药物辅料中混匀，得到基质；

(5)将步骤(3)得到的细粉B和步骤(4)得到的基质混匀，灌注，制成栓剂。

更进一步地，上述步骤(1)中乙醇加热回流提取的方法是：用50％～70％的乙醇溶液加热回流提取1～3次，每次1～2小时，第一次提取比第二次提取至少多加药材2倍量的乙醇溶液；优选地，为用70％的乙醇溶液加热回流提取2次，每次1.5小时，第一次提取比第二次提取多加药材2倍量的乙醇溶液；减压浓缩的温度为60～90℃，优选为70～80℃；和/或步骤(2)中的干燥温度为50～70℃，优选为60℃；和/或步骤(4)中为加入5倍量乙醇溶解冰片，所述药物辅料为半合成脂肪酸甘油酯。

本发明还提供了上述治疗痔疮的中药制剂的制备方法，包括以下步骤：

(a)按处方比例称取大黄、黄连、黄柏、地榆、苦参原料药，加入乙醇溶液加热回流提取，过滤，合并滤液，减压浓缩至稠膏；

(b)按处方比例加入紫草、炉甘石、甘草细粉到步骤(a)得到的稠膏中，干燥，粉碎得细粉A；

(c)按处方比例取朱砂、血竭、玄明粉、硼砂、白及和人工麝香细粉，加入步骤(b)得到的细粉A中，混匀得细粉B；

(d)按处方比例称取冰片，加4～6倍量的乙醇溶解，加到加热融化后的药物辅料中混匀，得到基质；

(e)将步骤(c)得到的细粉B和步骤(d)得到的基质混匀，灌注，制成栓剂。

进一步地，上述步骤(a)中乙醇加热回流提取的方法是：用50％～70％的乙醇溶液加热回流提取1～3次，每次1～2小时，第一次提取比第二次提取至少多加药材2倍量的乙醇溶液；优选地，为用70％的乙醇溶液加热回流提取2次，每次1.5小时，第一次提取比第二次提取多加药材2倍量的乙醇溶液；减压浓缩的温度为60～90℃，优选为70～80℃；和/或步骤(b)中的干燥温度为50～70℃，优选为60℃；和/或步骤(d)中为加入5倍量乙醇溶解冰片，所述药物辅料为半合成脂肪酸甘油酯。

本发明还提供了上述治疗痔疮的中药制剂在减轻肛门疼痛、减少出血、缩小痣核体积、减轻肛缘水肿的药物的用途，以及在制备治疗湿热下注、脾虚气陷型痔疮的药物中的用途。

本发明君药为：大黄，黄连，黄柏，苦参；臣药为冰片，硼砂，朱砂，炉甘石，玄明粉；佐药为地榆，白及，紫草，血竭；使药为人工麝香，甘草。

痔疮急性发作时，肛门肿胀疼痛剧烈，瘀血渗液明显，故方中大剂量大黄清热解毒、活血化瘀、消肿止痛，黄连、黄柏、苦参清热解毒，燥湿止痒，药力迅猛，苦寒直折，共为君药；同时，冰片、硼砂清热消肿止痛，朱砂、炉甘石、玄明粉解毒消肿，收敛固脱，助君药透皮吸收，增强消肿止痛之力，共为臣药；地榆、白及凉血解毒，收敛止血，紫草、血竭清火消肿，生肌止血，共为佐药，以促止血之效；少量人工麝香芳香走窜，协诸药直达病所，同时具有通络消肿止痛之功，甘草调和诸药，倶为佐药。

本发明中药组方按照特定的君臣佐使关系配伍使用，对痔疮有良好的疗效。以此组方制得治疗痔疮的栓剂，制备方法稳定可行，便于生产操作；制得的栓剂质量优异，疗效显著，有效率高，能有效减轻肛门疼痛、减少出血、缩小痣核体积、减轻肛缘水肿，尤其是针对湿热下注、脾虚气陷症型的痔疮临床疗效显著。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

本研究所用药材除硼砂以外均为药典收载品种，根据2015年版《中国药典》一部标准进行全检，均符合规定；硼砂根据2008年版《甘肃省中药材标准》进行全检，符合规定。

大黄本品为蓼科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.、唐古特大黄Rheumtanguticum Maxim,ex Balf.或药用大黄Rheum officinale Baill.的干燥根和根茎。本品符合《中国药典》2015年版一部23页大黄项下有关规定。

前处理：除去杂质，洗净，润透，切片，干燥。

黄连本品为毛茛科植物黄连Coptis chinensis Franch.、三角叶黄连Coptisdeltoidea C.Y.Cheng et Hsiao或云连Coptis teeta Wall.的干燥根茎。本品符合《中国药典》2015年版一部303页黄连项下有关规定。

前处理：除去杂质，洗净，润透，切片，干燥。

地榆本品为蔷薇科植物地榆Sanguisorba officinalis L.或长叶地榆Sanguisorba officinalis L.var.longifolia(Bert.)Yü et Li的干燥根。本品符合《中国药典》2015年版一部126页地榆项下有关规定。

前处理：除去杂质，洗净，润透，切片，干燥。

黄柏本品为芸香科植物黄皮树Phellodendron chinense Schneid.的干燥树皮。本品符合《中国药典》2015年版一部305页黄柏项下有关规定。

前处理：除去杂质，润透，切丝，干燥。

苦参本品为豆科植物苦参Sophora flavescens Ait.的干燥根。本品符合《中国药典》2015年版一部202页苦参项下有关规定。

前处理：除去杂质，洗净，润透，切片，干燥。

紫草本品为紫草科植物新疆紫草Arnebia euchroma(Royle)Johnst.或内蒙紫草Arnebia guttata Bunge的干燥根。本品符合《中国药典》2015年版一部340页紫草项下有关规定。

前处理：除去杂质，切段，干燥。

朱砂本品为硫化物类矿物辰砂族辰砂，主含硫化汞(Hgs)。本品符合《中国药典》2015年版一部137页朱砂项下有关规定。

前处理：除去杂质。

炉甘石本品为碳酸盐类矿物方解石族菱锌矿，主含碳酸锌(ZnCO3)。本品符合《中国药典》2015年版一部227页炉甘石项下有关规定。

前处理：除去杂质。

血竭本品为棕榈科植物麒麟竭Daemonorops draco Bl.果实渗出的树脂经加工制成。本品符合《中国药典》2015年版一部142页血竭项下有关规定。

前处理：除去杂质。

玄明粉本品为芒硝经风化干燥制得。本品符合《中国药典》2015年版一部116页玄明粉项下有关规定。

前处理：除去杂质。

冰片本品为无色透明或白色半透明的片状松脆结晶。本品符合《中国药典》2015年版一部146页冰片项下有关规定。

前处理：除去杂质。

甘草本品为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根和根茎。本品符合《中国药典》2015年版一部86页甘草项下有关规定。

前处理：除去杂质，洗净，润透，切片，干燥。

白及本品为兰科植物白及Bletilla striata(Thunb.)Reichb.f.的干燥块茎。本品符合《中国药典》2015年版一部103页白及项下有关规定。

前处理：洗净，润透，切片，干燥。

人工麝香本品为鹿科动物林麝Moschus berezovskii Flerov、马麝Moschussifanicus Przewalski或原麝Moschus moschiferus Linnaeus成熟雄体香囊中的干燥分泌物。本品符合《中国药典》2015年版一部384页麝香项下有关规定。

前处理：除去杂质。

实施例1、本申请治疗痔疮的栓剂的制备

(1)处方

半合成脂肪酸甘油酯1185g，

制成1000粒栓剂，每粒2.28g

(2)制法

按处方比例称取大黄、黄连、黄柏、地榆、苦参药材饮片，加入70％的乙醇溶液第一次10倍量，第二次8倍量，加热回流提取两次，每次1.5小时，过滤，合并滤液。回收乙醇，70-80℃减压浓缩至稠膏。按处方比例加入紫草、炉甘石、甘草细粉至上述稠膏，60℃干燥至干，粉碎成细粉。按处方比例取朱砂、血竭、玄明粉、硼砂、白及、人工麝香药材饮片细粉，混匀。加入与药粉等量的基质半合成脂肪酸甘油酯，加热融化。按处方比例称取冰片，加5倍量的乙醇溶解，加入基质中，混匀。将上述细粉和基质混匀，灌注，制成栓剂。

实施例2、本申请治疗痔疮的栓剂的制备

(1)处方

半合成脂肪酸甘油酯1638g，

制成1000粒栓剂。

(2)制法

按处方比例称取大黄、黄连、黄柏、地榆、苦参药材饮片，加入70％的乙醇溶液第一次10倍量，第二次8倍量，加热回流提取两次，每次1.5小时，过滤，合并滤液。回收乙醇，70-80℃减压浓缩至稠膏。按处方比例加入紫草、炉甘石、甘草细粉至上述稠膏，60℃干燥至干，粉碎成细粉。按处方比例取朱砂、血竭、玄明粉、硼砂、白及、人工麝香药材饮片细粉，混匀。加入与药粉等量的基质半合成脂肪酸甘油酯，加热融化。按处方比例称取冰片，加5倍量的乙醇溶解，加入基质中，混匀。将上述细粉和基质混匀，灌注，制成栓剂。

实施例3、本申请治疗痔疮的栓剂的制备

(1)处方

半合成脂肪酸甘油酯3834g，

制成1000粒栓剂。

(2)制法

按处方比例称取大黄、黄连、黄柏、地榆、苦参药材饮片，加入70％的乙醇溶液第一次10倍量，第二次8倍量，加热回流提取两次，每次1.5小时，过滤，合并滤液。回收乙醇，70-80℃减压浓缩至稠膏。按处方比例加入紫草、炉甘石、甘草细粉至上述稠膏，60℃干燥至干，粉碎成细粉。按处方比例取朱砂、血竭、玄明粉、硼砂、白及、人工麝香药材饮片细粉，混匀。加入与药粉等量的基质半合成脂肪酸甘油酯，加热融化。按处方比例称取冰片，加5倍量的乙醇溶解，加入基质中，混匀。将上述细粉和基质混匀，灌注，制成栓剂。

以下通过具体实施例来说明本发明的有益效果。

试验例1、本发明栓剂制备工艺的确定

1、吸醇率的考察

按处方比例，称取处方中药材黄连、黄柏、大黄、地榆、苦参共190g，加10倍量70％乙醇浸泡至透心，滤过，测得吸水率，结果见表1。

表1吸醇率测定结果

以上结果表明，醇提药材的吸醇率为202.46％，因此初次提取时应额外加入约2.0倍量乙醇以补足药材的吸醇量。

2、乙醇提取工艺条件正交试验

(1)实验方法：

按处方比例，称取处方中药材黄连、黄柏、大黄、地榆、苦参共19g，进行乙醇浓度、提取时间、提取次数的正交试验。正交试验因素水平表见表2,。提取后过滤，滤液进行盐酸小檗碱含量测定和干膏得率测定，试验安排及结果表见表3。熵权法赋权，根据正交试验各试验结果，计算权重，综合评分结果为：综合评分＝63.77X/Xmax+36.23Y/Ymax，方差分析表见表4。

(2)实验结果：

表2正交试验因素水平表

表3正交试验安排及结果表

表4方差分析结果表

由和方差分析可知，影响因素无显著性，根据直观分析的最佳提取工艺条件为A₃B₂D₂，即乙醇浓度70％，加乙醇量8倍，提取2次，每次1.5小时。

(3)验证试验

根据正交试验筛选的最佳提取工艺，按处方比例称取药材190g，加入70％的乙醇溶液第一次10倍量，第二次8倍量，加热回流提取两次，每次1.5小时，过滤，滤液进行盐酸小檗碱含量测定和干膏得率测定，结果见表5。

表5验证试验结果表

上表试验结果表明，所筛选的提取工艺条件稳定可行。

3、浓缩工艺研究

乙醇提取过滤除杂后的滤液需要进一步浓缩成稠膏，本方滤液含乙醇，先回收乙醇，采用减压浓缩方法，控制浓缩温度70～80℃，将药液浓缩至稠膏备用。测定浓缩前后盐酸小檗碱含量变化，结果见表6。

表6浓缩工艺研究结果表

上表试验结果表明，浓缩工艺稳定可行。

4、干燥工艺研究

根据预试验，稠膏直接干燥，时间久不易干燥，增加制剂难度。

本申请干燥方法为：按处方比例加入紫草、炉甘石、甘草细粉，与稠膏混匀后低温干燥，粉碎成细粉，能够减少干燥时间，降低制剂难度。

5、辅料种类筛选

常用栓剂的基质有半合成脂肪酸甘油酯、可可豆脂、凡士林、石蜡、氢化植物油、甘油明胶、泊洛沙姆、聚乙二醇类等，本实验以成型性为指标考察辅料种类，以-1、0、1表示成型性差、一般、好，结果见表7。

表7辅料种类筛选研究结果表

上表试验结果表明，采用半合成脂肪酸甘油酯的成型性最好，因此辅料筛选为半合成脂肪酸甘油酯。

6、辅料用量筛选

以成型性为指标，考察半合成脂肪酸甘油酯和药粉比例，结果见表8。

表8辅料用量筛选研究结果表

上表试验结果表明，药粉-半合成脂肪酸甘油酯(1:1)时，成型性好，载药量大，制剂用量小，因此，辅料用量为药粉-半合成脂肪酸甘油酯(1:1)。

7、冰片加入方法选择

预实验发现，由于冰片具有挥发性，本处方冰片加入量少，难以混匀。

采用乙醇溶解后加入，按处方比例称取冰片，加5倍量的乙醇能够完全溶解称取的冰片。溶解后加入基质中再制剂，能够有效保证冰片加入混匀。为了保证能够充分溶解冰片，便于生产操作，乙醇的量不宜过少或过多。

结论：本发明制备治疗痔疮的栓剂的工艺稳定可行，制备的栓剂有效成分含量高，成型性好，便于生产操作。

试验例2、本申请治疗痔疮的栓剂的质量研究

(1)砷盐检查

取实施例1制得的栓剂1粒，加水20ml，置温水浴融化，放冷，半合成脂肪酸甘油酯凝固后拨开，取水液1ml，加氢氧化钙1.0g，加水少许，干燥后，先用小火灼烧使炭化，再在600℃左右炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸5ml与水23ml，依照《中国药典》2015年版四部通则0822砷盐检查法项下第一法，检查三批样品，结果如表9所示。

表9砷盐检查结果

结果表明，三批样品砷盐含量均在2ppm以下，合格。

(2)重金属检查

取实施例1制得的栓剂1粒，加水20ml，置温水浴融化，放冷，半合成脂肪酸甘油酯凝固后拨开，取水液2ml，置于坩埚内缓缓加到200℃左右至完全炭化，取出，放冷至室温，加硫酸1ml，低温挥去硫酸，放冷，加硝酸0.5ml加热使氧化氮除尽，于560℃左右灼烧5小时使完全灰化，取出，放冷，加盐酸2ml，水浴蒸干，加水15ml，滴加酚酞1滴，再加氨试液至显中性，加入醋酸盐缓冲溶液(pH3.5)2ml，微热溶解，玻砂漏斗滤过，收集滤液于钠氏比色管中，加水稀释至25ml。另取标准铅溶液2ml，依照《中国药典》2015年版四部通则0821重金属检查法项下第二法，检查三批样品，结果如表10所示。

表10重金属检查结果

结果表明，三批样品重金属含量均低于10ppm，合格。

(3)融变时限检查

参照《中国药典》2015年版四部通则0922融变时限检查法，取实施例1制得的栓剂3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套筒内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.01±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处。容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。栓剂3粒均应在30分钟内全部融化、软化或触压时无硬心，观察结果如表11所示。

表11融变时限检查结果

以上结果表明本品融变时限符合规定。

(4)重量差异检查

参照《中国药典》2015年版四部制剂通则0107栓剂，取实施例1制得的栓剂供试品10粒，精密称定总重量，求得平均粒重后，再分别精密称定每粒的重量。每粒重量与平均粒重相比较(有标示粒重的中药栓剂，每粒重量应与标示粒重比较)，超出重量差异限度的不得多于1粒，并不得超出限度1倍，平均粒重或标示粒重在1.0g以上至3.0g，重量差异限度为±7.5％，结果如表12所示。

表12重量差异检查结果

以上结果表明本品重量差异符合规定。

(5)微生物限度检查

冰硼痔疮栓为非无菌含药材原粉的局部给药中药制剂，按《中国药典》2015年版四部通则1107非无菌产品微生物限度标准规定，需氧菌总数每1g不得过10⁴cfu，霉菌和酵母菌总数每1g不得过10²cfu，金黄色葡萄球菌每1g不得检出，铜绿假单胞菌每1g不得检出。按照非无菌产品微生物限度检查(《中国药典》2015年版通则1105、1106)项下进行方法验证并进行微生物限度检查。

取三批实施例1制得的栓剂样品按微生物限度检查法检查，结果见表13。

表13微生物限度检查结果

以上结果表明本品微生物限度符合规定。

结论：本发明方法制备的治疗痔疮的栓剂质量优异。

试验例3、本申请治疗痔疮的栓剂的临床试验

1、试验药品：本发明实施例1制备的治疗痔疮的栓剂；对比例：麝香痔疮栓(马应龙药业集团股份有限公司)。

2、试验方法：

(1)患者来源

均为2017年4月至2018年4月四川省第二中医医院门诊部以及社会招募的伴有疼痛和(或)出血的痔疮160例患者，其中男性92例，女性68例，年龄20～70岁。

(2)诊断标准

西医诊断标准：

参照2006年中华医学会外科分会结直肛门外科学组、中华中医药学会肛肠分会和中国中西医结合学会肛肠分会联合制定的“痔临床诊治指南”制定的诊断分类标准。

痔分为内痔、外痔和混合痔。内痔是肛垫(肛管血管垫)的支持结构、血管丛及动静脉吻合发生的病理性改变和移位；外痔是齿状线远侧皮下血管丛扩张、血流瘀滞、血栓形成或组织增生，根据组织的病理特点，外痔可分为结缔组织性、血栓性、静脉曲张性和炎性外痔4类；混合痔是内痔和相应部位的外痔血管丛的相互融合。

①症状：

a.便时肛门部出血，或滴血，或射血。

b.便时或劳累后痔脱出肛外，能自行复位或用手复位。

c.便时肛门部不适，伴隐痛。

②视诊

肛门缘红肿，增加腹压时痔核变大，部分患者内痔脱出肛外。

③肛门镜检查

直肠下段有隆起的痔核，痔粘膜充血或伴糜烂。

凡上述3项符合①中2项和②③中1项即可诊断。

间歇性便血：特点为便时滴血、射血。量多，色鲜红，血不与粪便相混淆。亦可表现为手纸带血。②脱垂：便后颗粒状肿物脱出肛外，初期可自行还纳，后期需用手托回或卧床休息才可复位，严重者下蹲、步行、咳嗽或喷嚏时都可能脱出。③肛门不适感：包括肛门坠胀、异物感、瘙痒或疼痛，可伴有粘液溢出。(2)体征：肛检见齿线上下同一方位粘膜皮肤隆起，连成整体，质柔软，多位于3、7、11点处。具备以上第(2)项加第(1)项中的①②，诊断即可成立。

中医诊断标准：

根据参照国家中医药管理局颁布的中华人民共和国中医药行业标准《中医病症诊断疗法标准》(ZY/T001.7-94)为本研究的诊断标准及中医辨证：

风伤肠络证：便后肛门出血，血色鲜红，肛门作痒，大便不畅，全身症状不明显。

湿热下注证：肛门肿痛，口干口苦，食欲不振，大便干燥或秘结，小便色黄，便时滴血。

脾虚气陷证：头晕目眩，心悸耳鸣，盗汗，四肢无力，失眠梦多，面色无华，肛门长期出血。

气滞血瘀证：心悸气短，自汗，精神疲倦，四肢乏力，食欲不振，大便难，肛门下坠，便时痔脱出难自复。

(3)受试者纳入标准

①符合标准的各期痔疮患者。

②年龄介于20岁～70岁之间。

③对研究人员的观察和治疗有良好的依从性，自愿参加，签定知情同意书。

(4)受试者排除标准

①年龄在20岁以下，70岁以上及妊娠患者；

②有严重全身合并症者(如血液病、心脑血管疾病、传染病、肝肾功能不全者、精神病人等。)

③未按规定进行治疗、不接受复查或自行退出者；

④治疗期间发生严重不良事件，不宜再进行试验。

⑤中断治疗及未按照要求用药者，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全判断。

⑥未能疗程用药，治疗过程中口服或外用其它相关药物的病例。

(5)治疗方法

治疗组(80例)：治疗时先将肛门洗净，然后取制备的冰硼痔疮栓1.5g*1粒纳入肛内，每日早晚各1次，6日为一个疗程。治疗1个疗程后观察疗效。

对照组(80例)：治疗时先将肛门洗净，然后取麝香痔疮栓1.5g*1粒(规格：麝香痔疮栓1.5g*12粒*1盒，马应龙药业集团股份有限公司)，纳入肛内，每日早晚各1次，6日为一个疗程。

(6)临床观察指标

①疼痛观察指标：采用视觉模拟评分法(Visual Analogue Scale/Score，简称VAS)。具体做法是：采用VAS专用评分活动标尺(活动标尺上有一条10cm的横线，横线的一端为0，表示无痛；另一端为10，表示剧痛；中间部分表示不同程度的疼痛。)让病人根据自我感觉在标尺上滑动标记，表示疼痛的程度，并记录相对应的数值。分别记录两组就诊当天未治疗前，治疗后15天内每日的疼痛分值。将每个病人的记录数值汇总后，进行统计学的对比分析、判定。

②便血观察指标：

0分：无便血；

2分：排便时偶有手纸带血；

4分：排便时滴血，便后出血可自行停止；

6分：每排便时出血，呈喷射状。

③肛门镜检指标根据痔核体积变化评分：

痔核体积小于1个钟表点为0分；

痔核体积在1～2个钟表点之间为2分；

痔核体积在2～3个钟表点之间为4分；

痔核体积大于3个钟表点为6分。

④根据内痔黏膜变化评分：

内痔黏膜表面无水肿、出血点和糜烂、坏死为0分；

内痔表面有1～2个出血点，无糜烂、坏死为2分；

内痔表面有3～4个出血点，无糜烂、坏死为4分；

内痔表面有片状出血点或/和有糜烂坏点(面)为6分。

观察治疗前后疼痛程度、出血情况、痔核体积缩小程度、内痔黏膜变化的平均积分。

(7)疗效判定标准

参照《中华人民共和国中医药行业标准·中医肛肠科病证病证诊断疗效标准》自行拟定。根据治疗前后的症状积分，按照症状将疗效分为痊愈、显效、有效、无效4个标准。

痊愈：症状完全消失，痔核消失或全部萎缩，积分值减少≥95％。

显效：便秘症状改善明显，痔核缩小或萎缩不全，95％>积分值减少≥75％。

有效：症状改善，痔核缩小，75％>积分值减少≥25％。

无效：积分值减少不足25％。

计算方法：积分值减少＝(治疗前积分-治疗后积分)□治疗前积分*100％

(8)统计学方法

采用SPSS22.0软件进行统计学分析，所有数据均采用均数±标准差

表示，计量资料用非参数检验比较，Kruskal-Wallis检验,以P>0.05为差异无统计学意义，P<0.05为差异有统计学意义。

3、试验结果：

(1)治疗组和对照组患者的疼痛积分情况如表14所示：

表14两组患者疼痛积分情况

从表中可以看出，治疗后24h、48h、72h，经方差分析，两组在疼痛方面差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组优于对照组。

结论：本发明制备的治疗痔疮的栓剂能显著减轻痔疮患者的疼痛。

(2)治疗组和对照组患者的出血积分情况如表15所示：

表15两组患者出血积分情况

从表中可以看出，治疗后48h、72h，经方差分析，两组在出血方面差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组优于对照组。

结论：本发明制备的治疗痔疮的栓剂能显著改善痔疮患者的出血情况。

(3)治疗组和对照组患者的痔核体积和内痔粘膜平均积分的比较情况如表16所示。

表16两组痔核体积平均积分、内痔黏膜平均积分的比较

从表中可以看出，治疗后，治疗组的痔核体积缩小程度及内痔黏膜变化平均积分均显著低于对照组(P<0.01)；两组治疗后的痔核体积缩小程度及内痔黏膜平均积分均显著低于相应本组的治疗前值(P<0.01)。注：与对照组比较，△P<0.05；与治疗前比较，▲P<0.05。

结论：本发明制备的治疗痔疮的栓剂能够显著缩小痔核体积，改善内痔粘膜水肿情况。

(4)治疗组和对照组患者的总体疗效比较结果如表17所示。

表17两组患者总体疗效比较

可以看出，治疗组的总有效率为93.75％，对照组的总有效率为76.25％，治疗组的总有效率与对照组相比明显提升。

结论：本发明制备的治疗痔疮的栓剂治疗痔疮的疗效显著，有效率高。

综上，本发明提供了一种治疗痔疮的栓剂及其制备方法，制备工艺稳定可行，便于生产操作，制得的栓剂质量优异，疗效显著，有效率高。能有效减轻肛门疼痛、减少出血、缩小痣核体积、减轻肛缘水肿，尤其是针对湿热下注、脾虚气陷症型的痔疮临床疗效显著。为临床对痔疮的治疗提供了一种新选择。

Claims (10)

1.一种治疗痔疮的药物组合物，其特征在于，它是由下述重量组分的原料制备而成：大黄218～238份，黄连35～55份，地榆218～238份，黄柏126～146份，苦参218～238份，紫草218～238份，朱砂7～25份，炉甘石198～218份，血竭41～61份，玄明粉41～61份，冰片5～25份，硼砂20～40份，甘草94～114份，白及198～218份，人工麝香1～2份。

2.如权利要求1所述的治疗痔疮的药物组合物，其特征在于，它是由下述重量组分的原料制备而成：大黄228份，黄连45.6份，地榆228份，黄柏136.8份，苦参228份，紫草228份，朱砂17.1份，炉甘石208.4份，血竭51.7份，玄明粉51.7份，冰片15份，硼砂30.1份，甘草104.4份，白及208.5份，人工麝香1.368份。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗湿热下注、脾虚气陷型痔疮的药物中的用途。

4.一种治疗痔疮的中药制剂，其特征在于，它是由权利要求1或2所述的药物组合物添加药物辅料制备而成的栓剂。

5.如权利要求4所述的治疗痔疮的中药制剂，其特征在于，所述药物辅料选自凡士林、石蜡、半合成脂肪酸甘油酯、甘油中的至少一种，优选为半合成脂肪酸甘油酯；所述药物组合物与药物辅料的重量比为1:(0.5～2)。

6.如权利要求4所述的治疗痔疮的中药制剂，其特征在于，它是由如下步骤制备得到：

(1)按处方比例称取大黄、黄连、黄柏、地榆、苦参原料药，加入乙醇溶液加热回流提取，过滤，合并滤液，减压浓缩至稠膏；

(2)按处方比例加入紫草、炉甘石、甘草细粉到步骤(1)得到的稠膏中，干燥，粉碎得细粉A；

(3)按处方比例取朱砂、血竭、玄明粉、硼砂、白及和人工麝香细粉，加入步骤(2)得到的细粉A中，混匀得细粉B；

(4)按处方比例称取冰片，加4～6倍量的乙醇溶解，加到加热融化后的药物辅料中混匀，得到基质；

(5)将步骤(3)得到的细粉B和步骤(4)得到的基质混匀，灌注，制成栓剂。

7.如权利要求6所述的治疗痔疮的中药制剂，其特征在于，所述步骤(1)中乙醇加热回流提取的方法是：用50％～70％的乙醇溶液加热回流提取1～3次，每次1～2小时，第一次提取比第二次提取至少多加药材2倍量的乙醇溶液；优选地，为用70％的乙醇溶液加热回流提取2次，每次1.5小时，第一次提取比第二次提取多加药材2倍量的乙醇溶液；减压浓缩的温度为60～90℃，优选为70～80℃；和/或步骤(2)中的干燥温度为50～70℃，优选为60℃；和/或步骤(4)中为加入5倍量乙醇溶解冰片，所述药物辅料为半合成脂肪酸甘油酯。

8.如权利要求4～7任一项所述的治疗痔疮的中药制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(a)按处方比例称取大黄、黄连、黄柏、地榆、苦参原料药，加入乙醇溶液加热回流提取，过滤，合并滤液，减压浓缩至稠膏；

(b)按处方比例加入紫草、炉甘石、甘草细粉到步骤(a)得到的稠膏中，干燥，粉碎得细粉A；

(c)按处方比例取朱砂、血竭、玄明粉、硼砂、白及和人工麝香细粉，加入步骤(b)得到的细粉A中，混匀得细粉B；

(d)按处方比例称取冰片，加4～6倍量的乙醇溶解，加到加热融化后的药物辅料中混匀，得到基质；

(e)将步骤(c)得到的细粉B和步骤(d)得到的基质混匀，灌注，制成栓剂。

9.如权利要求8所述的治疗痔疮的中药制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中乙醇加热回流提取的方法是：用50％～70％的乙醇溶液加热回流提取1～3次，每次1～2小时，第一次提取比第二次提取至少多加药材2倍量的乙醇溶液；优选地，为用70％的乙醇溶液加热回流提取2次，每次1.5小时，第一次提取比第二次提取多加药材2倍量的乙醇溶液；减压浓缩的温度为60～90℃，优选为70～80℃；和/或步骤(b)中的干燥温度为50～70℃，优选为60℃；和/或步骤(d)中为加入5倍量乙醇溶解冰片，所述药物辅料为半合成脂肪酸甘油酯。

10.如权利要求4～7任一项所述的治疗痔疮的中药制剂在制备治疗湿热下注、脾虚气陷型痔疮的药物中的用途。