CN113791149A - 一种1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种1‑氯‑3‑甲氧基丙烷有关物质的检测方法，该方法以甲醇为溶剂溶解待测药品，然后通过以100％聚乙二醇为固定液的毛细管色谱柱，采用气相色谱法实现了1‑氯‑3‑甲氧基丙烷中的氯丙烷、氯丙醇、1‑氯‑4‑甲氧基丁烷和3‑甲氧基‑1‑丙醇等有关物质含量的检测。本方法专属性强、检测限和定量限低、线性关系良好、回收率高、重复性好、稳定性强，耐用性好，且操作简单快捷，为琥珀酸普芦卡必利合成纯度和用药安全提供了保障。

Description

一种1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的检测方法
技术领域
本发明涉及分析化学领域，尤其涉及一种1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的检测方法。
背景技术
琥珀酸普芦卡必利是一种二氢苯并呋喃甲酰胺类化合物，是选择性、高亲和力的五羟色胺(5-HT4)受体激动剂，具有促进肠动力活性的功能，体内外研究结果显示，普芦卡必利可通过5-HT4受体激活作用来增加胃肠道中入冬反射和推进运动模式，可用于质量各种便秘及手术后胃肠道蠕动无力和假性梗阻，在缓解、治疗成年女性所患的难以通过轻泻剂缓解的慢性便秘症状中有很高的效果。1-氯-3-甲氧基丙烷是琥珀酸普芦卡必利合成中的重要原料之一，但是受目前生产技术和控制技术水平的限制，在1-氯-3-甲氧基丙烷实际生产的过程中，产品中不可避免的会夹杂有1-氯-3-甲氧基丙烷的有关物质，如氯丙烷、氯丙醇、1-氯-4-甲氧基丁烷和3-甲氧基-1-丙醇，这些有关物质与1-氯-3-甲氧基丙烷一起参与到后续的琥珀酸普芦卡必利的合成中，会严重影响到最终的成品纯度，从而严重影响药物的质量和药效，对患者的健康带来影响。
然而，目前有关1-氯-3-甲氧基丙烷的质量评价方法并无相关报道，为了对1-氯-3-甲氧基丙烷中有关物质的控制，保证1-氯-3-甲氧基丙烷作为合成物料合成的琥珀酸普芦卡必利的质量，进而确保患者的用药安全，需要发明一种可有效测定1-氯-3-甲氧基丙烷中有关物质含量的检测方法，对最终合成琥珀酸普芦卡必利中的纯度实行有效控制，保证药效，抑制副作用。
发明内容
针对目前没有1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质含量检测的方法，本发明提供一种1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质氯丙烷、氯丙醇、1-氯-4-甲氧基丁烷和3-甲氧基-1-丙醇的四种物质含量的检测方法，从而提高以1-氯-3-甲氧基丙烷作为起始物料合成的琥珀酸普芦卡必利的质量稳定性和临床用药安全性。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的检测方法，采用气相色谱法检测1-氯-3-甲氧基丙烷中的氯丙烷、氯丙醇、1-氯-4-甲氧基丁烷和3-甲氧基-1-丙醇中的一种或几种的含量，具体包括以下步骤；
S1：取1-氯-3-甲氧基丙烷待测样品，加甲醇溶解，制成1-氯-3-甲氧基丙烷的待测样品溶液；
S2：采用以100％聚乙二醇为固定液的毛细管色谱柱对待测样品溶液进行气相色谱分析。
相对于现有技术，本发明提供的1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的检测方法，通过选用以100％聚乙二醇为固定液的毛细管色谱柱对1-氯-3-甲氧基丙烷进行气相色谱分析，实现了同时对1-氯-3-甲氧基丙烷中存在的氯丙烷、氯丙醇、1-氯-4-甲氧基丁烷和3-甲氧基-1-丙醇等有关物质种类和含量的准确检测，该方法专属性强、检测限和定量限低、线性关系良好、回收率高、重复性好、稳定性强，耐用性好，且操作简单快捷，检测结果准确可靠，能够在生产1-氯-3-甲氧基丙烷的过程中为其质量的有效控制提供数据支持。
优选地，S2中气相色谱分析的升温程序为：色谱柱的起始温度为35-45℃，保温3-5min后，以15-25℃/min的速率升温至220-240℃，继续保温5-10min后待测样品溶液进样，进样口温度为240-260℃。
具体地，S2中气相色谱分析的升温程序为：色谱柱的起始温度为40℃，保温5min后，以20℃/min的速率升温至230℃，继续保温5min后待测样品溶液进样，进样口温度为250℃。
优选地，待测样品溶液的浓度为80-120mg/ml。
优选地，S2中以100％聚乙二醇为固定液的毛细管色谱柱进行气相色谱分析时的载气为氮气，流速为2.8-3.2ml/min，分流比为5-15：1。
优选地，S2中进行气相色谱分析时的进样体积为0.8-1.2μl。
优选地，S2中进行气相色谱分析时采用氢火焰化离子检测器进行检验，检测器温度为240-260℃。
优选地，毛细管色谱柱的型号为HP-INNOWAX，长度为25-60m，内径为0.32-0.53mm，涂层厚度为1.0-5.0μm。
附图说明
图1为实施例1中空白溶剂(甲醇)的气相色谱图；
图2为实施例1中混合对照品溶液的气相色谱图；
图3为实施例1中加标供试品溶液的气相色谱图；
图4为对比例1中待测样品溶液的气相色谱图。
以上附图中，色谱峰1为氯丙烷，色谱峰2为甲醇，色谱峰3为1-氯-3-甲氧基丙烷，色谱峰4为1-氯-4-甲氧基丁烷，色谱峰5为3-甲氧基-1-丙醇，色谱峰6为氯丙醇。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图和实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
本实施例提供一种1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的检测方法，具体包括以下步骤：
S1：精确称取1.0g的1-氯-3-甲氧基丙烷待测样品，在10ml容量瓶中加甲醇定容，制成100mg/ml的1-氯-3-甲氧基丙烷待测样品溶液。
S2：采用以100％聚乙二醇的固定液的毛细管色谱柱进行气相色谱分析，其中：
色谱柱型号：HP-INNOWAX；
色谱柱规格：30m×0.53mm，1.0μm；
检测器：氢火焰离子化(FID)检测器；
检测器温度：250℃；
进样口温度：250℃；
载气和载气流速：氮气，3.0ml/min；
分流比：10:1；
进样体积：1μL；
升温程序：起始温度40℃，保温5min，以20℃/min的速率升温至230℃，保温5min。
将上述1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的检测方法的色谱条件进行方法学验证：
1、专属性考察
取甲醇作为空白溶剂；精确称取适量1-氯-3-甲氧基丙烷、氯丙烷、氯丙醇、1-氯-4-甲氧基丁烷和3-甲氧基-1-丙醇，混合均匀精确称取1.0g，在10ml容量瓶中加甲醇定容，制成100mg/ml的混合对照品溶液。
取上述空白溶剂和混合对照品溶液；按照上述检测条件进行分析，记录色谱图。空白溶剂色谱图见附图1；混合对照品溶液的色谱图见附图2；对比附图1和附图2可知，在此色谱条件下，甲醇溶剂不干扰样品中的各成分检测，4种物质的分离度检测结果如表1所示，可见1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质氯丙烷、氯丙醇、1-氯-4-甲氧基丁烷和3-甲氧基-1-丙醇的分离度符合要求，该方法专属性良好。
表1 1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的分离度检测结果
成分 分离度
氯丙烷 N/A
溶剂(甲醇) 12.57
1-氯-3-甲氧基丙烷 10.99
1-氯-4-甲氧基丁烷 23.10
3-甲氧基-1-丙醇 22.18
氯丙醇 29.42
2、检测限和定量限考察
精密称取1-氯-3-甲氧基丙烷、氯丙烷、氯丙醇、1-氯-4-甲氧基丁烷和3-甲氧基-1-丙醇样品，按照S1的步骤制备成相应的对照品溶液，并按上述色谱条件进行检测，记录色谱图，峰高为基线噪音的10倍时为定量限，峰高为基线噪音的3倍时为检测限，定量限和检测限试验结果如表2所示，定量限重复性试验结果如表3所示。
表2定量限和检测限试验结果
Figure BDA0003250425870000051
从表2中数据可知本发明提供的检测方法检测1-氯-3-甲氧基丙烷中有关物质的检测限和定量限低，对1-氯-3-甲氧基丙烷中有关物质的检测具有高灵敏度的特点。
表3定量限重复性试验结果
成分 1 2 3 4 5 6 RSD％
氯丙烷 19860 18028 18222 18328 19070 18831 3.36
氯丙醇 23602 25335 25273 24247 24678 24357 2.68
1-氯-4-甲氧基丁烷 34020 34919 34634 33972 34660 33875 1.29
3-甲氧基-1-丙醇 29478 29667 29850 29818 29542 30857 1.69
1-氯-3-甲氧基丙烷 25.10 21.38 20.29 25.65 21.30 24.40 9.95
从表3中数据可知本发明提供的检测方法测定的1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的相对标准偏差(RSD)≤9.95％，显示定量限具有良好的重复性。
3、线性考察
精密称取1-氯-3-甲氧基丙烷、氯丙烷、氯丙醇、1-氯-4-甲氧基丁烷和3-甲氧基-1-丙醇样品，分别配制7个浓度级别的样品溶液，将上述样品溶液按照上述色谱条件进样，测定峰面积，以样品溶液中组分的浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准工作曲线并建立线性方程，最终试验结果如表4所示。
表4各成分的线性试验结果
Figure BDA0003250425870000061
从表4中数据可知本发明提供的检测方法线性范围宽，1-氯-3-甲氧基丙烷及其有关物质浓度与气相色谱所测出的峰面积具有很好的线性关系。
4、回收率考察
精密称取适量氯丙烷、氯丙醇、1-氯-4-甲氧基丁烷和3-甲氧基-1-丙醇，用甲醇制成10倍限度浓度的混合溶液，作为对照品贮备溶液，精密称取待测样品1.0g，置于10ml容量瓶中，平行制备9份，分别精密加入0.8ml，1.0ml和1.2ml对照品贮存溶液，用甲醇定容至刻度线后，作为回收率加标供试品溶液，采用本方案中的检测方法和色谱条件进行检测，每组供试品溶液平行检测3次，最终测得1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的回收率如表5所示，其中1.0ml对照品贮存溶液与待测样品混合所得加标供试品溶液的色谱图如附图3所示：
表5回收率检测结果
Figure BDA0003250425870000071
Figure BDA0003250425870000081
从表5中数据可知，本发明提供的检测方法检测1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质在3种不同的加入量下，加标回收率为100％～104％，相对标准偏差(RSD)≤1.57％，表明本方法的准确度和重复性良好。
5、重复性考察
取6组同批次1-氯-3-甲氧基丙烷的待测样品，按上述方法制成待测样品溶液，并按照上述色谱条件下进样，分别检测不同组别的1-氯-3-甲氧基丙烷待测样品中各有关物质含量，最终结果如表6所示。
表6重复性结果
Figure BDA0003250425870000082
Figure BDA0003250425870000091
从表6中数据可知，本发明提供的检测方法重复检测同批次1-氯-3-甲氧基丙烷中有关物质的检测结果基本一致，具有良好的重复性。
6、溶液稳定性考察
精密称取1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质，按照上述制备方法制备供试品溶液，分别在室温条件下放置0h、2h、4h、8h、12h、24h、48h后，在上述色谱条件下进行检测，溶液的稳定性结果如表7所示。
表7溶液稳定性结果
成分 0小时 2小时 4小时 8小时 12小时 24小时 48小时 RSD％
氯丙烷 1458411 1604638 1551983 1477681 1456423 1464060 1404260 4.11
1-氯-3-甲氧基丙烷 1806986 1902433 2052234 2309867 2037979 1846856 1864610 9.26
1-氯-4-甲氧基丁烷 2302082 2303826 2188432 2109715 2172758 2247043 2329483 3.48
3-甲氧基-1-丙醇 2335795 2262195 2146958 2095835 2179372 2280202 2400343 4.09
氯丙醇 2062987 1994418 1892768 1847323 1921336 2009783 2114827 4.14
从表7中可知，采用本检测方法制备的1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质得溶液，在室温下放置0h、2h、4h、8h、12h、24h、48h后采用相同的方法进行检测，得到的结果基本一致，相对标准偏差(RSD)≤9.26％，表明本方法制得的溶液稳定性良好。
7、耐用性考察
精密称取1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的各成分，按上述对照品溶液的配制方法制备供试品溶液，分别改变起始温度、升温速率、分流比和载气流速，其他检测条件不变，最终测得各物质的分离度结果如表8-11所示。
表8不同起始温度分离度
成分 起始温度42℃ 起始温度40℃ 起始温度38℃
氯丙烷 N/A N/A N/A
溶剂(甲醇) 11.81 12.57 13.47
1-氯-3-甲氧基丙烷 11.44 10.99 10.93
1-氯-4-甲氧基丁烷 23.29 23.10 23.17
3-甲氧基-1-丙醇 22.46 22.18 22.39
氯丙醇 29.87 29.42 29.50
表9不同分流比分离度
名称 分流比11:1 分流比10:1 分流比9:1
氯丙烷 N/A N/A N/A
溶剂(甲醇) 16.65 12.57 12.08
1-氯-3-甲氧基丙烷 16.16 10.99 10.37
1-氯-4-甲氧基丁烷 23.23 23.10 23.18
3-甲氧基-1-丙醇 22.16 22.18 22.06
氯丙醇 28.99 29.42 29.21
表10不同升温速率分离度
名称 升温速率19℃/min 升温速率20℃/min 升温速率21℃/min
氯丙烷 N/A N/A N/A
溶剂(甲醇) 12.51 12.57 12.76
1-氯-3-甲氧基丙烷 11.17 10.99 11.01
1-氯-4-甲氧基丁烷 23.25 23.10 23.24
3-甲氧基-1-丙醇 22.30 22.18 22.02
氯丙醇 30.02 29.42 29.24
表11不同载气流速分离度
名称 载气流速2.9ml/min 载气流速3.0ml/min 载气流速3.1ml/min
氯丙烷 N/A N/A N/A
溶剂(甲醇) 13.00 12.57 11.88
1-氯-3-甲氧基丙烷 11.11 10.99 10.66
1-氯-4-甲氧基丁烷 23.23 23.10 23.04
3-甲氧基-1-丙醇 22.24 22.18 22.12
氯丙醇 29.40 29.42 29.42
从上述表中数据可知，改变色谱柱起始温度、升温速率、分流比和载气流速检测1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的分离度均大于1.2，符合有关物质研究杂质分离度的要求，表明本方法的耐用性良好。
从图1-3及上述7个方面的方法学考察可见，本发明提供的检测方法能快速有效地分离测定1-氯-3-甲氧基丙烷的有关物质，从而达到对1-氯-3-甲氧基丙烷纯度和有关物质含量的有效检测。
对比例1
本对比例提供一种1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的检测方法，具体包括以下步骤：
S1：精确称取1.0g的1-氯-3-甲氧基丙烷待测样品，在10ml容量瓶中加甲醇定容，制成100mg/ml的1-氯-3-甲氧基丙烷待测样品溶液；
S2：采用以5％苯基-95％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管色谱柱进行气相色谱分析，其中：
色谱柱型号：HP-5；
色谱柱规格：30m×0.32mm，0.25μm；
检测器：氢火焰离子化(FID)检测器；
检测器温度：300℃；
进样口温度：280℃；
载气和载气流速：氮气，2.0ml/min；
分流比：10:1；
进样体积：1μL；
升温程序：起始温度40℃，以10℃/min的速率升温至250℃，保温5min。
将上述1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的检测方法的色谱条件进行方法学验证：
分别精确称取15mg1-氯-3-甲氧基丙烷、氯丙烷、氯丙醇、1-氯-4-甲氧基丁烷和3-甲氧基-1-丙醇，在不同的10ml容量瓶中加甲醇定容，制成对应的浓度为1.5mg/ml的对照品溶液。将上述对照品溶液按照本对比例检测条件进行分析，得到的色谱图如附图4所示，从附图4中可以知晓，采用5％苯基-95％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管色谱柱对1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质进行分析，得到的氯丙烷与甲醇和3-甲氧基-1-丙醇的分离度均不符合要求，即采用该色谱柱无法将1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质分开，该方法不具有专属性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的检测方法，其特征在于，采用气相色谱法检测1-氯-3-甲氧基丙烷中的氯丙烷、氯丙醇、1-氯-4-甲氧基丁烷和3-甲氧基-1-丙醇中的一种或几种的含量，具体包括以下步骤：
S1：取1-氯-3-甲氧基丙烷的待测样品，加甲醇溶解，制成1-氯-3-甲氧基丙烷的待测样品溶液；
S2：采用以100％聚乙二醇为固定液的毛细管色谱柱对所述待测样品溶液进行气相色谱分析。
2.如权利要求1所述的1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的检测方法，其特征在于，S2中所述气相色谱分析的升温程序为：所述色谱柱的起始温度为35-45℃，保温3-5min后，以15-25℃/min的速率升温至220-240℃，继续保温5-10min后所述待测样品溶液进样，进样口温度为240-260℃。
3.如权利要求2所述的1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱柱的起始温度为40℃，保温5min后，以20℃/min的速率升温至230℃，继续保温5min后通入所述样品溶液，进样口温度为250℃。
4.如权利要求1所述的1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的检测方法，其特征在于，所述待测样品溶液的浓度为80-120mg/ml。
5.如权利要求1所述的1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的检测方法，其特征在于，S2中进行气相色谱分析时的载气为氮气，流速为2.8-3.2ml/min，分流比为5-15：1。
6.如权利要求1所述的1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的检测方法，其特征在于，S2中进行气相色谱分析时的进样体积为0.8-1.2μl。
7.如权利要求1所述的1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的检测方法，其特征在于，S2中进行气相色谱分析时采用氢火焰化离子检测器进行检验，所述检测器温度为240-260℃。
8.如权利要求1所述的1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的检测方法，其特征在于，所述毛细管色谱柱的型号为HP-INNOWAX。
9.如权利要求8所述的1-氯-3-甲氧基丙烷有关物质的检测方法，其特征在于，所述毛细管色谱柱的长度为25-60m，内径为0.32-0.53mm，涂层厚度为1.0-5.0μm。
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