CN113466353B - 一种6-氯-2-己酮有关物质的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及分析化学领域，尤其涉及一种6‑氯‑2‑己酮有关物质的检测方法。该检测方法采用气相色谱法进行测定，色谱条件如下：毛细管色谱柱的固定液：聚乙二醇或改性聚乙二醇；升温程序：起始温度45‑55℃，以5‑15℃/min的速率升温至220‑240℃，维持5‑10min。本发明提供的检测方法灵敏度、准确度、精密度、重现性、回收率和稳定性好，检测结果准确可靠，为监控以6‑氯‑2‑己酮作为起始物料合成的己酮可可碱的质量稳定性和临床用药安全性提供了保证。

Description

一种6-氯-2-己酮有关物质的检测方法
技术领域
本发明涉及分析化学领域，尤其涉及一种6-氯-2-己酮有关物质的检测方法。
背景技术
己酮可可碱是非选择性磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制磷酸二酯酶，升高细胞内三磷酸腺苷，改善红细胞的变形能力，降低纤维蛋白原，抑制红细胞以及血小板的聚集。己酮可可碱作为非特异性外周血管扩张剂，可舒张离体犬基底动脉，增强大鼠红细胞变形能力，增加组织携氧能力；降低血黏度，增加毛细血管流量，从而改善血液的流动性，促进缺血组织的微循环，增加特殊器官的氧供，其代谢产物亦具有改善血液粘度和改善微循环作用。
6-氯-2-己酮是己酮可可碱合成中的重要起始物料，而6-氯-2-己酮在合成过程中可能会因起始原料、中间体残留或生成副产物而使成品中含有多种杂质。这些杂质会与6-氯-2-己酮共同参与到后续己酮可可碱的合成中，进而产生新的杂质，杂质对于己酮可可碱用药安全性可能存在不良影响，严重影响己酮可可碱的质量和患者的健康。
目前现有技术中尚未报道关于6-氯-2-己酮有关物质的检测方法。为控制6-氯-2-己酮中的杂质，保证6-氯-2-己酮作为起始物料合成的己酮可可碱的质量，确保患者的用药安全，开发一种6-氯-2-己酮有关物质的检测方法是目前亟待解决的技术问题。
发明内容
针对目前没有6-氯-2-己酮有关物质的检测方法，本发明提供一种6-氯-2-己酮有关物质的检测方法，从而提高以6-氯-2-己酮作为起始物料合成的己酮可可碱的质量稳定性和临床用药安全性。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种6-氯-2-己酮有关物质的检测方法，包括如下步骤：用有机溶剂配制待测溶液，采用气相色谱法进行有关物质的测定，色谱条件如下：
毛细管色谱柱的固定液：聚乙二醇或改性聚乙二醇；
升温程序：起始温度45-55℃，以5-15℃/min的速率升温至220-240℃，维持5-10min。
本发明采用气相色谱法，选用聚乙二醇类强极性毛细管色谱柱，结合特定的升温程序，能够快速有效地实现有关物质(包括6-氯-2-己酮中的5-己烯-2-酮、溴氯丙烷、乙酰乙酸乙酯、3-氯-1-丙醇、5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃和6-己内酯-2-酮等)与6-氯-2-己酮的分离，且各极性较接近有关物质之间的分离度良好，可用于6-氯-2-己酮及其有关物质的分别测定或同时测定。
本发明提供的6-氯-2-己酮有关物质的检测方法，从系统适用性和专属性、检测限和定量限、线性和范围、准确度、重复性和耐用性等方面进行了验证，均符合要求。本发明提供的检测方法灵敏度、准确度、精密度、重现性、回收率和稳定性好，检测结果准确可靠，为监控以6-氯-2-己酮作为起始物料合成的己酮可可碱的质量稳定性和临床用药安全性提供了保证。
可选的，所述有关物质包括5-己烯-2-酮、溴氯丙烷、乙酰乙酸乙酯、3-氯-1-丙醇、5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃和6-己内酯-2-酮。
可选的，所述升温程序为：起始温度50℃，以10℃/min的速率升温至230℃，维持10min。
可选的，所述毛细管色谱柱的柱长为25-30m，内径为0.2-0.53mm，固定液液膜的厚度为0.5-1.0μm。优选的，毛细管色谱柱的柱长为30m，内径为0.53mm，固定液液膜的厚度为1.0μm。
可选的，所述毛细管色谱柱型号为HP-FFAP、DB-FFAP和BP-21中的任一种。优选的，毛细管色谱柱型号为HP-FFAP。
可选的，所述色谱条件还包括：分流比为(2-5):1；优选的，分流比为3:1。
可选的，所述色谱条件还包括：进样口温度为240-260℃。
可选的，所述色谱条件还包括：进样体积为0.9-1.1μL；优选地，进样体积为1.0μL。
可选的，所述色谱条件还包括：采用氢火焰离子化检测器；所述氢火焰离子化检测器的温度为240-260℃。
可选的，所述色谱条件还包括：采用氮气为载气，所述载气的流速为2.9-3.1mL/min。
可选的，用有机溶剂配制待测溶液包括用有机溶剂配制供试品溶液及混合对照品溶液。
可选地，采用二氯甲烷溶解6-氯-2-己酮并稀释得供试品溶液，所述供试品溶液的浓度为15-25mg/mL。优选的，所述供试品溶液的浓度为20mg/mL。通过限定供试品溶液的浓度使得6-氯-2-己酮及有关物质的峰形更好，柱效更高，积分更准确，从而有利于对供试品中6-氯-2-己酮的有关物质有效分离，以及对其中杂质的含量进行更准确的计算。
可选的，采二氯甲烷分别溶解各有关物质对照品并稀释、混合得混合对照品溶液，所述混合对照品溶液中5-己烯-2-酮的浓度为10-30μg/mL、溴氯丙烷的浓度为10-30μg/mL、乙酰乙酸乙酯的浓度为10-30μg/mL、3-氯-1-丙醇的浓度为70-90μg/mL、5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃的浓度为10-30μg/mL、6-己内酯-2-酮的浓度为70-90μg/mL。优选的，所述混合对照品溶液中5-己烯-2-酮的浓度为20μg/mL、溴氯丙烷的浓度为20μg/mL、乙酰乙酸乙酯的浓度为20μg/mL、3-氯-1-丙醇的浓度为80μg/mL、5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃的浓度为20μg/mL、6-己内酯-2-酮的浓度为80μg/mL。通过限定混合对照品溶液中各有关物质的浓度，便于准确地对供试品中各有关物质定位。
附图说明
图1为实施例1中空白溶剂(二氯甲烷)的气相色谱图；
图2为实施例1中混合对照品溶液的气相色谱图；
图3为实施例1中供试品溶液的气相色谱图；
图4为实施例1中供试品与对照品的混合溶液的气相色谱图；
图5为对比例1中混合对照品溶液的气相色谱图；
以上附图中，峰1为5-己烯-2-酮，峰2为溴氯丙烷，峰3为乙酰乙酸乙酯，峰4为3-氯-1-丙醇，峰5为5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃，峰6为6-己内酯-2-酮，峰7为6-氯-2-己酮。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
本实施例提供一种6-氯-2-己酮有关物质的检测方法，步骤如下：
1.1溶液配制
供试品溶液的配制：精密称取6-氯-2-己酮适量，加二氯甲烷溶解并稀释至每1mL中含有20mg 6-氯-2-己酮的溶液，即得。
混合对照品溶液的配制：分别精密称取5-己烯-2-酮、溴氯丙烷、乙酰乙酸乙酯、3-氯-1-丙醇、5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃、6-己内酯-2-酮对照品适量，用二氯甲烷分别溶解并稀释、混合至每1mL中约含5-己烯-2-酮20μg、溴氯丙烷20μg、乙酰乙酸乙酯20μg、3-氯-1-丙醇80μg、5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃(INT1)20μg、6-己内酯-2-酮80μg的混合溶液，即得。
各杂质(有关物质)定位溶液的配制：精密称取5-己烯-2-酮、溴氯丙烷、乙酰乙酸乙酯、3-氯-1-丙醇、5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃、6-己内酯-2-酮对照品适量，分别用二氯甲烷溶解并稀释成每1ml约含5-己烯-2-酮20μg、溴氯丙烷20μg、乙酰乙酸乙酯20μg、3-氯-1-丙醇80μg、5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃(INT1)20μg、6-己内酯-2-酮80μg的溶液，即得各杂质定位溶液。
供试品与对照品的混合溶液的配制：分别精密称取5-己烯-2-酮、溴氯丙烷、乙酰乙酸乙酯、3-氯-1-丙醇、5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃、6-己内酯-2-酮对照品适量，用二氯甲烷分别溶解并稀释、混合至每1mL中约含5-己烯-2-酮200μg、溴氯丙烷200μg、乙酰乙酸乙酯200μg、3-氯-1-丙醇800μg、5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃(INT1)200μg、6-己内酯-2-酮800μg的混合溶液，精密量取该混合溶液1mL置于10mL容量瓶内，同时精密称取6-氯-2-己酮0.2mg并加入该容量瓶内，然后用二氯甲烷定容、混匀，即得供试品与对照品的混合溶液。
1.2 6-氯-2-己酮及其有关物质检测方法
按以下色谱条件进行检测分析：
毛细管色谱柱：型号HP-FFAP，规格：30m×0.53mm×1.0μm；
检测器：氢火焰离子化(FID)检测器；
检测器温度：250℃；
进样口温度：250℃；
载气：氮气，流速流速3.0mL/min；
分流比：3:1；
进样体积：1μL；
升温程序：起始温度50℃，以10℃/min的速率升温至230℃，维持10min。
1.3上述6-氯-2-己酮有关物质的检测方法的方法学验证
(1)专属性考察
取空白溶剂、混合对照品溶液、供试品溶液、各杂质(有关物质)定位溶液，按1.2中的色谱条件分别进进行检测。结果见下表1。
表1专属性测试结果
Figure BDA0003093576020000051
Figure BDA0003093576020000061
上述结果表明，空白溶剂不干扰各成分的检测，各杂质与6-氯-2-己酮的分离度均大于3，且各杂质之间、各杂质与主成分6-氯-2-己酮之间均无干扰，满足有关物质检测的专属性要求，本发明提供的6-氯-2-己酮有关物质的检测方法专属性良好。
(2)检测限和定量限考察
分别精密称取6-氯-2-己酮及各杂质(有关物质)对照品适量，分别用二氯甲烷溶解并稀释得到不同浓度的6-氯-2-己酮及杂质对照品溶液，然后按1.2中的色谱条件进行检测；并将信噪比约为10：1时的分析物浓度为其定量限浓度，在此浓度条件下连续进样6针；将得到信噪比约为3：1的分析物浓度设为其检测限浓度，具体检测结果见下表。
表2-1定量限和检测限结果
Figure BDA0003093576020000062
注：相当于样品％指的是各物质占供试品溶液中6-氯-2-己酮含量的比例。
表2-2定量限重复性结果
Figure BDA0003093576020000063
Figure BDA0003093576020000071
由上表中的数据可知，定量限溶液重复进样6次，各物质的峰面积的RSD为6.16％-9.81％，且6-氯-2-己酮及其他各有关物质的定量限和检测限均是微克级，说明本发明检测方法灵敏度高，能够对供试品中可能存在的上述杂质进行准确地检测。
(3)线性考察
分别精密量取6-氯-2-己酮及各杂质(有关物质)，然后用二氯甲烷分别溶解并稀释至一系列浓度，按1.2中的色谱条件分别进样检测，以浓度C(μg/mL)对峰面积(A)作图，结果如下表所示。
表3-1 5-己烯-2-酮线性结果
Figure BDA0003093576020000072
表3-2溴氯丙烷线性结果
Figure BDA0003093576020000073
表3-3乙酰乙酸乙酯线性结果
Figure BDA0003093576020000074
表3-4 3-氯-1-丙醇线性结果
Figure BDA0003093576020000075
Figure BDA0003093576020000081
表3-5 5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃线性结果
Figure BDA0003093576020000082
表3-6 6-己内酯-2-酮线性结果
Figure BDA0003093576020000083
表3-7 6-氯-2-己酮线性结果
Figure BDA0003093576020000084
由上表中的数据可知，5-己烯-2-酮在0.13-44.06μg/mL的范围内线性良好，溴氯丙烷在0.33-54.50μg/mL的范围内线性良好，乙酰乙酸乙酯在0.96-47.80μg/mL的范围内线性良好，3-氯-1-丙醇在0.49-796.82μg/mL的范围内线性良好，5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃在0.23-38.09μg/mL的范围内线性良好，6-己内酯-2-酮在0.46-395.82μg/mL的范围内线性良好，6-氯-2-己酮在0.35-23821.63μg/mL的范围内线性良好，说明本发明提供的检测方法在一定范围内进样量和峰面积呈良好的线性关系。
(4)回收率考察
精密称定5-己烯-2-酮、溴氯丙烷、乙酰乙酸乙酯、3-氯-1-丙醇、5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃和6-己内酯-2-酮各适量，用二氯甲烷制成10倍限度浓度的混合溶液，作为对照品贮备溶液。
5-己烯-2-酮回收率供试品溶液的制备：取6-氯-2-己酮约0.2g，精密称定，置10mL量瓶中，平行制备9份，再分别精密加入0.1mL、1.0mL和1.2mL5-己烯-2-酮的对照品贮备溶液，用二氯甲烷定容至刻度，每个浓度平行3份，作为5-己烯-2-酮回收率供试品溶液；
溴氯丙烷、乙酰乙酸乙酯及5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃回收率供试品溶液的制备：取6-氯-2-己酮约0.2g，精密称定，置10mL量瓶中，每个对照品平行制备9份，再分别精密加入0.3mL、1.0mL和1.2mL溴氯丙烷、乙酰乙酸乙酯及5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃的对照品贮备溶液，用二氯甲烷定容至刻度，每个浓度平行3份，作为溴氯丙烷、乙酰乙酸乙酯及5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃回收率供试品溶液；
3-氯-1-丙醇和6-己内酯-2-酮回收率供试品溶液的制备：取6-氯-2-己酮约0.2g，精密称定，置10mL量瓶中，每个对照品平行制备9份，再分别精密加入0.5mL、1.0mL和1.2mL3-氯-1-丙醇和6-己内酯-2-酮的对照品贮备溶液，用二氯甲烷定容至刻度，每个浓度平行3份，作为3-氯-1-丙醇和6-己内酯-2-酮回收率供试品溶液；
将上述的回收率供试品溶液按照1.2中的色谱条件分别进样检测，测试结果如下表所示。
表4-1 5-己烯-2-酮回收率结果
Figure BDA0003093576020000091
表4-2溴氯丙烷回收率检测结果
Figure BDA0003093576020000092
Figure BDA0003093576020000101
表4-3乙酰乙酸乙酯回收率结果
Figure BDA0003093576020000102
表4-4 3-氯-1-丙醇回收率结果
Figure BDA0003093576020000103
表4-5 5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃回收率结果
Figure BDA0003093576020000104
表4-6 6-己内酯-2-酮回收率结果
Figure BDA0003093576020000105
由上表中的数据可知，各有关物质的回收率均在84％-115％之间，RSD最大为9.35％，说明本发明提供的检测方法回收率良好。
(5)重复性考察
按1.1中供试品溶液的配制方法平行配制6份供试品溶液，按照1.2中的色谱条件检测6-氯-2-己酮及各有关物质的含量，测试结果如下表所示。
表5重复性结果
Figure BDA0003093576020000111
由上表中的数据可知，本发明提供的检测方法重复性良好。
(6)稳定性考察
按1.1中供试品溶液和混合对照品的配制方法分别配制供试品溶液和混合对照品溶液，然后分别于0h、2h、4h、8h、12h、24h，按照1.2中的色谱条件进行检测，测试结果如下表所示。
表6溶液稳定性结果
成分 0h 2h 4h 8h 12h 24h RSD％
5-己烯-2-酮 100.52 116.41 113.47 101.86 104.14 109.07 6.01
溴氯丙烷 45.47 52.71 51.23 46.10 47.19 49.33 5.98
乙酰乙酸乙酯 37.94 44.30 43.26 39.05 40.30 42.44 6.09
3-氯-1-丙醇 183.36 211.26 206.20 185.14 189.87 198.53 5.86
INT1 56.35 64.66 63.67 57.63 59.56 61.75 5.48
6-己内酯-2-酮 206.95 232.51 232.69 212.05 218.6 226.25 4.86
6-氯-2-己酮 98.49 98.48 98.49 98.49 98.49 98.49 0.004
由上表中的数据可知，24h内混合对照品溶液中各有关物质峰面积的RSD为4.86％-6.09％，供试品溶液中6-氯-2-己酮纯度的RSD为0.004％，表明本发明提供的检测方法稳定性良好。
(7)耐用性考察
精密称取1.1中配制的供试品溶液，分别改变1.2中的起始温度、升温速率、进样口温度、检测器温度及载气流量，其他检测条件不变。检测结果如下表所示。
表7-1不同起始温度测得的分离度结果
成分 起始温度48℃ 起始温度50℃ 起始温度52℃
溶剂(二氯甲烷) — — —
5-己烯-2-酮 20.45 20.00 19.61
溴氯丙烷 32.30 32.33 31.80
乙酰乙酸乙酯 19.89 19.81 19.71
3-氯-1-丙醇 10.69 10.64 10.66
6-氯-2-己酮 7.90 7.31 7.88
INT1 23.28 18.96 23.24
6-己内酯-2-酮 9.87 10.09 9.97
表7-2不同升温速率测得的分离度结果
Figure BDA0003093576020000121
表7-3不同载气流量测得的分离度结果
Figure BDA0003093576020000122
Figure BDA0003093576020000131
表7-4不同进样口温度测得的分离度结果
Figure BDA0003093576020000132
表7-5不同检测器温度测得的分离度结果
Figure BDA0003093576020000133
Figure BDA0003093576020000141
由上表中的数据可知，通过改变起始温度、升温速率、进样口温度、检测器温度及载气流量等条件，各有关物质及6-氯-2-己酮的分离度均符合要求，表明本发明提供的检测方法耐用性良好。
供试品溶液的检测
取1.1中配制的供试品溶液、混合对照品溶液、供试品与对照品的混合溶液和各杂质(有关物质)定位溶液，以及空白溶剂二氯甲烷，按照1.2中的色谱条件进行检测，空白溶剂色谱图见图1；混合对照品溶液的色谱图见图2；供试品溶液的色谱图见图3；供试品与对照品的混合溶液的气相色谱图见图4。
表8供试品溶液有关物质的检测结果
Figure BDA0003093576020000142
对比例1
本对比例提供一种6-氯-2-己酮及其有关物质的检测方法，气相色谱条件与实施例1中1.2中的色谱条件相似，区别仅在于，本对比例中采用HP-5色谱柱(填料为非极性聚二甲基硅氧烷、型号为30m×0.32mm×0.25μm)。
分别精密量取实施例1中1.1配制的混合对照品溶液、各杂质(有关物质)定位溶液以及空白溶剂二氯甲烷，注入气相色谱仪，按上述气相色谱条件进样测定；其中，混合对照品溶液的气相色谱图如图5所示。
由图5可知，采用HP-5色谱柱不能对有关物质(5-己烯-2-酮，溴氯丙烷，乙酰乙酸乙酯，3-氯-1-丙醇，5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃及6-己内酯-2-酮)进行分离，且其中色谱峰3(乙酰乙酸乙酯)前基线不平滑，不能准确定量。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种6-氯-2-己酮有关物质的检测方法，其特征在于，包括如下步骤：用有机溶剂配制待测溶液，采用气相色谱法进行有关物质的测定，色谱条件如下：
毛细管色谱柱的固定液：聚乙二醇或改性聚乙二醇；
升温程序：起始温度48-52℃，以9-11℃/min的速率升温至220-240℃，维持5-10min；
所述有关物质包括5-己烯-2-酮、溴氯丙烷、乙酰乙酸乙酯、3-氯-1-丙醇、5,6-二氢-3-乙氧羰基-2-甲基-4H-吡喃和6-己内酯-2-酮。
2.根据权利要求1所述的6-氯-2-己酮有关物质的检测方法，其特征在于，所述升温程序为：起始温度50℃，以10℃/min的速率升温至230℃，维持10min。
3.根据权利要求1所述的6-氯-2-己酮有关物质的检测方法，其特征在于，所述毛细管色谱柱的柱长为25-30m，内径为0.2-0.53mm，固定液液膜的厚度为0.5-1.0μm。
4.根据权利要求1所述的6-氯-2-己酮有关物质的检测方法，其特征在于，所述毛细管色谱柱型号为HP-FFAP、DB-FFAP和BP-21中的任一种。
5.根据权利要求1所述的6-氯-2-己酮有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱条件还包括：分流比为2-5:1。
6.根据权利要求1所述的6-氯-2-己酮有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱条件还包括：进样口温度为240-260℃。
7.根据权利要求1所述的6-氯-2-己酮有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱条件还包括：进样体积为0.9-1.1μL。
8.根据权利要求1所述的6-氯-2-己酮有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱条件还包括：采用氢火焰离子化检测器；所述氢火焰离子化检测器的温度为240-260℃。
9.根据权利要求1所述的6-氯-2-己酮有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱条件还包括：采用氮气为载气，所述载气的流速为2.9-3.1mL/min。
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