CN113646083A - 无机多孔质担载体、及使用其的核酸的制造方法 - Google Patents
无机多孔质担载体、及使用其的核酸的制造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113646083A CN113646083A CN202080024915.XA CN202080024915A CN113646083A CN 113646083 A CN113646083 A CN 113646083A CN 202080024915 A CN202080024915 A CN 202080024915A CN 113646083 A CN113646083 A CN 113646083A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- inorganic porous
- nucleic acid
- porous support
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 72
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 title claims abstract description 70
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 title claims abstract description 70
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims abstract description 206
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 45
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 12
- 125000005372 silanol group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 67
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 56
- -1 phosphoramidite compound Chemical class 0.000 claims description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 37
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 19
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 18
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 15
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 claims description 11
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000008301 phosphite esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 6
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 6
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000006087 Silane Coupling Agent Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 17
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 12
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 11
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 11
- 238000001027 hydrothermal synthesis Methods 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 10
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000009966 trimming Methods 0.000 description 6
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000006459 hydrosilylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002459 porosimetry Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 4
- WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N (3-aminopropyl)triethoxysilane Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCN WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXGKKIPUFAHZIZ-UHFFFAOYSA-N 5-benzylsulfanyl-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSC=1N=NNN=1 GXGKKIPUFAHZIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 3
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 3
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- CCSBNBKMACZDGN-UHFFFAOYSA-N (2-phenoxyacetyl) 2-phenoxyacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(=O)OC(=O)COC1=CC=CC=C1 CCSBNBKMACZDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYHWZTYVNIDAE-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-1-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F.C1=CC=C2NC=NC2=C1 IWYHWZTYVNIDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GONFBOIJNUKKST-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfanyl-2h-tetrazole Chemical compound CCSC=1N=NNN=1 GONFBOIJNUKKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 6-methyladenine Chemical compound CNC1=NC=NC2=C1N=CN2 CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVIAOQMSVZHOJM-UHFFFAOYSA-N N(6),N(6)-dimethyladenine Chemical compound CN(C)C1=NC=NC2=C1N=CN2 BVIAOQMSVZHOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- FLQHMGIPWICELL-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CC(=O)OC(C)=O FLQHMGIPWICELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N isoguanine Chemical compound NC1=NC(=O)NC2=C1NC=N2 DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPSKDVINWQNWFE-UHFFFAOYSA-M tetrapropylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCC[N+](CCC)(CCC)CCC LPSKDVINWQNWFE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N trichlorosilane Chemical compound Cl[SiH](Cl)Cl ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005052 trichlorosilane Substances 0.000 description 2
- QQQSFSZALRVCSZ-UHFFFAOYSA-N triethoxysilane Chemical compound CCO[SiH](OCC)OCC QQQSFSZALRVCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUYCVXFAYWRXLS-UHFFFAOYSA-N trimethoxysilane Chemical compound CO[SiH](OC)OC YUYCVXFAYWRXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007740 vapor deposition Methods 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000178 1,2,4-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- HSNJERRVXUNQLS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butylphenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 HSNJERRVXUNQLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLCPRHIKNIDSJJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1h-benzimidazol-1-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F.C1=CC=C2N(C)C=NC2=C1 SLCPRHIKNIDSJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKGZYFHAFBWWPJ-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1h-imidazol-1-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.C1=NC=C[NH+]1C1=CC=CC=C1 FKGZYFHAFBWWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGDRLCRGKUCBQL-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound N#CC=1N=CNC=1C#N XGDRLCRGKUCBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNJFONBBNLVENC-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound C1=CNC=N1.OS(=O)(=O)C(F)(F)F JNJFONBBNLVENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopropyl)-7h-purin-6-amine Chemical compound CC(N)CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 QSHACTSJHMKXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSAJFXWTVFGPAX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)oxy]acetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CNC(=O)NC1=O YSAJFXWTVFGPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRFXNXJOJJPAO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-3-yl)butanoic acid Chemical class OC(=O)C(N)CCN1C(=O)C=CNC1=O VKRFXNXJOJJPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBCKZBYMWCXJS-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-7h-purine Chemical compound CCCC1=NC=C2NC=NC2=N1 DPBCKZBYMWCXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=NC2=NNN=C21 VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSMHYZUFHYGNHS-UHFFFAOYSA-N 3-[ethoxy-di(propan-2-yl)silyl]propan-1-amine Chemical compound CCO[Si](C(C)C)(C(C)C)CCCN FSMHYZUFHYGNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOLPWZCZXAMXKS-UHFFFAOYSA-N 3-methylcytosine Chemical class CN1C(N)=CC=NC1=O KOLPWZCZXAMXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOJNBPNACKZWAI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1h-pyrrole Chemical class [O-][N+](=O)C=1C=CNC=1 LOJNBPNACKZWAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- WPQLFQWYPPALOX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopropyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(N)CC1=CNC(=O)NC1=O WPQLFQWYPPALOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTVVHMKHFDYBV-UHFFFAOYSA-N 5-(methylaminomethyl)-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical class CNCC1=CNC(=S)NC1=O HFTVVHMKHFDYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVXNJCYYMRMXNM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound NC=1C=NNC(=O)N=1 SVXNJCYYMRMXNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical class COC1=CNC(=O)NC1=O KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical class CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical class NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)N=C1N QNNARSZPGNJZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWMZFQOHTWGQE-UHFFFAOYSA-N 6-azathymine Chemical compound CC1=NNC(=O)NC1=O XZWMZFQOHTWGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical compound O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLMIXWDJHNJWDT-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohex-1-ene Chemical compound ClCCCCC=C BLMIXWDJHNJWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYMHUEFSSMBHJA-UHFFFAOYSA-N 6-methylpurine Chemical compound CC1=NC=NC2=C1NC=N2 SYMHUEFSSMBHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IELBPRXADXDMJU-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-benzimidazol-3-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-][N+](=O)C1=CC=C2[NH2+]C=NC2=C1 IELBPRXADXDMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N N(4)-acetylcytosine Chemical class CC(=O)NC1=CC=NC(=O)N1 IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002415 Pluronic P-123 Polymers 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004111 Potassium silicate Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052910 alkali metal silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910021486 amorphous silicon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000005626 carbonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009841 combustion method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002026 crystalline silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004141 dimensional analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000010884 ion-beam technique Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052914 metal silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJLUSNAYRNFVSM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)acetate Chemical class COC(=O)CC1=CNC(=O)NC1=O DJLUSNAYRNFVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRUIWRQODIJRI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-oxo-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-5-yl)acetate Chemical class COC(=O)CC1=CNC(=S)NC1=O DGRUIWRQODIJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTDMLSMSWDJKGA-UHFFFAOYSA-M methyl(tripropyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCC[N+](C)(CCC)CCC KTDMLSMSWDJKGA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- XJVXMWNLQRTRGH-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbut-3-enyl)-2-methylsulfanyl-7h-purin-6-amine Chemical class CSC1=NC(NCCC(C)=C)=C2NC=NC2=N1 XJVXMWNLQRTRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZQMZXGTZAPBAK-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-7h-purin-6-amine Chemical class CC(C)CCNC1=NC=NC2=C1NC=N2 FZQMZXGTZAPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052605 nesosilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052758 niobium Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004762 orthosilicates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- NNHHDJVEYQHLHG-UHFFFAOYSA-N potassium silicate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Si]([O-])=O NNHHDJVEYQHLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052913 potassium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019353 potassium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LLHKCFNBLRBOGN-UHFFFAOYSA-N propylene glycol methyl ether acetate Chemical compound COCC(C)OC(C)=O LLHKCFNBLRBOGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000790 scattering method Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- XJKVPKYVPCWHFO-UHFFFAOYSA-N silicon;hydrate Chemical compound O.[Si] XJKVPKYVPCWHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003980 solgel method Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- UQMOLLPKNHFRAC-UHFFFAOYSA-N tetrabutyl silicate Chemical compound CCCCO[Si](OCCCC)(OCCCC)OCCCC UQMOLLPKNHFRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFQCEHFDDXELDD-UHFFFAOYSA-N tetramethyl orthosilicate Chemical compound CO[Si](OC)(OC)OC LFQCEHFDDXELDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095070 tetrapropyl orthosilicate Drugs 0.000 description 1
- ZQZCOBSUOFHDEE-UHFFFAOYSA-N tetrapropyl silicate Chemical compound CCCO[Si](OCCC)(OCCC)OCCC ZQZCOBSUOFHDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- KWGGNXPSFLENPI-UHFFFAOYSA-N toluene;2,2,2-trichloroacetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1.OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl KWGGNXPSFLENPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVOFCQBZXGLNAA-UHFFFAOYSA-M tributyl(methyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](C)(CCCC)CCCC QVOFCQBZXGLNAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- OLNCQUXQEJCISO-UHFFFAOYSA-M trimethyl(propyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCC[N+](C)(C)C OLNCQUXQEJCISO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XPEMYYBBHOILIJ-UHFFFAOYSA-N trimethyl(trimethylsilylperoxy)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OO[Si](C)(C)C XPEMYYBBHOILIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
- C01B33/00—Silicon; Compounds thereof
- C01B33/113—Silicon oxides; Hydrates thereof
- C01B33/12—Silica; Hydrates thereof, e.g. lepidoic silicic acid
- C01B33/18—Preparation of finely divided silica neither in sol nor in gel form; After-treatment thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
- C01B33/00—Silicon; Compounds thereof
- C01B33/113—Silicon oxides; Hydrates thereof
- C01B33/12—Silica; Hydrates thereof, e.g. lepidoic silicic acid
- C01B33/14—Colloidal silica, e.g. dispersions, gels, sols
- C01B33/157—After-treatment of gels
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J21/00—Catalysts comprising the elements, oxides, or hydroxides of magnesium, boron, aluminium, carbon, silicon, titanium, zirconium, or hafnium
- B01J21/06—Silicon, titanium, zirconium or hafnium; Oxides or hydroxides thereof
- B01J21/08—Silica
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J27/00—Catalysts comprising the elements or compounds of halogens, sulfur, selenium, tellurium, phosphorus or nitrogen; Catalysts comprising carbon compounds
- B01J27/24—Nitrogen compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/06—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing polymers
- B01J31/069—Hybrid organic-inorganic polymers, e.g. silica derivatized with organic groups
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J35/00—Catalysts, in general, characterised by their form or physical properties
- B01J35/60—Catalysts, in general, characterised by their form or physical properties characterised by their surface properties or porosity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
- C01B33/00—Silicon; Compounds thereof
- C01B33/113—Silicon oxides; Hydrates thereof
- C01B33/12—Silica; Hydrates thereof, e.g. lepidoic silicic acid
- C01B33/18—Preparation of finely divided silica neither in sol nor in gel form; After-treatment thereof
- C01B33/187—Preparation of finely divided silica neither in sol nor in gel form; After-treatment thereof by acidic treatment of silicates
- C01B33/193—Preparation of finely divided silica neither in sol nor in gel form; After-treatment thereof by acidic treatment of silicates of aqueous solutions of silicates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
- C01B39/00—Compounds having molecular sieve and base-exchange properties, e.g. crystalline zeolites; Their preparation; After-treatment, e.g. ion-exchange or dealumination
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
- C01B39/00—Compounds having molecular sieve and base-exchange properties, e.g. crystalline zeolites; Their preparation; After-treatment, e.g. ion-exchange or dealumination
- C01B39/02—Crystalline aluminosilicate zeolites; Isomorphous compounds thereof; Direct preparation thereof; Preparation thereof starting from a reaction mixture containing a crystalline zeolite of another type, or from preformed reactants; After-treatment thereof
- C01B39/46—Other types characterised by their X-ray diffraction pattern and their defined composition
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
- C03C—CHEMICAL COMPOSITION OF GLASSES, GLAZES OR VITREOUS ENAMELS; SURFACE TREATMENT OF GLASS; SURFACE TREATMENT OF FIBRES OR FILAMENTS MADE FROM GLASS, MINERALS OR SLAGS; JOINING GLASS TO GLASS OR OTHER MATERIALS
- C03C23/00—Other surface treatment of glass not in the form of fibres or filaments
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2229/00—Aspects of molecular sieve catalysts not covered by B01J29/00
- B01J2229/30—After treatment, characterised by the means used
- B01J2229/32—Reaction with silicon compounds, e.g. TEOS, siliconfluoride
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2004/00—Particle morphology
- C01P2004/60—Particles characterised by their size
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
- C01P2006/10—Solid density
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
- C01P2006/12—Surface area
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
- C01P2006/14—Pore volume
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
- C01P2006/16—Pore diameter
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Geology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Geochemistry & Mineralogy (AREA)
- Silicon Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供在核酸的制造中可进一步提高纯度的无机多孔质担载体、及使用其的核酸的制造方法，所述无机多孔质担载体具有通式(1)表示的连接体，并且具有骨残存率(SBR)的值为5.0％以上的无机多孔质体。式(1)中，标有＊的键表示在无机多孔质体的硅烷醇基的氧原子上的键；n表示整数1等；R各自独立地表示可具有烷氧基等取代基的碳原子数为3～10的烷基；L表示单键、碳原子数为1～20的亚烷基、或者作为碳原子数为2～20的亚烷基的、包含在构成该亚烷基的至少一个‑CH2‑CH2‑基团中插入有选自由‑O‑等组成的组中的任一基团Q的基团：‑CH2‑Q‑CH2‑的基团。
Description
技术领域
本专利申请主张基于日本专利申请2019-067997号(于2019年3月29日提出申请)的巴黎公约上的优先权及权益，通过在此引用，上述申请所记载的全部内容被并入本说明书中。
本发明涉及无机多孔质担载体、及使用其的核酸的制造方法。
背景技术
作为核酸的化学合成法，基于亚磷酰胺法的固相合成法已被广泛使用。在该方法中，首先，使用硅烷偶联剂等在无机多孔质体上导入氨基等官能团，使成为核酸的3’末端的核苷键合于前述官能团。其后，将前述核苷作为起点，在固相担载体上进行核酸延伸反应。
在固相合成法中，若要合成的核酸的链长变长，则常常造成合成效率迅速降低、混入大量的副产物(链长比目标链长短的物质)的结果。认为这是因为，随着核酸分子在多孔质担载体的细孔内延伸，细孔被堵塞，产生了延伸反应的阻碍、副反应等。
为了防止由核酸分子的延伸导致的细孔的堵塞，提出了在无机多孔质体的表面被覆溶胀性的高分子的方案(专利文献1)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利申请公开第2009/0005536号说明书
发明内容
发明所要解决的课题
通常，要合成的核酸越长，则越容易发生细孔的堵塞，因此核酸合成的纯度容易降低。尤其是在合成40mer以上的长链核酸的情况下，在以往的固相担载体中，容易生成链长比目标链长短的核酸，长链核酸的纯度成为问题。
本发明是鉴于如上所述的情况而作出的，其课题在于，提供在核酸的制造中可进一步提高纯度的无机多孔质担载体、及使用其的核酸的制造方法。
用于解决课题的手段
为了解决上述课题，本发明采用以下的构成。
为了解决上述课题，本发明采用以下的构成。
即，本发明的第1方式为无机多孔质担载体，其特征在于，具有下述通式(1)表示的连接体，下述无机多孔质体的骨残存率(Survival Bone Rate，SBR)的值为5.0％以上。
[化学式1]
[式中，标有＊的键表示在无机多孔质体的硅烷醇基的氧原子上的键。
n表示整数1、2或3。
R各自独立地表示可具有选自由烷氧基及氟原子组成的组中的取代基的碳原子数为3～10的烷基；可具有选自由烷基、烷氧基及氟原子组成的组中的取代基的苯基；羟基；或者，碳原子数为1～4的烷氧基。
L表示单键、碳原子数为1～20的亚烷基、或者作为碳原子数为2～20的亚烷基的、包含在构成该亚烷基的至少一个-CH2-CH2-基团中插入有选自由-O-、-NH-、-NH-CO-及-NH-CO-NH-组成的组中的任一基团Q的基团：-CH2-Q-CH2-的基团。其中，不包括与基团Q键合的亚甲基的碳原子进一步与另外的基团Q同时键合的情况。]
本发明的第2方式为无机多孔质担载体，其特征在于，具有下述通式(2)表示的连接体，下述无机多孔质体的骨残存率(SBR)的值为5.0％以上(以下有时也将该无机多孔质担载体记载为“固相担载体”。)。
[化学式2]
[式中，标有＊的键表示在无机多孔质体的硅烷醇基的氧原子上的键。
n表示整数1、2或3。
R各自独立地表示可具有选自由烷氧基及氟原子组成的组中的取代基的碳原子数为3～10的烷基；可具有选自由烷基、烷氧基及氟原子组成的组中的取代基的苯基；羟基；或者，碳原子数为1～4的烷氧基。
L表示单键、碳原子数为1～20的亚烷基、或者作为碳原子数为2～20的亚烷基的、包含在构成该亚烷基的至少一个-CH2-CH2-基团中插入有选自由-O-、-NH-、-NH-CO-及-NH-CO-NH-组成的组中的任一基团Q的基团：-CH2-Q-CH2-的基团。其中，不包括与基团Q键合的亚甲基的碳原子进一步与另外的基团Q同时键合的情况。
Rb表示反应性基团被保护或脱保护的核苷或核苷酸。
L1表示与Rb的伯羟基或仲羟基的氧原子键合的2价基团。]
根据本发明的第2方式中的某一实施方式，对于前述无机多孔质体而言，在前述无机多孔质体的连续切片图像的约4μm×2.5μm×1μm的分析区域的范围内，全部贯通孔的长度的总和相对于全部细孔的长度的总和而言的比例可以为97％以上。
根据本发明的第2方式中的某一实施方式，对于前述无机多孔质体而言，针对前述无机多孔质体的连续切片图像的厚度约1.0μm，利用定量分析软件TRI/3D-BON-FCS64并将分析参数设定为PathL.Max＝6.0xPathL、检索路径数＝50000、输出路径数＝50000来进行分析时得到的Output I ratio on From(OIR)的值可以为80％以上。
根据本发明的第2方式中的某一实施方式，前述无机多孔质体的细孔径的最频值(众数直径)可以为0.04μm以上1μm以下。
根据本发明的第2方式中的某一实施方式，前述无机多孔质体的单位体积的比表面积可以为0.1m2/mL以上100m2/mL以下。
根据本发明的第2方式中的某一实施方式，前述无机多孔质体的单位体积的细孔容积可以为0.05mL/mL以上0.6mL/mL以下。
根据本发明的第2方式中的某一实施方式，前述无机多孔质体的气孔率可以为50％以上。
根据本发明的第2方式中的某一实施方式，前述连接体的担载密度相对于前述无机多孔质体的单位质量的比表面积而言可以为0.1μmol/m2以上5.0μmol/m2以下。
根据本发明的第2方式中的某一实施方式，前述无机多孔质体的粒径(中值粒径)可以为1μm以上1000μm以下。
根据本发明的第2方式中的某一实施方式，前述无机多孔质体可以为二氧化硅、硅胶、沸石或玻璃。
根据本发明的第2方式中的某一实施方式，前述通式(2)中的L1可以为琥珀酰连接体或通用连接体。
本发明的第3方式为核酸的制造方法，其特征在于，包括：工序(A)，使用前述通式(2)中的Rb表示作为反应性基团的羟基被保护的核苷或核苷酸的无机多孔质担载体，将前述的核苷的5’位的羟基的保护基脱保护；工序(B)，使前述工序(A)中生成的核苷的5’位的羟基、与具有第2核苷碱基的亚酰胺化合物进行缩合反应，生成亚磷酸酯；工序(C)，使前述工序(B)中生成的亚磷酸酯氧化，生成核苷酸；以及，工序(D)，将前述工序(C)中生成的核苷酸的5’位的羟基的保护基脱保护。
根据本发明的第3方式中的某一实施方式，核酸的制造方法可以包括：
工序(B’)，使前述工序(D)中生成的产物、与具有接下来预定导入的核苷碱基的亚酰胺化合物进一步进行缩合反应，生成亚磷酸酯；
工序(C’)，使前述工序(B’)中生成的亚磷酸酯氧化，生成寡核苷酸；以及，
工序(D’)，将前述工序(C’)中生成的寡核苷酸链末端的5’位的羟基的保护基脱保护。
根据本发明的第3方式中的某一实施方式，核酸的制造方法可以包括下述工序(E)：将由前述的工序(B’)、工序(C’)及工序(D’)组成的一系列工序进一步重复m次(m表示1以上的整数。)，使m个亚酰胺化合物进行反应后，将延伸而得的核酸切出。
本发明的第4方式为前述第1方式涉及的无机多孔质担载体、或前述第2方式涉及的固相担载体在基于亚磷酰胺法的核酸的制造中的用途。
发明的效果
根据本发明涉及的无机多孔质担载体，在核酸的制造中可进一步提高纯度。
根据本发明涉及的核酸的制造方法，在核酸的制造中可进一步提高纯度，尤其能够以高纯度得到长链核酸。
附图说明
[图1]为对基于定量分析软件的、细孔的短径(Thickness)、长径(Width)、分支点间距离(Length)的定义进行说明的图。
[图2]为对基于定量分析软件的、末端细孔的定义进行说明的图。
具体实施方式
本说明书中，关于某个数值范围，在记为“A至B”或“A～B”的情况下，只要没有特别说明，则是指“A以上至(～)B以下”的范围。
(无机多孔质担载体)
对作为本发明的第1方式的无机多孔质担载体进行说明。
＜无机多孔质体＞
构成本实施方式的无机多孔质担载体的无机多孔质体的骨残存率(SBR)的值为5.0％以上。
典型而言，所述无机多孔质体是能够担载硅烷偶联剂、且具有硅烷醇基的无机多孔质体。作为所述无机多孔质体，典型而言，可例示二氧化硅、硅胶、沸石、玻璃、石英，优选为二氧化硅、硅胶、沸石或玻璃。这些物质可以使用市售品，或者也可以使用通过如下所述的合成方法制备的物质。
[包含硅烷醇基的无机多孔质体的制造方法]
作为包含硅烷醇基的无机多孔质体的制造方法，可例示干式法和湿式法。作为前者的具体例，可举出燃烧法、电弧法，作为后者的具体例，可举出沉降法、溶胶-凝胶法、水热合成法等合成方法(参考文献：TOSOH Research&Technology Review Vol.45(2001).)。
关于所述无机多孔质体的制备，例如，将硅酸盐、烷氧基硅烷、氯硅烷类等作为原料，使用溶剂、模板，通过如前所述的合成方法来制备。
所述无机多孔质体的制备可以使用例如下述方法中的任意方法来进行：1.使二氧化硅析出后，将二氧化硅的骨架中包含的溶剂除去的方法；2.将二氧化硅以外的、例如铝、硼等不同种类的金属混合并使固体析出后，使其相分离为二氧化硅成分和二氧化硅以外的成分，将二氧化硅以外的成分除去的方法；3.混合铵盐、高分子作为模板剂，使二氧化硅析出后，将模板剂除去的方法；或者，4.使所析出的二氧化硅凝集的方法。也可以组合使用它们中的2种以上的方法。
作为前述的1及3的、将溶剂或模板剂除去的方法，可以使用干燥、超临界萃取、烧成等。
作为在前述的4.的方法中凝集的二氧化硅，可以使用二氧化硅、硅胶、沸石、玻璃、石英、或它们中的2种以上。
前述沸石是指包含硅及氧作为构成其骨架的元素的物质，可以为实质上由硅和氧构成骨架的结晶性二氧化硅，也可以为还包含其他元素作为构成骨架的元素的结晶性金属硅酸盐等。
金属硅酸盐等的情况下，作为除硅及氧以外可存在的元素，可举出例如选自Be、B、Al、Ti、V、Cr、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Ga、Ge、Zr、Nb、Sb、La、Hf、或Bi等中的任意1种，根据需要也可以包含它们中的2种以上。另外，硅相对于这些除硅及氧以外可存在的元素的原子比优选为5以上，进一步优选为500以上。
前述沸石可以通过使用包含硅化合物、水及季铵氢氧化物的混合物的水热合成反应来合成。
作为前述硅化合物，可举出非晶二氧化硅；硅酸钠、硅酸钾等硅酸碱金属盐；以及，原硅酸四甲酯、原硅酸四乙酯、原硅酸四丙酯、原硅酸四丁酯等原硅酸四烷基酯，根据需要也可以使用它们中的2种以上。
作为前述季铵氢氧化物，优选为四烷基氢氧化铵。作为四烷基氢氧化铵，可举出例如四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、正丙基三甲基氢氧化铵、四正丙基氢氧化铵、四正丁基氢氧化铵、三乙基甲基氢氧化铵、三正丙基甲基氢氧化铵、三正丁基甲基氢氧化铵等、或它们中的2种以上。
供于水热合成的前述混合物中的水相对于硅的摩尔比优选为5～100，更优选为10～60。
供于水热合成的前述混合物中的季铵离子相对于硅的摩尔比优选为0.1～0.6，更优选为0.2～0.5。
供于水热合成的前述混合物中的氢氧根离子相对于硅的摩尔比通常调整为0.1～0.6，优选调整为0.2～0.5。存在下述倾向：该混合物中的氢氧根离子相对于硅的摩尔比越大，则得到的沸石的一次粒径越小。
前述混合物中的钾相对于硅的摩尔比优选调整为0～0.1，更优选调整为0.04～0.1。该混合物中的钾相对于硅的摩尔比可以通过例如调节硅化合物的使用量、控制在各原料、尤其是季铵氢氧化物中可能作为杂质而被包含的钾化合物的含量来适当地调整。
在将前述混合物供于水热合成反应时，水热合成中的温度优选为80～160℃，更优选为100～140℃。另外，水热合成时间优选为1～200小时，更优选为12～72小时。水热合成中的压力以绝对压力计优选为0.10～1.0MPa的范围，更优选为0.11～0.50MPa的范围。
水热合成的方法没有特别限定，例如可通过下述方式进行：将前述混合物封入高压釜等反应容器中，在封闭状态下，在前述温度条件下进行搅拌。
对于通过前述的无机多孔质体的制备中的1.～4.中任一方法、或将它们中的2者以上组合的方法而得到的无机多孔质体而言，作为其形态，优选为粒子，可以成型为球状，也可以为块状或破碎状，但在将它们用作担载体时，从在核酸合成柱中的填充性的观点考虑，优选为球状或破碎状。作为成型法，没有特别限定，可以使用喷雾干燥法、乳液法。
前述骨残存率(SBR)的值可以通过下述方式求出：利用三维定量分析软件，对通过搭载有聚焦离子束的扫描型电子显微镜(FIB-SEM)获取的无机多孔质体的连续切片图像进行分析。
《连续切片图像的获取》
无机多孔质体的连续切片图像可以通过FIB-SEM来获取。基于FIB-SEM的连续切片图像的获取可以通过已知的方法进行。作为具体例，可举出例如以下这样的方法。
首先，使环氧树脂等固化性树脂含浸于无机多孔质体的内部而填埋无机多孔质体的空隙部后，使前述树脂固化，制作树脂包埋试样。接下来，对前述树脂包埋试样进行切削，通过Pt-Pd蒸镀、碳蒸镀等对切削面进行加工，制作FIB-SEM观察用试样。通过FIB加工而以规定的间隔对前述FIB-SEM观察用试样实施切片，反复进行获得截面SEM图像的操作，获取规定的张数的截面SEM图像。如此，能够获取无机多孔质体的连续切片图像。
前述FIB加工的间隔例如可以设定为厚度5nm。SEM观察的加速电压例如可以设定为2.1kV。作为FIB-SEM，可以没有特别限制地使用各公司制品，例如可举出FEI公司制的HELIOS600。
获取的连续切片图像可以使用适当的图像分析软件(例如，visualizationsciences Group制；Avizo ver.6.0)来适当地进行位置修正。
其后，使用定量分析软件，适当地进行修剪(trimming)处理及降噪处理后，进行连续切片图像的二灰度化处理，识别无机担载体部和空隙部，获取二值化切片图像。作为定量分析软件，例如可举出TRI/3D-BON-FCS64。使用TRI/3D-BON-FCS64的情况下，对于修剪而言，例如，可以利用修剪功能，修剪成约4μm×2.5μm×1μm左右的大小。另外，例如，可以应用3D 3×3的中值滤波器来进行细微的噪声去除。进而，利用Auto-LW的单画面处理循环(loop)功能进行图像的二灰度化，识别构成多孔质层的无机担载体部和空隙部，对于识别出的无机担载体部、空隙部各自而言，为了除去孤立结构部、孤立空隙部，例如可以将5voxel以下削除。其后，使空隙部成为256灰度的白色，从而能够得到二值化连续切片图像。
《(a)SBR》
通过利用适当的定量分析软件对无机多孔质体的连续切片图像进行分析，能够求出骨残存率(SBR)的值。
所谓SBR，通常是表示对于骨质疏松症而言的残存骨小梁比的参数，是将骨小梁部视为供电流通的流路而算出的值。
本说明书中，所谓“无机多孔质体的SBR”，是指将无机多孔质体中的细孔网络结构视为供电流通的流路而算出的SBR。
SBR例如可以通过使用作为定量分析软件的TRI/3D-BON-FCS64来执行连通孔分析(3D-VNET)从而求出。使用TRI/3D-BON-FCS64的SBR的计算可以如下所述地进行。
首先，在连通孔计测中，执行NodeStrut中间文件输出，制成中间文件。此时，对象数据为经二值化的空隙部，CT数据为经修剪的区域的外周1像素(6面的箱)，对象区域为将CT数据反转(Invert)而得的部分(箱的内部部分)。接下来，在流路的详细分析中，指定所制成的中间文件，将连续切片图像的Z方向第1张作为流通起始的面“From”，将最后1张作为结束的面“To”，执行流路分析，由此能够算出SBR。前述流路分析中的体积电阻率ρ设定为1.0。作为基于该软件的分析的具体方法，例如可举出后述的实施例中记载的方法。
SBR是成为流路的流通容易性的指标的值，SBR越大，表示为越容易流通的网络结构。具体而言，根据由连续切片图像的图像分析得到的连通孔(多个细孔连通而形成为一个流路的部分)的截面积S和长度L，算出内部电阻，设定在“From”-“To”间外加1V的电压，求出每个连通孔的电流。根据所求出的电流的总和和外加电压V，求出分析区域内的细孔整体的等效电阻。该等效电阻越小，意味着为越容易流通的网络结构。进一步而言，将细孔网络的等效电阻设为RE，将等效截面积设为SE，将From-To间的距离设为LE时，可以表述为RE＝ρLE/SE，等效截面积变大时，等效电阻变小。SBR是将该等效截面积除以作为基准的From面的面积而得到的值，其成为表示相对于输入面积而言具有何种程度的等效截面积、即为以何种程度容易流通的网络的指标。
前述无机多孔质体的特征在于，SBR的值为5.0％以上。SBR的值优选为6.0％以上。SBR的上限值没有特别限定，但优选为8.0％以下。作为SBR的优选的范围的例子，为5.0％以上8.0％以下，更优选为6.0％以上8.0％以下。
《其他条件》
对于本实施方式的无机多孔质担载体中使用的无机多孔质体而言，在无机多孔质体的连续切片图像的约4μm×2.5μm×1μm的分析区域的范围内，全部贯通孔的长度的总和相对于全部细孔的长度的总和而言的比例优选为97％以上。另外，针对无机多孔质体的连续切片图像的约1μm的厚度，利用定量分析软件TRI/3D-BON-FCS64并将分析参数设定为PathL.Max＝6.0xPathL、检索路径数＝50000、输出路径数＝50000来进行分析时得到的Output I ratio on From(OIR)的值优选为80％以上。
《(b)全部贯通孔的长度的总和相对于全部细孔的长度的总和而言的比例》
通过利用适当的定量分析软件对无机多孔质体的连续切片图像进行分析，能够求出全部贯通孔的长度的总和相对于全部细孔的长度的总和而言的比例。
此处，所谓“全部细孔的长度的总和”，是指在无机多孔质体整体中存在的全部细孔的长度的总和、或在用定量分析软件进行分析的分析区域中存在的全部细孔的长度的总和。
所谓“贯通孔”，是指末端并非终点的细孔。所谓“贯通孔的长度”，是指1个贯通孔的长度，所谓“全部贯通孔的长度的总和”，是指在无机多孔质体整体中存在的全部贯通孔的长度的总和、或在用定量分析软件进行分析的分析区域中存在的全部贯通孔的长度的总和。
基于定量分析软件的分析例如可以如下所述地进行。
首先，针对如前文所述地获取的无机多孔质体的连续切片图像，利用定量分析软件适当地进行修剪处理及降噪处理后，进行连续切片图像的二灰度化处理，识别无机担载体部和空隙部。接下来，对于识别出的空隙部，在定量分析软件上进行细线化处理，将3个以上的网络或宽度不同的网络的结合点作为细孔的分支点(参见图1)。另外，将分析区域和非分析区域的边界、与细孔的交点作为分析区域端部。将前述分支点间、分析区域端部间及分支点至分析区域端部之间(分支点-分析区域端部间)视为1个细孔，算出分支点间、分析区域端部间及分支点-分析区域端部间的各距离。接下来，对于末端为终点(末端点)的细孔，将从分支点至末端点、及末端点至末端点之间定义为末端细孔，将从前述分支点至末端点的长度及从末端点至末端点的长度作为末端细孔的长度而算出(参见图2)。
由此，全部细孔的长度的总和可以定义为前述(全部分支点间、全部分析区域端部间及全部分支点-分析区域端部间的距离的总和+全部末端细孔的长度的总和)。另外，全部末端细孔的长度的总和相对于全部细孔的长度的总和而言的比例可以定义为(全部末端细孔的长度的总和/全部细孔的长度的总和)。因此，全部贯通孔的长度的总和相对于全部细孔的长度的总和而言的比例可以作为(1-全部末端细孔的长度的总和相对于全部细孔的长度的总和而言的比例)而算出。
作为能进行如前所述的分析的定量分析软件，例如可举出TRI/3D-BON-FCS64(Ratoc System Engineering制)。TRI/3D-BON-FCS64中，可以通过作为软件的分析功能的骨计测的松质骨计测，设定MIL有效长度r1＝0.5、NdNd有效长度r2＝1.5、NdTm有效长度r3＝2.0，进行连续切片图像的结构分析，由此算出全部末端细孔的长度的总和相对于全部细孔的长度的总和而言的比例。作为基于该软件的分析的具体方法，例如可举出后述的实施例中记载的方法。
对于前述无机多孔质体而言，在无机多孔质体的连续切片图像的约4μm×2.5μm×1μm的分析区域的范围内，全部贯通孔的长度的总和相对于全部细孔的长度的总和而言的比例优选为97％以上。前述的比例大时，意味着无机多孔质体中的细孔的流路中断的情况少。前述的比例优选为98％以上，更优选为98.5％以上，进一步优选为99％以上。
《(c)OIR》
通过利用定量分析软件TRI/3D-BON-FCS64对如前文所述地获取的无机多孔质体的连续切片图像进行分析，能够求出Output I ratio on From(OIR)的值。
OIR为下述值：将无机多孔质体的细孔网络视为供电流通的流路，将连续切片图像的Z方向第1张作为流通起始的面“From”，将最后1张作为结束的面“To”，表示从“From”至“To”流通了多少比例的电流的值。
OIR例如可以通过使用作为定量分析软件的TRI/3D-BON-FCS64来执行连通孔分析(3D-VNET)从而求出。使用TRI/3D-BON-FCS64的OIR的计算可以如下所述地进行。
首先，使用通过与上述的SBR计算中的中间文件制作同样的方法制成的中间文件，通过连通孔全路径分析，算出连续切片图像的厚度方向“FROM”～“TO”间的OIR。此时，分析参数设定为PathL.Max＝6.0xPathL、检索路径数＝50000、输出路径数＝50000。作为基于该软件的分析的具体方法，例如可举出后述的实施例中记载的方法。
OIR成为表示从From输入的电流不向三维分析区域的侧面偏离而以何种程度流通至To面、即直线性的流通容易性的指标。OIR越大，表示为越容易流通的网络结构。
对于前述无机多孔质体而言，针对无机多孔质体的连续切片图像的厚度约1μm，OIR的值优选为80％以上。前述OIR的值优选为85％以上，更优选为95％以上。
对于前述无机多孔质体而言，优选的是，不仅(a)SBR的值为5.0％以上，而且(b)在无机多孔质体的连续切片图像的约4μm×2.5μm×1μm的分析区域的范围内，全部贯通孔的长度的总和相对于全部细孔的长度的总和而言的比例为97％以上。另外，对于前述无机多孔质体而言，优选的是，不仅(a)SBR的值为5.0％以上，而且(c)针对无机多孔质体的连续切片图像的厚度约1μm，利用定量分析软件TRI/3D-BON-FCS64并将分析参数设定为PathL.Max＝6.0xPathL、检索路径数＝50000、输出路径数＝50000来进行分析时得到的Output Iratio on From(OIR)的值为80％以上。其中，前述无机多孔质体优选满足前述(a)及(b)的条件，更优选满足(a)～(c)中的全部条件。
前述无机多孔质体中，形状及粒径等其他特性没有特别限定，可以采用与通常在核酸固相合成中使用的无机多孔质体等同的特性。
[压汞法]
无机多孔质体的细孔径及细孔容积可以如下所述地求出。
首先，对装有试样的容器内进行真空排气后，在容器内装满汞。汞的表面张力高，在原本状态(常压)下，汞不会浸入试样的表面的细孔中，但若对汞施加压力而缓缓地升压，则汞按从直径大的细孔至直径小的细孔的顺序缓缓地浸入细孔中。通过在连续地增加压力的同时测定向细孔中的汞压入量，可由对汞施加的压力与汞压入量的关系得到压汞曲线。
此处，假设细孔的形状为圆筒状，将对汞施加的压力设为P，将其细孔径(细孔直径)设为D，将汞的表面张力设为σ，将汞与试样的接触角设为θ时，细孔径(细孔直径)由下式(A)表示。
[数学式1]
D＝-4σ×cosθ/P…(A)
汞的表面张力σ通常可使用0.48～0.49N/m的值，接触角θ可使用130～140°的值。
σ、θ为常数，因此可由式(A)求出对汞施加的压力P与细孔径D的关系。通过测定此时的汞浸入体积，能够导出细孔容积。即，在对汞施加的压力P、与汞浸入的细孔径D之间存在相关性，因此，基于得到的压汞曲线，能够得到表示试样的细孔径的大小与其体积的关系的细孔分布曲线。
需要说明的是，对于基于压汞法的细孔径的大概的测定极限而言，下限为约0.004μm以上，上限为约200μm以下。基于压汞法的测定可以使用压汞仪等装置进行。作为压汞仪的具体例，可举出AutoPoreIV9520(Micromeritics公司制)等。
对于本实施方式中的无机多孔质体而言，在通过压汞法测定的细孔分布中，细孔径的最频值(众数直径)为0.04μm至1μm，优选为0.04μm至0.5μm，更优选为0.04μm至0.3μm。
若众数直径为前述范围的下限值以上，则在核酸延伸反应时，不易产生细孔内的寡核酸彼此的空间位阻，延伸反应容易稳定地进行至目标链长。另一方面，若为前述范围的上限值以下、即1μm以下，则作为担载体而言容易确保用于得到寡核酸的充分的表面积。
众数直径是指：在通过压汞法得到的细孔径分布(其为曲线图，其中，使X轴为细孔径的值，使Y轴为将细孔容积以细孔径进行微分而得到的值)中，由峰顶的X轴的值求出的细孔径。
本实施方式中的无机多孔质体的大小没有特别限定，但从柱填充效率及柱填充时的送液速度等的观点考虑，利用激光衍射法(散射式)测定的粒径(中值粒径，下同)优选为1～1000μm，更优选为5～500μm，进一步优选为10～300μm。
无机多孔质体的细孔容积没有特别限定。通常，为了提高每根柱中的核酸的生成量，与核酸的链长无关地，单位体积的细孔容积(mL/mL)越高越优选。单位体积的细孔容积优选为0.05～0.6mL/mL，更优选为0.05～0.5mL/mL。
前述单位体积的细孔容积利用通过压汞法得到的体积密度(g/mL)、与细孔径在0.04μm至1μm的范围内的累积细孔容积(mL/g)之积来求出。
前述无机多孔质体的单位体积的比表面积没有特别限定。为了提高每根柱中的核酸的生成量，与核酸的链长无关地，单位体积的比表面积越高越优选。作为单位体积的比表面积，具体而言，优选为0.1～100m2/mL，更优选为1～50m2/mL，进一步优选为3～20m2/mL。
单位体积的比表面积利用通过压汞法得到的体积密度(g/mL)与通过N2吸附脱附等温线测定而得到的单位质量的比表面积(m2/g)之积来求出。需要说明的是，此处的单位质量的比表面积使用通过被称为αs-plot法的方法而由αs＝1.7～2.1的范围的平均斜率求出的值。
无机多孔质体的气孔率没有特别限定，通常，为了提高每根柱中的核酸的生成量，与核酸的链长无关地，无机多孔质体的气孔率越高越优选。前述气孔率利用压汞法来求出，优选为50％以上，进一步优选为70％以上。
此处的气孔率由作为压汞法的测定范围的细孔径0.004～200μm的范围内的细孔容积算出。即，利用在0.004μm至200μm的范围内的累积细孔容积(mL/g)与体积密度(g/mL)之积来求出。
本实施方式的无机多孔质担载体具有下述通式(1)表示的连接体。
[化学式3]
[式中，标有＊的键表示在无机多孔质体的硅烷醇基的氧原子上的键。
n表示整数1、2或3。
R各自独立地表示可具有选自由烷氧基及氟原子组成的组中的取代基的碳原子数为3～10的烷基；可具有选自由烷基、烷氧基及氟原子组成的组中的取代基的苯基；羟基或碳原子数为1～4的烷氧基。
L表示单键、碳原子数为1～20的亚烷基、或者作为碳原子数为2～20的亚烷基的、包含在构成该亚烷基的至少一个-CH2-CH2-基团中插入有选自由-O-、-NH-、-NH-CO-及-NH-CO-NH-组成的组中的任一基团Q的基团：-CH2-Q-CH2-的基团。其中，不包括与基团Q键合的亚甲基的碳原子进一步与另外的基团Q同时键合的情况。]
前述式(1)中，R中的烷基为直链状烷基、支链状烷基或环状烷基中的任意均可，从容易提高收率的方面考虑，优选为支链状烷基。R中的烷基的碳原子数为3～10，优选碳原子数为3～6，更优选碳原子数为3或4。
作为R中的烷基，可举出例如正丙基、正丁基、正己基、正辛基等直链状烷基；异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-乙基己基、3,7-二甲基辛基等支链状烷基；及环丙基、环己基等环状烷基。
可对R表示的烷基进行取代的取代基为烷氧基、氟原子。作为该烷氧基，可举出碳原子数为1～3的烷氧基。
可对R表示的苯基进行取代的取代基为烷基、烷氧基、氟原子。作为此处的烷基，可举出碳原子数为1～5的烷基。作为此处的烷氧基，可举出碳原子数为1～3的烷氧基。
前述式(1)中的n为1的情况下，多个R可以彼此相同，也可以不同，从合成上(例如，简便性、效率性)的观点考虑，优选相同。
前述式(1)中，R中的烷氧基的碳原子数为1～4，优选为碳原子数为1～3的烷氧基，更优选为甲氧基或乙氧基。
前述式(1)中，L中的亚烷基为直链状亚烷基、支链状亚烷基中的任意均可，从容易提高收率的方面考虑，优选为直链状亚烷基。L中的亚烷基的碳原子数为1～20，优选碳原子数为1～10，更优选碳原子数为1～6。
另外，L中的亚烷基也可以表示作为碳原子数为2～20的亚烷基的、包含在构成该亚烷基的至少一个-CH2-CH2-基团中插入有选自由-O-、-NH-、-NH-CO-及-NH-CO-NH-组成的组中的任一基团Q的基团：-CH2-Q-CH2-的基团。
但是，本实施方式中，对于前述通式(1)表示的连接体而言，不包括与基团Q键合的亚甲基的碳原子进一步与另外的基团Q同时键合的情况。
作为所述无机多孔质担载体，例如，可例示包含以下这样的式(1-1)、(1-2)或(1-3)表示的连接体中的任一者的担载体、或包含选自它们中的多种形态的担载体。
[化学式4]
前述的式(1-1)、(1-2)及(1-3)中，＊、R及L与关于前述式(1)中的＊、R及L的说明同样。
本实施方式的无机多孔质担载体例如可以通过利用下述通式(3)表示的硅烷偶联剂对前述无机多孔质体进行表面处理的方法来制造。
[化学式5]
[式中，n表示整数1、2或3。
R各自独立地表示可具有选自由烷氧基及氟原子组成的组中的取代基的碳原子数为3～10的烷基；可具有选自由烷基、烷氧基及氟原子组成的组中的取代基的苯基；羟基；或者，碳原子数为1～4的烷氧基。
R1各自独立地表示氢原子或烷基。L表示单键、碳原子数为1～20的亚烷基、或者作为碳原子数为2～20的亚烷基的、包含在构成该亚烷基的至少一个-CH2-CH2-基团中插入有选自由-O-、-NH-、-NH-CO-及-NH-CO-NH-组成的组中的任一基团Q的基团：-CH2-Q-CH2-的基团。其中，不包括与基团Q键合的亚甲基的碳原子进一步与另外的基团Q同时键合的情况。]
前述式(3)中，关于R及L的说明与关于前述式(1)中的R及L的说明同样。
前述式(3)中，R1中的烷基优选为碳原子数为1～3的烷基，更优选为甲基或乙基。
就具有前述通式(1)表示的连接体的无机多孔质担载体的制造而言，例如通过在将前述无机多孔质体、特定的硅烷偶联剂与溶剂混合之后除去溶剂的方法来进行。在该情况下，通过前述混合，特定的硅烷偶联剂与无机多孔质体的表面的硅烷醇基共价键合，生成担载通式(1)表示的连接体的无机多孔质担载体。
作为此处的溶剂，可以使用乙腈、甲苯、苯甲醚、2-庚酮、丙二醇单甲基醚乙酸酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、戊烷、己烷、庚烷、二甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯苯、水等、或它们中的2种以上，这些之中，优选甲苯。
对于前述的无机多孔质体及溶剂而言，从抑制硅烷偶联剂彼此的聚合、促进硅烷偶联剂与无机多孔质体表面的反应的观点考虑，优选进行脱水后使用。脱水方法没有特别限定，可举出例如：在减压下对无机多孔质体进行加热的方法；使无机多孔质体分散于溶剂后，在常压或减压下将溶剂蒸馏除去并进行共沸脱水的方法。
在无机多孔质体和硅烷偶联剂与溶剂的前述混合时，通常为了促进反应而加热至溶剂的沸点附近，但并不限定于此，也可以为室温，还可以冷却至室温以下。
无机多孔质体与硅烷偶联剂的反应通常进行1～12小时左右，但在具有氨基的硅烷偶联剂的情况下，由于其本身具有促进反应的催化效果，因此也可以进行数分钟左右。
关于硅烷偶联剂的添加量，相对于通过N2吸附脱附测定而求出的、无机多孔质体的单位质量的比表面积而言，通常为连接体的担载密度成为0.1～5.0μmol/m2的量，优选为连接体的担载密度成为0.5～2.0μmol/m2的量。
对于在与硅烷偶联剂的反应中未被使用的硅烷醇基而言，期望的话，可以用三甲基甲硅烷基这样的对核酸合成而言为非活性的官能团进行封端。
如上所述，通过利用特定的硅烷偶联剂对前述无机多孔质体进行表面处理，能够制造利用氨基甲硅烷基进行了修饰的无机多孔质担载体。
上述的通式(3)的硅烷偶联剂可以通过以下所示的反应路径(合成路线1、合成路线2、或合成路线3)来制造。
[化学式6]
合成路线1(化合物1→化合物2→化合物3→化合物6的合成路线)的说明：
例如化合物1为三氯硅烷的情况下，使该化合物1和与R对应的有机锂化合物或有机镁化合物进行反应(亲核取代反应)，得到化合物2(步骤1)。接着，使R1OH(例如甲醇、乙醇、或丙醇等)在碱的存在下进行反应，或者使R1ONa等醇盐或水(R1：氢)进行反应，得到硅烷化合物3(步骤2)。其后，在铂催化剂的存在下，使作为具有末端烯烃的胺化合物或卤素化合物的化合物4(例如，烯丙基胺或6-氯-1-己烯)进行氢化硅烷化反应，从而能够合成硅烷化合物6(步骤3)。
或者，化合物1为烷氧基硅烷(例如，三甲氧基硅烷或三乙氧基硅烷等)的情况下，也可以通过与前述同样的反应，利用亲核取代反应而向该化合物1中导入取代基(R)，其后，利用前述氢化硅烷化反应而合成硅烷化合物6。或者，化合物1为烷氧基硅烷(例如，三甲氧基硅烷或三乙氧基硅烷等)的情况下，也可以使该化合物1进行前述氢化硅烷化反应而得到化合物5，进一步地，通过与前述同样的反应，利用亲核取代反应而导入取代基(R)，从而合成硅烷化合物6。
合成路线2(化合物1→化合物5→化合物7→化合物6)的说明：
例如化合物1为三氯硅烷的情况下，针对该化合物1，在铂催化剂的存在下使化合物4(Y表示卤素。m表示1至18的整数。)进行氢化硅烷化反应，得到化合物5。接着，通过与前述同样的反应，利用亲核取代反应而导入取代基(R)，得到化合物7。接着，使R1OH(例如甲醇、乙醇、或丙醇等)在碱的存在下进行反应，或者使R1ONa等醇盐或水(R1：氢)进行反应，得到硅烷化合物6(Lg：表示R1O基团)。
R1基团(R：甲氧基、乙氧基、或丙氧基等)的导入可以通过下述方法来进行：将作为试剂的甲醇、乙醇、或丙醇等添加至包含化合物2(Lg：卤素)或化合物4(Lg：卤素)的溶液中的方法；或者，将化合物2或化合物6滴加至对应的醇或包含对应的醇的溶液中的方法。
合成路线3(化合物6→硅烷偶联剂的合成路线)的说明：
在上述的合成路线1及合成路线2中，可得到具有官能团Y(氨基或卤素原子)的硅烷化合物6。
官能团Y为氨基的情况下，通过使用将硅烷化合物6的氨基进行氨基甲酰化或酰胺化或酰脲化的方法，能够制造各种硅烷偶联剂。
官能团Y为卤素原子的情况下，通过使硅烷化合物6与氨或伯胺化合物进行反应，从而使卤素原子脱离而导入氨基或亚氨基(-NH-)，或者通过导入醚键，能够制造各种硅烷偶联剂。
在上述的任意反应中，均优选使用反应溶剂。作为该反应溶剂，优选为戊烷、己烷、庚烷、甲苯、四氢呋喃等、或它们中的2种以上有机溶剂。
硅烷化合物的纯化中通常使用常压或减压条件下的蒸馏。得到的硅烷偶联剂的纯化中使用例如分液、蒸馏、柱色谱法。
(核酸制造方法)
本实施方式的核酸的制造方法可以使用上述的无机多孔质担载体，应用已知的方法来合成核酸。其中，基于亚磷酰胺法的核酸的制造是优选的。以下，对基于亚磷酰胺法的核酸合成法进行说明。
[固相担载体的制作]
固相担载体是指：在上述的无机多孔质担载体所具有的氨基(-NH2)上介由2价基团而键合有反应性基团被保护或脱保护的核苷、核苷酸或通用连接体的固相担载体。
本实施方式中，作为固相担载体，可以使用具有下述通式(2)表示的连接体、并且对于下述无机多孔质体而言骨残存率(SBR)的值为5.0％以上的无机多孔质担载体。
[化学式7]
[式中，标有＊的键表示在无机多孔质体的硅烷醇基的氧原子上的键。
n表示整数1、2或3。
R各自独立地表示可具有选自由烷氧基及氟原子组成的组中的取代基的碳原子数为3～10的烷基；可具有选自由烷基、烷氧基及氟原子组成的组中的取代基的苯基；羟基或碳原子数为1～4的烷氧基。
L表示单键、碳原子数为1～20的亚烷基、或者作为碳原子数为2～20的亚烷基的、包含在构成该亚烷基的至少一个-CH2-CH2-基团中插入有选自由-O-、-NH-、-NH-CO-及-NH-CO-NH-组成的组中的任一基团Q的基团：-CH2-Q-CH2-的基团。其中，不包括与基团Q键合的亚甲基的碳原子进一步与另外的基团Q同时键合的情况。
Rb表示反应性基团被保护或脱保护的核苷或核苷酸。
L1表示与Rb的伯羟基或仲羟基的氧原子键合的2价基团。]
前述式(2)中，关于R及L的说明与关于前述式(1)中的R及L的说明同样。
前述式(2)中，作为与亚氨基(-NH-)键合的2价基团L1，优选为具有琥珀酰基作为官能团的2价基团。
作为2价基团L1的典型例，可例示琥珀酰连接体、通用连接体、或由将前述式(2)中的亚氨基(-NH-)与通用连接体连接的基团、和通用连接体构成的连接基团。
所谓通用连接体，含有与成为核酸合成的起点的核苷酸的羟基形成亚磷酸酯的官能团(典型而言为羟基)、和具有与前述式(1)表示的连接体末端的氨基键合的能力的官能团，并且，在同一分子内含有具有在将所合成的核酸切去时的条件下对磷酸的磷原子进行亲核攻击的能力的、相邻的被保护的官能团(例如，均被保护的氨基、羟基、硫醇基)。
更详细而言，作为2价基团L1，可例示下述的式L10表示的连接基团、或式L11表示的连接基团。
[化学式8]
此处，式L10及式L11中，标有●的键表示在前述式(2)中的亚氨基(-NH-)上的键。
标有#的键表示与前述式(2)中的Rb的伯羟基或仲羟基的氧原子之间的键。式L11中，Z1表示均被保护的氨基、羟基或硫醇基。键合在Z上的氧原子及Z1表示彼此相邻(例如，存在于邻位，各自所键合的Z的碳原子之间彼此相互直接键合)的基团。
L12表示将亚氨基(-NH-)与通用连接体连接的基团(例如，表示●-CO(CH2)2CO-&。
标有&的键表示与Z之间的键)。
需要说明的是，使用通用连接体的情况下，无论想要合成的核酸的3’末端为何种核苷或核苷酸，均可以使成为3’末端的核苷亚磷酰胺以与通常的核酸自动合成中使核酸延伸的工序相同的方式进行反应从而将其导入。作为所述通用连接体，可例示例如下述的文献中记载的化合物，但不限定于这些。
文献：A.P.Guzaev,和M.Manoharan,J AmChem Soc,2003,125,2380-2381.
文献：R.K.Kumar,A.P.Guzaev,C.Rentel,和V.T.Ravikumar,Tetrahedron,2006,62,4528.
前述式(2)中，Rb优选是将成为核酸延伸反应的起点的核苷的5’位的羟基用三苯甲基系保护基(例如，4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)等)保护而得到的。
使用通用连接体时也同样，优选将成为核酸延伸反应的起点的羟基用三苯甲基系保护基(例如，4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)等)保护。
关于具有前述式(2)表示的连接体的固相担载体的制备，典型而言，可使具有前述通式(1)表示的连接体的无机多孔质担载体、与化合物(Rb-L10-W)进行缩合反应来实施。该L10表示前述的式L10表示的连接基团。W表示反应性的官能团(例如，羟基)。
使用核苷连接体的情况下，根据要合成的RNA的序列来选择与3’末端的碱基对应的核苷连接体。作为前述核苷连接体，可举出具有琥珀酰基作为与氨基(-NH2)反应的官能团的核苷连接体。
以下例示包含琥珀酰基的核苷连接体。
式中的＊表示在前述式(2)中的亚氨基(-NH-)上的键。TBDMS是指叔丁基二甲基甲硅烷基。Ac是指乙酰基。
[化学式9]
对于此处的缩合反应而言，将前述无机多孔质担载体、前述化合物(Rb-L10-W)、缩合剂、和适当的溶剂混合，通常，于室温进行振荡，或者为了促进缩合反应而进行升温来实施。对于该缩合反应而言，也可以在不振荡的情况下静置，一边搅拌一边实施。
对于在前述缩合反应时使用的缩合剂而言，只要是通常在酰胺缩合中使用的缩合剂，就可以使用。作为缩合剂，具体而言，可例示N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HBTU)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物四氟硼酸盐(TATU)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-苯并三唑鎓3-氧化物四氟硼酸盐(TBTU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉基碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(TOTU)等、或它们中的2种以上。也可以加入N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)、N,N-二异丙基乙基胺等添加剂。
对于缩合反应后的固相担载体而言，通过使用溶剂进行过滤从而滤出。作为过滤用溶剂，可举出乙腈等。对未反应的氨基进行封端处理。作为封端处理剂，可使用例如乙酸酐(乙酸酐-四氢呋喃溶液等)、苯氧基乙酸酐(苯氧基乙酸酐/N-甲基咪唑溶液等)。关于封端的成功与否，利用茚三酮试验来进行。使用具有4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)等保护基的核苷连接体、通用连接体的情况下，通过基于酸的DMTr基团的切断和吸光度测定来进行已反应的核苷的定量。
关于前述(Rb-L1)的担载量，相对于通过N2吸附脱附测定而求出的、无机多孔质体的单位质量的比表面积而言，通常为0.1～5.0μmol/m2的量，优选为0.5～2.0μmol/m2的量。
本实施方式的固相担载体适合作为核酸(DNA、RNA)的固相合成用基材。其中，本实施方式的固相担载体特别适合于被认为与DNA相比在稳定性上存在问题的RNA的合成。
以下，举出RNA的固相合成为例，参照以下所示的反应路径(缩合反应、氧化、脱保护)来对核酸的制造方法进行说明。
需要说明的是，关于以下所示的反应路径，示出使用核苷作为前述式(2)中的Rb的例子。
[化学式10]
在示出反应路径的化学式中，分别地，R6表示碱基；Tr表示保护基；X表示-H、-OH或-OR7(R7为保护基)。
构成具有前述通式(2)表示的连接体的固相担载体(Sp-Nu)及亚酰胺单体(Am-1)的核苷的碱基(R6)通常为核酸，典型而言为构成RNA的天然碱基，但也可以根据情况而使用非天然碱基。作为所述非天然碱基，可例示天然或非天然碱基的修饰类似物。
作为R6表示的碱基，可举出例如腺嘌呤、异鸟嘌呤、黄嘌呤、次黄嘌呤及鸟嘌呤等嘌呤碱基；以及胞嘧啶、尿嘧啶及胸腺嘧啶等嘧啶碱基等。
另外，作为R6表示的碱基，可举出例如：2-氨基腺嘌呤、2-氨基嘌呤、2,6-二氨基嘌呤等氨基衍生物；5-甲基尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、6-甲基嘌呤、2-丙基嘌呤等烷基衍生物；5-卤代尿嘧啶及5-卤代胞嘧啶；5-丙炔基尿嘧啶及5-丙炔基胞嘧啶；6-氮杂尿嘧啶、6-氮杂胞嘧啶及6-氮杂胸腺嘧啶；5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、5-(2-氨基丙基)尿嘧啶、5-氨基烯丙基尿嘧啶；8-卤化、氨基化、硫醇化、硫代烷基化、羟基化及其他的8-取代嘌呤；5-三氟甲基化及其他的5-取代嘧啶；6-氮杂嘧啶；N-2、N-6及O-6取代嘌呤(包括2-氨基丙基腺嘌呤)；二氢尿嘧啶；3-去氮-5-氮杂胞嘧啶；7-去氮腺嘌呤；N6-甲基腺嘌呤、N6,N6-二甲基腺嘌呤；5-氨基-烯丙基-尿嘧啶；N3-甲基尿嘧啶；取代1,2,4-三唑；2-吡啶酮；5-硝基吲哚；3-硝基吡咯；5-甲氧基尿嘧啶；尿嘧啶-5-氧基乙酸；5-甲氧基羰基甲基尿嘧啶；2-硫代尿嘧啶、5-甲基-2-硫代尿嘧啶；5-甲氧基羰基甲基-2-硫代尿嘧啶；5-甲基氨基甲基-2-硫代尿嘧啶；3-(3-氨基-3-羧基丙基)尿嘧啶；3-甲基胞嘧啶；N4-乙酰基胞嘧啶；2-硫代胞嘧啶；N6-甲基腺嘌呤；N6-异戊基腺嘌呤；2-甲硫基-N6-异戊烯基腺嘌呤；N-甲基鸟嘌呤；O-烷基化碱基等；及它们中的2种以上。
另外，嘌呤化合物及嘧啶化合物包括例如在美国专利第3,687,808号、“ConciseEncyclopedia Of Polymer Science And Engineering”,第858～859页,Kroschwitz J.I.编,John Wiley&Sons,1990、及Englisch等人,Angewandte Chemie,国际版,1991,第30卷,p.613中公开的化合物。
作为优选的亚酰胺单体(Am-1)，可例示下述化学式(Am-1’)表示的化合物中R7被叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、双(2-乙酰氧基)甲基(ACE)、(三异丙基甲硅烷氧基)甲基(TOM)、(2-氰基乙氧基)乙基(CEE)、(2-氰基乙氧基)甲基(CEM)、对甲苯磺酰基乙氧基甲基(TEM)、或(2-氰基乙氧基)甲氧基甲基(EMM)等保护的、TBDMS亚酰胺(TBDMS RNA Amidites，商品名，ChemGenes Corporation)、ACE亚酰胺、TOM亚酰胺、CEE亚酰胺、CEM亚酰胺、TEM亚酰胺(Chakhmakhcheva的综述：Protective Groups in the Chemical Synthesis ofOligoribonucleotides,Russian Journal of Bioorganic Chemistry,2013,Vol.39,No.1,pp.1-21.)、EMM亚酰胺(记载于国际公开第2013/027843号中)等。
[化学式11]
[式中，R7表示羟基的保护基。R6表示被保护的核酸碱基。]
本实施方式的固相担载体也可以用于将核苷、核苷酸以外的2价基团组入核酸序列中。例如，可以利用亚酰胺法将具有脯氨酸骨架的亚酰胺(后述的亚酰胺P等)组入核酸序列中(参照与国际公开第2012/017919号的实施例A4的方法同样的方法)。另外，也可以使用分别由下述的结构式(Am-11)、(Am-12)及(Am-13)表示的亚酰胺(参照国际公开第2013/103146号的实施例A1～A3)。
[化学式12]
[式中，iPr表示异丙基。DMTr表示4,4’-二甲氧基三苯甲基。Tfa表示三氟乙酰基。]
[RNA的固相合成]
对具有前述通式(2)表示的连接体的固相担载体(Sp-Nu)进行脱保护(-Tr)，得到固相担载体(Am-2)。其后，使亚酰胺单体(Am-1)、与固相担载体(Am-2)进行缩合反应，得到反应产物(Am-3)。其后，对反应产物(Am-3)进行氧化，得到产物(Am-4)。其后，对产物(Am-4)进行脱保护(-Tr)，得到产物(Am-5)。接着，使亚酰胺单体(Am-1)与产物(Am-5)进一步进行缩合反应，从而使磷酸二酯键延伸。
如上所述，针对延伸得到的寡核苷酸链末端的5’位的羟基，以成为所期望的序列的方式，将一系列的脱保护、缩合反应、氧化的循环仅重复必要次，其后，从固相担载体切出，由此能够制造所期望的序列的核酸分子。
更详细而言，可利用包括以下工序的制造方法来制造核酸。
工序(A)：使用前述通式(2)中的Rb表示作为反应性基团的羟基被保护的核苷或核苷酸的无机多孔质担载体，将前述的核苷的5’位的羟基的保护基脱保护的工序；
工序(B)：使前述工序(A)中生成的核苷的5’位的羟基、与具有第2核苷碱基的亚酰胺化合物进行缩合反应，生成亚磷酸酯的缩合工序；
工序(C)：使前述工序(B)中生成的亚磷酸酯氧化，生成核苷酸的氧化工序；
工序(D)：将前述工序(C)中生成的核苷酸的5’位的羟基的保护基脱保护的工序。
包括前述工序(A)～(D)的制造方法任选地包括以下工序。
工序(B’)：使前述工序(D)中生成的产物、与具有接下来预定导入的核苷碱基的亚酰胺化合物进一步进行缩合反应，生成亚磷酸酯的工序；
工序(C’)：使前述工序(B’)中生成的亚磷酸酯氧化，生成寡核苷酸的工序；
工序(D’)：将前述工序(C’)中生成的寡核苷酸链末端的5’位的羟基的保护基脱保护的工序；
工序(E)：将由前述的工序(B’)、工序(C’)及工序(D’)组成的一系列工序进一步重复m次(m表示1以上的整数。)，使m个亚酰胺化合物进行反应(核酸延伸反应)后，将延伸而得的核酸切出的工序。
本实施方式中的核酸延伸反应可以按照通常的亚磷酰胺法的步骤来进行。
本说明书中，“核酸延伸反应”是指下述反应：介由磷酸二酯键而使核苷酸依次键合，由此使核酸链、尤其是RNA链延伸。核酸延伸反应也可以使用采用亚磷酰胺法的核酸自动合成装置等来进行。
在脱保护的工序中，将固相担载体上所担载的RNA链末端的5’位的羟基的保护基脱保护。作为通常的保护基，可使用三苯甲基系保护基(典型而言为DMTr基团)。脱保护可以使用酸来进行。作为用于脱保护的酸，可举出例如三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、盐酸、乙酸、及对甲苯磺酸等。
在缩合工序中，使核苷亚磷酰胺与通过前述脱保护的工序而进行了脱保护的RNA链末端的5’位的羟基键合，生成亚磷酸酯。作为前述核苷亚磷酰胺，使用5’位的羟基被保护基(例如DMTr基团)保护的核苷亚磷酰胺。
另外，缩合工序可以使用将前述核苷亚磷酰胺活化的活化剂来进行。作为活化剂，可举出例如5-苄硫基-1H-四唑(BTT)、1H-四唑、4,5-二氰基咪唑(DCI)、5-乙硫基-1H-四唑(ETT)、N-甲基苯并咪唑鎓三氟甲磺酸盐(N-MeBIT)、苯并咪唑鎓三氟甲磺酸盐(BIT)、N-苯基咪唑鎓三氟甲磺酸盐(N-PhIMT)、咪唑鎓三氟甲磺酸盐(IMT)、5-硝基苯并咪唑鎓三氟甲磺酸盐(NBT)、1-羟基苯并三唑(HOBT)或5-(双-3,5-三氟甲基苯基)-1H-四唑(Activator-42)等、或它们中的2种以上。
在缩合工序之后，可以适当地对未反应的5’位的羟基进行封端。封端可以使用乙酸酐-四氢呋喃溶液、苯氧基乙酸/N-甲基咪唑溶液等、或它们中的2种以上的已知的封端溶液来进行。
氧化工序是对通过前述缩合工序形成的亚磷酸酯进行氧化的工序。氧化工序可以使用氧化剂来进行。作为氧化剂，可举出碘、间氯过苯甲酸、叔丁基过氧化氢、过氧化-2-丁酮、双(三甲基甲硅烷基)过氧化物、1,1-二氢过氧化环十二烷、过氧化氢等。
氧化工序可以在前述封端操作之后进行，反之，也可以在氧化工序之后进行封端操作，该顺序不受限定。
在氧化工序之后，返回到脱保护工序，根据应合成的RNA的核苷酸序列，重复上述的缩合反应、氧化、脱保护的工序，由此能够合成具有所期望的序列的RNA。
具有所期望的序列的RNA链的合成结束之后，使用氨或胺类等，从固相担载体将RNA链切断并进行回收。
作为此处的胺类，可举出例如甲基胺、乙基胺、异丙基胺、乙二胺、二乙基胺、三乙基胺等、或它们中的2种以上。
使用通用连接体的情况下，在RNA链的合成结束之后，使用氨或胺类等，进行从固相担载体的切断，利用亲核试剂来进行通用连接体的除去。在除去结束之时，末端核苷酸的3’位成为羟基，磷酸酯与通用连接体键合而形成环状磷酸二酯。
所回收的RNA可以适当地利用已知的方法进行纯化。
在以上说明的本实施方式的无机多孔质担载体中，采用了具有特定的细孔网络结构的无机多孔质体，即满足前述(a)～(c)中的至少1个条件的无机多孔质体。就所述担载体而言，末端为终点的末端细孔的比例少，形成了容易向细孔网络整体中供给核酸延伸反应涉及的原料的结构。因此，能够抑制由于原料被供给至细孔内而导致的核酸延伸反应的停止，能够提高核酸延伸反应进行至目标链长的比例。因此，根据本实施方式的核酸合成用基材，能够提高目标链长的RNA的比例，即使在合成长链RNA(例如，40mer以上的RNA)的情况下，也能够得到高纯度的RNA。
此外，通过将本实施方式的无机多孔质担载体应用于核酸合成，从而即使在合成尤其是40mer以上的长链RNA的情况下，也能够得到高纯度的RNA。RNA链的链长的上限没有特别限定，例如可以设定为200mer以下或150mer以下。
本说明书中，“RNA的纯度”是指所得到的目标链长的核酸的比例(％)。可利用基于液相色谱法的色谱图中的面积百分值(即，面积百分率值)、或主峰的半峰宽来求出。
实施例
以下，利用实施例来更详细地说明本发明，但本发明不限定于这些例子。
＜无机多孔质体的制作＞
作为无机多孔质体，使用下述的SP(1)～SP(6)。对于无机多孔质体SP(1)～SP(6)，各自求出细孔径(众数直径；μm)、粒径(中值粒径；μm)、骨残存率(SBR)、Output I ratio onFrom(OIR)及全部贯通孔的长度的总和相对于全部细孔的长度的总和而言的比例、单位体积的细孔容积(mL/mL)、单位体积的比表面积(m2/mL)、气孔率(％)。将其结果示于表1。
SBR、OIR及全部贯通孔的长度的总和相对于全部细孔的长度的总和而言的比例利用FIB-SEM来求出。细孔径(众数直径；μm)、单位体积的细孔容积(mL/mL)及气孔率(％)利用压汞法来求出。对于粒径(μm)而言，通过激光衍射法(散射式)来测定中值粒径。单位体积的比表面积(m2/mL)利用通过压汞法得到的体积密度(g/mL)与通过N2吸附脱附等温线测定而得到的单位质量的比表面积(m2/g)之积来求出。
无机多孔质体SP(1)：
利用与日本专利第5875843号公报中记载的实施例1同样的方法，得到沸石成型体。使得到的沸石成型体在乙腈溶剂中悬浮，从而制备悬浮液。接着，利用网眼为125μm及38μm的JIS筛依次对前述悬浮液进行筛分。其后，于室温使残存于网眼为38μm的筛上的粉末固体风干，得到作为白色粉末状固体的无机多孔质体SP(1)。
无机多孔质体SP(2)：
在容量为1.5L的不锈钢制高压釜中装入原硅酸四乙酯[Si(OC2H5)4]155g、40质量％四正丙基氢氧化铵水溶液136g、氢氧化钾(纯度为85％)0.3g及水162g，于室温快速搅拌120分钟。相对于得到的混合液中的硅而言，水、四正丙基铵离子、氢氧根离子及钾离子的摩尔比分别为18、0.36、0.38及0.048。于105℃将该混合液以300rpm的转速搅拌48小时，进行水热合成反应。对得到的反应混合物进行过滤，反复用纯水进行清洗直至滤液的pH成为9.0以下。于110℃使得到的湿滤饼干燥后，在研钵中粉碎。利用网眼为2.36mm及网眼为1.00mm的筛依次对得到的粉碎品进行筛选。使用管状炉，将其于530℃在氮流通下烧成1小时，接着，进一步于530℃在氮与空气的混合气体〔氮：空气(体积比)＝9：1〕流通下烧成1小时，由此得到白色的烧成物。
接着，将上文中得到的烧成物10g装入平皿中，静置于装有100mL水的2升的可分离式烧瓶中，盖上盖子后，将可分离式烧瓶装入80℃的恒温槽中，放置5小时。将可分离式烧瓶取出后，放置冷却至20℃。将该固体8g装入高压釜中，向其中加入7.5质量％硝酸铵水溶液88g与25质量％氨水溶液134g的混合液222g，于90℃搅拌1小时后，通过过滤而分离固体。针对该固体，将利用与前文同样的硝酸铵水溶液与氨水溶液的混合液进行的处理进一步重复2次，然后进行水洗、干燥。最后，将得到的白色固体在研钵中粉碎，利用网眼为106μm及网眼为38μm的筛依次进行筛选，得到无机多孔质体SP(2)。
无机多孔质体SP(3)：
作为无机多孔质体SP(3)，使用市售的球状硅胶粉末(商品名：M.S.GEL，AGC Si-Tech株式会社制)。
无机多孔质体SP(4)：
以日本特开2010-120780号公报中记载的实施例1中的双重细孔多孔质体的制作方法为参考，制作多孔质二氧化硅。
使乙二醇-丙二醇嵌段共聚物(商品名：Pluronic P123，BASF公司制)5.5g溶解于0.01M乙酸水溶液40mL中，然后，进一步使脲2.5g溶解。向该水溶液中添加四乙氧基硅烷25mL，搅拌1小时，得到溶液。将得到的溶液于60℃静置24小时，并将由此得到的凝胶用甲醇水溶液进行清洗。于60℃对得到的凝胶进行干燥，于250℃烧成10小时，得到作为多孔质二氧化硅粉体的无机多孔质体SP(4)。
无机多孔质体SP(5)：
利用与日本专利第5875843号公报中记载的实施例1同样的方法，得到沸石烧成物。接着，将得到的烧成物10g装入平皿中，静置于装有100mL水的2升的可分离式烧瓶中，盖上盖子后，将可分离式烧瓶装入80℃的恒温槽中，放置24小时。将可分离式烧瓶取出后，放置冷却至20℃。将该固体8g装入高压釜中，向其中加入7.5质量％硝酸铵水溶液88g与25质量％氨水溶液134g的混合液222g，于90℃搅拌1小时后，通过过滤而分离固体。针对该固体，将利用与前文同样的硝酸铵水溶液与氨水溶液的混合液进行的处理进一步重复9次，然后进行水洗、干燥，得到无机多孔质体SP(5)。
[细孔的图像分析方法]
(基于FIB-SEM的连续切片图像的获取)
对于无机多孔质体SP(1)～(5)，使用FIB-SEM来进行细孔的图像分析。使环氧树脂含浸于各无机多孔质体SP的内部而填埋无机固相担载体的空隙部后，使环氧树脂固化，以能够对各无机多孔质体SP的截面进行观察的方式进行切削，对其切削面进行Pt-Pd蒸镀，制作FIB-SEM观察用试样。
使用FIB-SEM(FEI制；HELIOS600)，对切削面进行FIB加工，由此制作可对无机固相担载体的内部的多孔质结构进行观察的加工面。针对得到的多孔质层的加工面，在加速电压为2.1kV的条件下进行SEM观察(反射电子图像)。上述SEM观察的标度(scale)设定为5nm/pix。
在上述SEM观察后，沿试样的进深方向以5nm的厚度进行FIB加工，制作新的加工面，对该新的加工面进行SEM观察(反射电子图像)。同样地，从该新的加工面起以5nm的厚度进行FIB加工，制作更新的加工面，对该更新的加工面进行SEM观察(反射电子图像)。如上所述，通过以厚度为5nm的间隔反复进行FIB加工、加工面的SEM观察，从而获取各无机多孔质体SP的多孔质的内部结构的连续切片图像。
使用图像分析软件(visualization sciences Group制；Avizover.6.0)进行位置修正，得到修正后的连续切片图像。标度设定为X、Y、Z轴5nm/pix。
(基于定量分析软件的三维定量分析)
针对上文中得到的连续切片图像，利用定量分析软件TRI/3D-BON-FCS64(RatocSystem Engineering制)进行三维定量分析，算出细孔径及分支数。
三维定量分析中，首先，将连续切片图像在TRI/3D-BON-FCS64上打开，利用修剪功能，修剪成约4μm×2.5μm×1μm左右的大小，应用3D 3×3的中值滤波器来进行细微的噪声去除。接下来，利用Auto-LW的单画面处理循环功能进行图像的二灰度化，识别构成多孔质层的无机担载体部和空隙部。对于识别出的无机担载体部、及空隙部各自而言，为了除去孤立结构部、及孤立空隙部，将5voxel以下削除。去除噪声后，使空隙部成为256灰度的白色并进行3D保存，得到二值化连续切片图像。
针对已识别出无机担载体部和空隙部的二值化连续切片图像，通过作为前述定量分析软件的分析功能的骨计测的松质骨计测，设定MIL有效长度r1＝0.5、NdNd有效长度r2＝1.5、NdTm有效长度r3＝2.0，进行结构分析，算出末端细孔长度相对于全部细孔的长度的总和而言的比例。
所谓末端细孔长度相对于全部细孔的长度的总和而言的比例，是可由前述定量分析软件的三维定量分析求出的参数。将图1所示的空隙像树枝那样分支的部位作为分支点，将分支点间、分析区域端部间及分支点至分析区域端部之间视为1个细孔，将其定义为细孔。识别无机担载体部分和空隙部分，对于识别出的空隙部分，在前述定量分析软件上进行细线化处理，将3个以上的网络或宽度不同的网络的结合点作为细孔的分支点，针对全部的分支点间、分析区域端部间及分支点至分析区域端部之间的细孔，分别算出短径(Thickness)、长径(Width)、距离(Length)。
(全部贯通孔长度的总和相对于全部细孔的长度的总和而言的比例的计算)
所谓末端细孔，将从分支点至细孔的端部(终点：末端点)之间及末端点至末端点之间定义为末端细孔，将其长度(LENGTH)作为末端细孔长度(参见图2)。将位于分析区域内的末端细孔的长度的总和除以该分析区域的全部细孔的长度的总和，由此算出全部末端细孔的长度的总和相对于全部细孔的长度的总和而言的比例、即相对于位于分析区域内的全部细孔而言的终点比例。另外，通过1-(相对于全部细孔而言的终点比例)来算出相对于全部细孔而言的非终点的细孔、即贯通孔的比例。该值大的情况下，意味着流路中断的情况少。
(SBR及OIR的计算)
执行作为前述定量分析软件的选项(option)的连通孔分析(3D-VNET)，算出骨残存率(SBR)、及Output I ratio on From(OIR)。
上述的细孔径的分析是求出各个细孔的大小的分析，而连通孔分析是对这些细孔如何连通进行定量化、即将细孔的网络结构视为电路来对流通容易性进行定量化的选项功能。
首先，在连通孔计测中，执行NodeStrut中间文件输出，制成中间文件。此时，对象数据为经二值化的空隙部，CT数据为经修剪的区域的外周1像素(6面的箱)，对象区域为将CT数据反转而得的部分(箱的内部)。接下来，在流路的详细分析中，指定所制成的中间文件，将连续切片图像的Z方向第1张作为流通起始的面“From”，将最后1张作为结束的面“To”，执行流路分析，算出成为流通容易性的指标的骨残存率(SBR)。此时，体积电阻率ρ设定为1.0。
进而，执行连通孔全路径分析，算出表示从“From”至“To”流通了多少比例的电流的Output I ratio on From(OIR)。分析参数设定为PathL.Max＝6.0xPathL、检索路径数＝50000、输出路径数＝50000。
所谓SBR，是表示对于骨质疏松症而言的残存骨小梁比的参数，若将骨小梁部视为供电流通的流路，则SBR越大，表示为越容易流通的网络结构。具体而言，根据得到的连通分支(多个细孔连通而形成为一个流路的部分)的截面积S和长度L，算出内部电阻，设定在“From”-“To”间外加1V的电压，求出连通孔的电流。根据所求出的电流的总和和外加电压V，求出分析区域内的等效电阻。该等效电阻越小，意味着为越容易流通的网络结构。进一步而言，将细孔网络的等效电阻设为RE，将等效截面积设为SE，将From-To间的距离设为LE时，可以表述为RE＝ρLE/SE，等效截面积变大时，等效电阻变小。将该等效截面积除以作为基准的From面的面积而得到的值SBR成为下述指标：表示相对于输入面积而言具有何种程度的等效截面积、即为以何种程度容易流通的网络的指标。
接下来，求出连通至“To”的路径的电流值的总和，除以分析区域内的总电流，由此得到OIR。即，OIR成为表示所输入的电流不向分析区域的侧面偏离而以何种程度流通至To面、即直线性的流通容易性的指标。
[基于压汞法的细孔分布的测定]
对于无机多孔质体SP(1)至无机多孔质体SP(5)，利用压汞法来进行细孔径为约0.004～200μm的细孔分布(将细孔容积以细孔径进行微分而得到的值)的测定。
前述测定中，使用AutoPoreIV9520(Micromeritics公司制)。作为前处理，于150℃对无机多孔质体进行4小时的恒温干燥。
细孔径使用下式(A)算出。
[数学式2]
D＝-4σ×cosθ/P…(A)
P：压力，D：细孔径，σ：汞的表面张力，θ：汞与试样的接触角
本测定中，设定汞的表面张力σ为0.48N/m，设定汞与试样的接触角θ为140°。
细孔径的最频值(众数直径)：
对于细孔径的最频值(众数直径)而言，在通过前述压汞法得到的细孔径分布(其为曲线图，其中，使X轴为细孔径的值，使Y轴为将细孔容积以细孔径进行微分而得到的值)中，由峰顶的X轴的值求出。
气孔率(％)：
气孔率(％)利用体积密度(g/mL)与在0.004μm至200μm的范围内的累积细孔容积(mL/g)之积来算出。
＜硅烷偶联剂＞
作为硅烷偶联剂，使用下述的(C1)成分、(C2)成分。
(C1)成分：
购入市售的3-氨基丙基二异丙基乙氧基硅烷来使用。
(C2)成分：
使用3-氨基丙基三乙氧基硅烷(TCI,CAS RN：919-30-2产品编号：A0439)。
＜无机多孔质担载体的制造＞
各实施例的无机多孔质担载体通过利用硅烷偶联剂(C1)～(C2)成分对上文中制造的无机多孔质体SP(1)～SP(5)进行表面处理而得到。
(实施例1)
将无机多孔质体SP(1)2.00g装入四颈瓶中，加入甲苯100mL。在搅拌下，进一步加入(C1)成分4.8mg，于室温搅拌3小时。其后，对反应液进行过滤，用甲苯进行清洗后，在减压下进行干燥，得到实施例1的无机多孔质担载体。
(实施例2)
将无机多孔质体SP(1)变更为无机多孔质体SP(2)(2.00g)，并且，将(C1)成分的添加量变更为6.8mg，除此以外，与实施例1的制造方法同样地操作，得到实施例2的无机多孔质担载体。
(实施例3)
将无机多孔质体SP(1)变更为无机多孔质体SP(3)(1.00g)，并且，将(C1)成分的添加量变更为2.4mg，除此以外，与实施例1的制造方法同样地操作，得到实施例3的无机多孔质担载体。
(实施例4)
将无机多孔质体SP(1)变更为无机多孔质体SP(5)(2.00g)，并且，将(C1)成分的添加量变更为6.8mg，除此以外，与实施例1的制造方法同样地操作，得到实施例4的无机多孔质担载体。
(比较例1)
将无机多孔质体SP(1)变更为无机多孔质体SP(4)(2.42g)，并且，将(C1)成分变更为(C2)成分(添加量：44.7mg)，除此以外，与实施例1的制造方法同样地操作，得到比较例1的无机多孔质担载体。
＜固相担载体的制造＞
将U-succinate(5’-O-二甲氧基三苯甲基-2’-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3’-O-琥珀酰基尿苷)25.1mg、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HBTU)12.5mg、N,N-二异丙基乙基胺5.9μL、和乙腈2.7mL混合，在该混合物中分别加入各实施例及比较例的无机多孔质担载体300.0mg。
于25℃静置18小时后，进行过滤，用乙腈10mL对固体(残余物)进行清洗。在清洗后的固体中加入乙酸酐、2,6-二甲基吡啶的THF溶液(乙酸酐/2,6-二甲基吡啶/THF，容量比为1/1/8)1mL、和N-甲基咪唑的THF溶液(N-甲基咪唑/THF，容量比为16/84)1mL。在静置1分钟后进行过滤，用乙腈10mL对固体进行清洗。对清洗后的固体进行真空干燥，得到在无机多孔质担载体上担载有核苷的固相担载体。
将70％高氯酸溶液用甲醇稀释，制备30％高氯酸/甲醇溶液。采集上文中制造的担载有核苷的各固相担载体10mg至容量瓶中，用30％高氯酸/甲醇溶液稀释至10mL。将该溶液用30％高氯酸/甲醇溶液进一步稀释10倍后，测定498nm处的吸光度，由下式算出核苷担载密度。将其结果示于表1。
[数学式3]
＜寡核酸的固相合成＞
序列(A)：5’-GCAGAGUACACACAGCAUAUACC-P-GGUAUAUGCUGUGUGUACUCUGCUU-3’(序列号1、2)(49mer)。GCAGAGUACACACAGCAUAUACC(序列号1)，GGUAUAUGCUGUGUGUACUCUGCUU(序列号2)。
前述的序列(A)中，P表示下述的由波浪线划分的键合部位。
[化学式13]
基于亚磷酰胺法，使用核酸合成机(商品名NTS M-4-MX-E，日本TECHNO SERVICE株式会社制)，以从3’侧向5’侧的方式合成由前述的序列(A)形成的寡核苷酸(参照反应路径(上述缩合反应、氧化、脱保护))。
在上述固相合成中，使用上文中制造的各固相担载体。
另外，作为亚酰胺单体，使用以下所示的腺苷EMM亚酰胺(记载于美国专利申请公开第2012/035246号说明书的实施例4中)、胞苷EMM亚酰胺(记载于上述US文献的实施例3中)、鸟苷EMM亚酰胺(记载于上述US文献的实施例5中)、尿苷EMM亚酰胺(记载于上述US文献的实施例2中)及亚酰胺P(记载于国际公开第2017/188042号中)。
[化学式14]
另外，在上述固相合成中，使用高纯度三氯乙酸甲苯溶液作为解封闭(deblocking)溶液，使用5-苄巯基-1H-四唑作为缩合剂，使用碘溶液作为氧化剂，使用苯氧基乙酸溶液和N-甲基咪唑溶液作为封端溶液。
将合成结束后的固相担载体装入带盖的玻璃小瓶中，加入28％NH4OH与EtOH的1：1或2：1溶液。其后，于40℃下静置4小时。对反应后的溶液进行过滤，用水、EtOH进行清洗。对得到的溶液进行干燥，制成作为未脱保护体的粗寡核苷酸，接着，在硝基甲烷的存在下使四正丁基氟化铵(TBAF)进行作用从而进行脱保护，得到粗产物。
[寡核酸的纯度的测定]
寡核酸的纯度的测定利用高效液相色谱法(HPLC；波长260nm，色谱柱DNAPacTMPA100 4×250mm)来进行。
利用前述HPLC将前述粗产物分离为各成分，根据相对于利用HPLC得到的色谱图的总面积值而言的、目标链长的主产物的面积值的百分率(色谱图中的面积百分值)，算出寡核酸的纯度。将其结果示于表1。
[表1]
由表1所示的结果可以确认，与使用比较例1的固相担载体的情况相比，使用实施例1～4的固相担载体的情况下的寡核酸的纯度更高。
即，可以说根据应用了本发明的固相担载体，在寡核酸的制造中可进一步提高纯度。
产业上的可利用性
通过本发明，可提供在长链核酸的合成中也能够提高纯度的核酸的制造方法。本发明的实施方式涉及的无机多孔质担载体及由使用其的制造方法得到的核酸作为医药品的原料是有用的。
序列表自由文本
序列表的序列号1及2表示按照本发明的制造方法制造的寡核苷的碱基序列。
Claims (16)
1.无机多孔质担载体，其具有下述通式(1)表示的连接体，
下述无机多孔质体的骨残存率(SBR)的值为5.0％以上，
式(1)中，标有＊的键表示在无机多孔质体的硅烷醇基的氧原子上的键，
n表示整数1、2或3，
R各自独立地表示可具有选自由烷氧基及氟原子组成的组中的取代基的碳原子数为3～10的烷基；可具有选自由烷基、烷氧基及氟原子组成的组中的取代基的苯基；羟基；或者，碳原子数为1～4的烷氧基，
L表示单键、碳原子数为1～20的亚烷基、或者作为碳原子数为2～20的亚烷基的、包含在构成该亚烷基的至少一个-CH2-CH2-基团中插入有选自由-O-、-NH-、-NH-CO-及-NH-CO-NH-组成的组中的任一基团Q的基团：-CH2-Q-CH2-的基团，其中，不包括与基团Q键合的亚甲基的碳原子进一步与另外的基团Q同时键合的情况。
2.无机多孔质担载体，其具有下述通式(2)表示的连接体，
下述无机多孔质体的骨残存率(SBR)的值为5.0％以上，
式(2)中，标有＊的键表示在无机多孔质体的硅烷醇基的氧原子上的键，
n表示整数1、2或3，
R各自独立地表示可具有选自由烷氧基及氟原子组成的组中的取代基的碳原子数为3～10的烷基；可具有选自由烷基、烷氧基及氟原子组成的组中的取代基的苯基；羟基；或者，碳原子数为1～4的烷氧基，
L表示单键、碳原子数为1～20的亚烷基、或者作为碳原子数为2～20的亚烷基的、包含在构成该亚烷基的至少一个-CH2-CH2-基团中插入有选自由-O-、-NH-、-NH-CO-及-NH-CO-NH-组成的组中的任一基团Q的基团：-CH2-Q-CH2-的基团，其中，不包括与基团Q键合的亚甲基的碳原子进一步与另外的基团Q同时键合的情况，
Rb表示反应性基团被保护或脱保护的核苷或核苷酸，
L1表示与Rb的伯羟基或仲羟基的氧原子键合的2价基团。
3.如权利要求1或2所述的无机多孔质担载体，其中，对于所述无机多孔质体而言，在所述无机多孔质体的连续切片图像的约4μm×2.5μm×1μm的分析区域的范围内，全部贯通孔的长度的总和相对于全部细孔的长度的总和而言的比例为97％以上。
4.如权利要求1～3中任一项所述的无机多孔质担载体，其中，对于所述无机多孔质体而言，针对所述无机多孔质体的连续切片图像的厚度约1.0μm，利用定量分析软件TRI/3D-BON-FCS64并将分析参数设定为PathL.Max＝6.0xPathL、检索路径数＝50000、输出路径数＝50000来进行分析时得到的Output I ratio on From(OIR)的值为80％以上。
5.如权利要求1～4中任一项所述的无机多孔质担载体，其中，所述无机多孔质体的细孔径的最频值(众数直径)为0.04μm以上且1μm以下。
6.如权利要求1～5中任一项所述的无机多孔质担载体，其中，所述无机多孔质体的单位体积的比表面积为0.1m2/mL以上且100m2/mL以下。
7.如权利要求1～6中任一项所述的无机多孔质担载体，其中，所述无机多孔质体的单位体积的细孔容积为0.05mL/mL以上且0.6mL/mL以下。
8.如权利要求1～7中任一项所述的无机多孔质担载体，其中，所述无机多孔质体的气孔率为50％以上。
9.如权利要求2～8中任一项所述的无机多孔质担载体，其中，所述连接体的担载密度相对于所述无机多孔质体的单位质量的比表面积而言为0.1μmol/m2以上且5.0μmol/m2以下。
10.如权利要求1～9中任一项所述的无机多孔质担载体，其中，所述无机多孔质体的粒径(中值粒径)为1μm以上且1000μm以下。
11.如权利要求1～10中任一项所述的无机多孔质担载体，其中，所述无机多孔质体为二氧化硅、硅胶、沸石或玻璃。
12.如权利要求2～11中任一项所述的无机多孔质担载体，其中，所述通式(2)中的L1为琥珀酰连接体或通用连接体。
13.核酸的制造方法，其包括：
工序(A)，使用权利要求2中的通式(2)中的Rb表示作为反应性基团的羟基被保护的核苷或核苷酸的无机多孔质担载体，将所述的核苷的5’位的羟基的保护基脱保护；
工序(B)，使所述工序(A)中生成的核苷的5’位的羟基、与具有第2核苷碱基的亚酰胺化合物进行缩合反应，生成亚磷酸酯；
工序(C)，使所述工序(B)中生成的亚磷酸酯氧化，生成核苷酸；以及，
工序(D)，将所述工序(C)中生成的核苷酸的5’位的羟基的保护基脱保护。
14.如权利要求13所述的核酸的制造方法，其包括：
工序(B’)，使所述工序(D)中生成的产物、与具有接下来预定导入的核苷碱基的亚酰胺化合物进一步进行缩合反应，生成亚磷酸酯；
工序(C’)，使所述工序(B’)中生成的亚磷酸酯氧化，生成寡核苷酸；以及，
工序(D’)，将所述工序(C’)中生成的寡核苷酸链末端的5’位的羟基的保护基脱保护。
15.如权利要求14所述的核酸的制造方法，其包括下述工序(E)：将由所述的工序(B’)、工序(C’)及工序(D’)组成的一系列工序进一步重复m次(m表示1以上的整数)，使m个亚酰胺化合物进行反应后，将延伸而得的核酸切出。
16.权利要求1～12中任一项所述的无机多孔质担载体在基于亚磷酰胺法的核酸的制造中的用途。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019-067997 | 2019-03-29 | ||
| JP2019067997 | 2019-03-29 | ||
| PCT/JP2020/008325 WO2020202953A1 (ja) | 2019-03-29 | 2020-02-28 | 無機多孔質担体、及びこれを用いた核酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113646083A true CN113646083A (zh) | 2021-11-12 |
| CN113646083B CN113646083B (zh) | 2024-06-07 |
Family
ID=72668856
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202080024915.XA Active CN113646083B (zh) | 2019-03-29 | 2020-02-28 | 无机多孔质担载体、及使用其的核酸的制造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220177319A1 (zh) |
| EP (1) | EP3950124A4 (zh) |
| JP (1) | JP7368456B2 (zh) |
| CN (1) | CN113646083B (zh) |
| WO (1) | WO2020202953A1 (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102216338A (zh) * | 2008-12-05 | 2011-10-12 | 国立大学法人九州大学 | 高分子系纳米复合材料的制造方法以及通过该制造方法形成的阻燃性高分子系纳米复合材料 |
| CN102378775A (zh) * | 2009-03-31 | 2012-03-14 | 日油株式会社 | 多支链聚氧化亚烷基化合物及其生产方法 |
| CN106414559A (zh) * | 2014-05-07 | 2017-02-15 | 琳得科株式会社 | 固化性聚倍半硅氧烷化合物、其制备方法、固化性组合物、固化物、和固化性组合物等的使用方法 |
| WO2017119503A1 (ja) * | 2016-01-08 | 2017-07-13 | 株式会社ジーンデザイン | ゾル－ゲル法で作製される無機多孔質体を用いた核酸合成用担体 |
| CN108176387A (zh) * | 2018-03-08 | 2018-06-19 | 浙江月旭材料科技有限公司 | 一种硅胶色谱填料、制备方法及其应用 |
| CN108473513A (zh) * | 2015-12-04 | 2018-08-31 | 信越化学工业株式会社 | 在两末端具有不同官能团的直链有机聚硅氧烷及其制造方法 |
| CN109071575A (zh) * | 2016-04-27 | 2018-12-21 | 信越化学工业株式会社 | 耐水解性硅酮化合物和其制造方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3687808A (en) | 1969-08-14 | 1972-08-29 | Univ Leland Stanford Junior | Synthetic polynucleotides |
| US6508860B1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-01-21 | L'air Liquide - Societe Anonyme A'directoire Et Conseil De Surveillance Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude | Gas separation membrane with organosilicon-treated molecular sieve |
| WO2004036189A2 (en) * | 2002-10-18 | 2004-04-29 | Promega Corporation | Methods for separating molecules |
| EP1585755B1 (en) * | 2002-12-31 | 2015-08-05 | Sigma-Aldrich Co. LLC | Methods and compositions for the tandem synthesis of two or more oligonuleotides on the same solid support |
| PL2170776T3 (pl) | 2007-06-28 | 2019-07-31 | Prime Synthesis, Inc. | Sposób wytwarzania powleczonej polimerem szklanej cząstki o regulowanej porowatości |
| JP2010120780A (ja) | 2008-11-17 | 2010-06-03 | Emaus Kyoto:Kk | 二重細孔有機鎖無機多孔質体、二重細孔有機鎖無機多孔質体の製造方法、およびクロマトグラフィー用カラムの製造方法 |
| JP5360763B2 (ja) * | 2009-10-21 | 2013-12-04 | 日東電工株式会社 | 核酸固相合成用リンカー及び担体 |
| EP2674494B1 (en) | 2010-08-03 | 2014-12-17 | Bonac Corporation | Single-stranded RNA molecule having nitrogen-containing alicyclic skeleton |
| US8691782B2 (en) | 2010-08-03 | 2014-04-08 | Bonac Corporation | Single-stranded nucleic acid molecule having nitrogen-containing alicyclic skeleton |
| KR101761103B1 (ko) | 2011-08-25 | 2017-07-25 | 가부시키가이샤 보낙 | 글리코시드 화합물, 티오에테르의 제조방법, 에테르, 에테르의 제조방법, 글리코시드 화합물의 제조방법, 핵산의 제조방법 |
| EP2772466A4 (en) | 2011-10-28 | 2015-12-09 | Agc Si Tech Co Ltd | SPHERICAL BODY BASED ON SILICA AND AFFINITY SUPPORT |
| JP5875843B2 (ja) | 2011-11-30 | 2016-03-02 | 住友化学株式会社 | ゼオライト成形体の製造方法及びε−カプロラクタムの製造方法 |
| US9528111B2 (en) | 2012-01-07 | 2016-12-27 | Bonac Corporation | Single-stranded nucleic acid molecule having amino acid backbone |
| US10308672B2 (en) | 2016-04-26 | 2019-06-04 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for producing monomer for single-stranded nucleic acid molecule |
| JP2019067997A (ja) | 2017-10-04 | 2019-04-25 | ユニチカ株式会社 | 電磁波シールドシートまたは積層体 |
-
2020
- 2020-02-28 WO PCT/JP2020/008325 patent/WO2020202953A1/ja unknown
- 2020-02-28 JP JP2021511254A patent/JP7368456B2/ja active Active
- 2020-02-28 CN CN202080024915.XA patent/CN113646083B/zh active Active
- 2020-02-28 EP EP20782157.0A patent/EP3950124A4/en active Pending
- 2020-02-28 US US17/599,249 patent/US20220177319A1/en active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102216338A (zh) * | 2008-12-05 | 2011-10-12 | 国立大学法人九州大学 | 高分子系纳米复合材料的制造方法以及通过该制造方法形成的阻燃性高分子系纳米复合材料 |
| CN102378775A (zh) * | 2009-03-31 | 2012-03-14 | 日油株式会社 | 多支链聚氧化亚烷基化合物及其生产方法 |
| CN106414559A (zh) * | 2014-05-07 | 2017-02-15 | 琳得科株式会社 | 固化性聚倍半硅氧烷化合物、其制备方法、固化性组合物、固化物、和固化性组合物等的使用方法 |
| CN108473513A (zh) * | 2015-12-04 | 2018-08-31 | 信越化学工业株式会社 | 在两末端具有不同官能团的直链有机聚硅氧烷及其制造方法 |
| WO2017119503A1 (ja) * | 2016-01-08 | 2017-07-13 | 株式会社ジーンデザイン | ゾル－ゲル法で作製される無機多孔質体を用いた核酸合成用担体 |
| CN109071575A (zh) * | 2016-04-27 | 2018-12-21 | 信越化学工业株式会社 | 耐水解性硅酮化合物和其制造方法 |
| CN108176387A (zh) * | 2018-03-08 | 2018-06-19 | 浙江月旭材料科技有限公司 | 一种硅胶色谱填料、制备方法及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7368456B2 (ja) | 2023-10-24 |
| EP3950124A1 (en) | 2022-02-09 |
| EP3950124A4 (en) | 2023-01-04 |
| CN113646083B (zh) | 2024-06-07 |
| JPWO2020202953A1 (zh) | 2020-10-08 |
| WO2020202953A1 (ja) | 2020-10-08 |
| US20220177319A1 (en) | 2022-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7368455B2 (ja) | 無機多孔質担体、及びこれを用いた核酸の製造方法 | |
| CN111684073B (zh) | 核酸分子的制造方法 | |
| JP2011184318A (ja) | リボヌクレシドｈ−ボラノホスホネート | |
| JP7368454B2 (ja) | 無機多孔質担体、及びこれを用いた核酸の製造方法 | |
| EP4180442A1 (en) | Method for producing nucleic acid oligomer | |
| JP7368456B2 (ja) | 無機多孔質担体、及びこれを用いた核酸の製造方法 | |
| CN115003682A (zh) | 核酸寡聚物的制造方法 | |
| JP7510919B2 (ja) | 無機多孔質担体及びこれを用いた核酸の製造方法 | |
| WO2021210408A1 (ja) | 核酸オリゴマーの製造方法 | |
| CN115551805B (zh) | 无机多孔质基材、无机多孔质担载体、及核酸的制造方法 | |
| CN1514842A (zh) | 提纯寡核苷酸的方法 | |
| CN115335387A (zh) | 核酸寡聚物的制造方法 | |
| CN115003680A (zh) | 制备核酸寡聚物的方法 | |
| JP2021178789A (ja) | 無機多孔質担体、および核酸の製造方法 | |
| JP2021178790A (ja) | 核酸の製造方法、およびシランカップリング処理用組成物 | |
| JP2021178788A (ja) | 無機多孔質担体、および核酸の製造方法 | |
| US7820810B2 (en) | Process for the synthesis of 2′-O-substituted purine nulceosides | |
| WO2020202949A1 (ja) | Ｒｎａの製造方法 | |
| EP4349846A1 (en) | Chimeric nucleic acid oligomer including phosphorothioate and boranophosphate, and method for producing same | |
| KR20240082343A (ko) | 정제 디클로로아세트산의 제조 방법 | |
| CN115038790A (zh) | 3’-rna寡核苷酸的合成 | |
| CN114502566A (zh) | 核酸寡聚物的制造方法 | |
| US20130281682A1 (en) | Synthesis of phosphitylated compounds using a quaternary heterocyclic activator |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant |