CN113527693B - 一种侧链可修饰的聚缩硫酮及其类似物的制备方法和医药新用途 - Google Patents
一种侧链可修饰的聚缩硫酮及其类似物的制备方法和医药新用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113527693B CN113527693B CN202110696267.9A CN202110696267A CN113527693B CN 113527693 B CN113527693 B CN 113527693B CN 202110696267 A CN202110696267 A CN 202110696267A CN 113527693 B CN113527693 B CN 113527693B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- cancer
- ppm
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 crystalline forms Chemical class 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 abstract description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- 102000004082 Calreticulin Human genes 0.000 description 15
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 15
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 14
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 14
- 230000037449 immunogenic cell death Effects 0.000 description 12
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 101000883798 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX53 Proteins 0.000 description 11
- 102100038236 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX53 Human genes 0.000 description 11
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 11
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 description 10
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 10
- 101100339431 Arabidopsis thaliana HMGB2 gene Proteins 0.000 description 9
- 108700010013 HMGB1 Proteins 0.000 description 9
- 101150021904 HMGB1 gene Proteins 0.000 description 9
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 9
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 4
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 238000007626 photothermal therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000000849 HMGB Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010001860 HMGB Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101001025337 Homo sapiens High mobility group protein B1 Proteins 0.000 description 1
- 101001110286 Homo sapiens Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100022122 Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 1
- 150000003881 polyketide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1S FGVVTMRZYROCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002026 pyrithione Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/795—Polymers containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种侧链可修饰的聚缩硫酮及其类似物的制备方法和医药新用途,式I化合物能够在活性氧存在的条件下释放药物,引发ICD效应。本发明的式II化合物的制备方法工艺简单,易于操作。式I化合物可用于诱发肿瘤细胞产生免疫原性死亡,为肿瘤免疫治疗提供了新的药物,对提高肿瘤治疗效果,改善患者生存质量具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种侧链可修饰的聚缩硫酮及其类似物的制备方法和医药新用途。
背景技术
与传统的癌症疗法(例如放疗和化学疗法)不同,肿瘤免疫治疗是一种创新的疗法。它可以动态调节免疫系统,从多个靶点和方向攻击癌细胞。然而,低响应率和严重的免疫相关副作用是临床肿瘤免疫治疗的两个主要挑战。免疫治疗反应率低可能与肿瘤的免疫原性低,免疫细胞浸润差和免疫抑制性肿瘤微环境等原因有关。
解决这些问题的一种有效策略是促进肿瘤免疫原性细胞死亡(Immunogenic CellDeath,ICD),这是一种释放新抗原和钙网蛋白(Calreticulin,CRT),高迁移率族蛋白1(High Mobility Group Box 1 protein,HMGB1),损伤相关分子模式(Damage-AssociatedMolecular Pattern, DAMP),热休克蛋白(Heat Shock Proteins , HSP)和5'-三磷酸腺苷ATP的细胞死亡。最近,已证明除了一些化疗药物(例如奥沙利铂(OXA),阿霉素(DOX)和米托蒽醌)和酪氨酸激酶抑制剂(如克唑替尼)可诱导肿瘤细胞产生免疫原性死亡外,几种物理刺激也可诱发ICD。例如,光动力疗法(Photodynamic Therapy ,PDT),或光热疗法(Photothermal Therapy, PTT)触发活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)的产生,诱导细胞内产生内质网(ER)应激,从而引发ICD级联反应和DAMPs释放。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此,本发明第一个方面提出一种式I化合物或其类似物,能够在活性氧存在的条件下释放药物,引发ICD效应。
本发明的第二个方面提出了一种上述式I化合物或其类似物的制备方法。
本发明的第三个方面提出了一种上述式I化合物或其类似物的应用。
根据本发明的第一个方面,提出了具有式I的化合物或其类似物:
其中,X为药物分子,n为10~20的自然数,m为40~50的自然数。
本发明中,式I化合物在活性氧存在的条件下可响应断裂硫缩酮并释放主链药物肉桂醛,肉桂醛(CA)可在细胞内诱导产生内质网应激,从而引发ICD效应;侧链药物X随骨架一起释放,可与主链释放的CA产生协同抗肿瘤作用或者规避ICD效应引起的负反馈。
在本发明的一些实施方式中,所述药物分子为选自化疗药物、IDO(Indoleamine-2,3-Dioxygenase)抑制剂的任意一种;进一步优选的,所述化疗药物可列举的有DOX(阿霉素)、奥沙利铂(Oxaliplatin);所述IDO抑制剂可列举的有NLG919、1-MT。
在本发明的一些优选的实施方式中,所述类似物包括其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、结晶形式、对映异构体、立体异构体、醚、代谢物和前药。
在本发明的一些更优选的实施方式中,所述药学上可接受的盐包括但不仅限于无机酸盐,有机酸盐,烷基磺酸盐和芳基磺酸盐中的至少一种;优选地,所述无机酸盐包括但不仅限于盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐中的至少一种;优选地,所述有机酸盐包括但不仅限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐中的至少一种;优选地,所述烷基磺酸盐包括但不仅限于甲基磺酸盐和乙基磺酸盐中的至少一种;所述芳基磺酸盐包括但不仅限于苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐中的至少一种。
根据本发明的第二个方面,提出了上述化合物或其类似物的制备方法,包括以下步骤:
S1:式II聚缩硫酮与二硫二吡啶在酸性、惰性氛围下反应得到式III化合物;
S2:式III化合物与N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)在催化剂作用下反应得到式IV化合物;
S3:式IV化合物与药物分子X、聚乙二醇在催化剂作用下反应得到式I化合物;
反应式如下:
在本发明的一些实施方式中,S1中所述式II聚缩硫酮与所述二硫二吡啶的摩尔比为1:(1~10)。
在本发明的一些优选的实施方式中,S2中所述式III化合物与所述N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯的摩尔比为1:(10~50)。
在本发明的一些更优选的实施方式中,S3中所述式IV化合物与所述药物分子X的质量比为(1~5):1。
在本发明的一些更优选的实施方式中,S1中所述酸性采用添加选自醋酸、盐酸、硫酸中的任意一种提供。
在本发明的一些更优选的实施方式中,所述化合物的制备方法中各步骤均在有机溶剂下进行,所述有机溶剂为选自四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)中的任意一种。
在本发明的一些更优选的实施方式中,所述化合物的制备方法中各步骤的反应时间均为12h~36h,进一步优选为18h~24h。
在本发明的一些更优选的实施方式中,所述化合物的制备方法中各步骤的反应温度均为20℃~35℃,进一步优选为25℃。
在本发明的一些更优选的实施方式中,所述化合物的制备方法还包括分别在所述S1和所述S2后对产物进行纯化,所述纯化采用柱层析进行,所述柱层析的流动性为所述有机溶剂。
在本发明的一些更优选的实施方式中,所述化合物的制备方法还包括在所述S3后对产物进行提纯,所述提纯采用沉淀、离心、重溶进行,所述提纯的具体操作为:将S3制得的产物在乙醚中进行沉淀,离心,沉淀物用有机溶剂重溶。
在本发明的一些更优选的实施方式中,所述催化剂为三乙胺和4-二甲氨基吡啶。
根据本发明的第三个方面,提出了上述化合物或其类似物在制备抗肿瘤药物中的应用。
在本发明的一些实施方式中,所述肿瘤选自结直肠癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、黑色素瘤中的至少一种。
本发明中,式I化合物或其类似物在活性氧存在的条件下可释放肉桂醛和侧链药物分子X,可在细胞内诱导产生内质网应激,从而引发ICD效应,导致肿瘤细胞死亡,而根据不同的侧链药物分子X,例如化疗药物可与肉桂醛产生协同抗肿瘤作用,或者当药物分子为IDO抑制剂时,可以规避肉桂醛引发ICD效应带来的负反馈。
本发明的有益效果为:
1.本发明提供了一种侧链可修饰的聚缩硫酮,式I化合物中的硫缩酮在活性氧存在的条件下可响应断裂,释放主链药物肉桂醛(CA),肉桂醛可在细胞内诱导产生内质网应激,从而引发ICD效应,具有重大应用前景。
2.侧链药物分子X随式I化合物骨架一起释放,就可与主链释放的CA产生协同抗肿瘤作用或者规避ICD效应引起的负反馈。
3.本发明得到的侧链可修饰的聚缩硫酮的可用于诱发肿瘤细胞产生免疫原性死亡,为肿瘤免疫治疗提供了新的药物,对提高肿瘤治疗效果,改善患者生存质量具有重要意义。式I化合物具有良好的生物相容性和可降解性。
4.本发明提供的式I化合物的制备方法工艺简单,易于操作。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明,其中:
图1为本发明实施例化合物SANP的合成路线示意图。
图2为本发明对比例化合物inSANP的合成路线示意图。
图3为实施例中间体TK-CA-SS的1H NMR图。
图4为实施例中间体TK-CA-DSC的1H NMR图。
图5为对比例中间体TK-SS的1H NMR图。
图6为对比例中间体TK-DSC的1H NMR图。
图7为共聚焦检测CT26细胞膜表面CRT表达图。
图8为流式细胞术检测CT26细胞膜表面CRT表达直方图。
图9为共聚焦检测CT26细胞释放HMGB1图。
图10为ATP检测试剂盒检测CT26细胞释放ATP 直方图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述,以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然,所描述的实施例只是本发明的一部分实施例,而不是全部实施例,基于本发明的实施例,本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例,均属于本发明保护的范围。
实施例
如图1所示,本实施例制备了式I化合物,具体过程为:
S1:TK-CA-SS的合成:取300mg TK-CA-HS与138mg 二硫二吡啶,溶于4mL四氢呋喃,加入2滴醋酸,反应液于室温氮气下搅拌24h。取反应液过滤,经THF相凝胶柱层析得到产物TK-CA-SS;
S2:TK-CA-DSC的合成:取210 mg TK-CA-SS与70 mg N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯,450μL三乙胺溶于4ml DMF中,加入100mgDMAP,反应液继续搅拌常温24h。反应液经DMF相柱层析后,得到产物TK-CA-DSC。
S3:式I化合物的合成:取120mg TK-CA-DSC,60mg侧链药物X,40μL三乙胺溶于3 mLDMF中,反应中加入10 mg DMAP,并于室温下搅拌24h,反应液加到大量乙醚中沉淀,离心,不溶物用DMF重溶,制得式I化合物(SANP)。
对比例
如图2所示,本对比例制备了一种侧链可修饰的聚缩硫酮inSANP,与实施例的区别在于将S1中的“TK-CA-HS”换成“TK-HS”,其余步骤参考实施例1,制得化合物inSANP。
试验例1
对实施例和对比例制备过程中所涉及的中间体进行核磁共振氢谱(1H NMR)分析,结果如图所示。
其中,图3为实施例中间体TK-CA-SS的1H NMR图,TK-CA-SS的1H NMR图谱字母标记了归属于TK-CA-SS的质子氢。其中,TK-CA-SS的特征峰出现在8.45 ppm、7.78 ppm、7.41ppm、6.54 ppm、6.16 ppm、5.25 ppm、4.79 ppm、3.83 ppm和2.75 ppm。8.45 ppm的峰归属于吡啶环上氮原子旁的次甲基,而5.25 ppm归属于羟基峰,3.83 ppm和2.75 ppm 分别为骨架结构的次甲基和亚甲基峰,6.54 ppm和6.16 ppm归属于烯键的质子氢。
图4为实施例中间体TK-CA-DSC的1H NMR图,TK-CA-DSC的1H NMR的1H NMR图谱字母标记了归属于TK-CA-DSC的质子氢。1H NMR与TK-CA-SS相比,5.25 ppm的羟基峰消失,而DSC上的2.79 ppm亚甲基峰生成,且3.83 ppm的次甲基峰迁移到4.61~5.35ppm,其余几乎不变,其中,TK-CA-SS的特征峰出现在8.45 ppm、7.31 ppm、6.59 ppm、6.16 ppm、4.61~5.35ppm和3.02 ppm。8.45 ppm的峰归属于吡啶环上氮原子旁的次甲基,4.61~5.35ppm和3.02 ppm分别为骨架结构的次甲基和亚甲基峰,6.59 ppm和6.16 ppm归属于烯键的质子氢。
图5为对比例中间体TK-SS的1H NMR图,TK-SS的1H NMR图谱字母标记了归属于TK-SS的质子氢。其中,TK-SS的特征峰出现在8.46 ppm、7.83 ppm、7.25 ppm、5.25 ppm、3.76ppm、2.75 ppm和1.53 ppm。8.46 ppm的峰归属于吡啶环上氮原子旁的次甲基,而5.25 ppm归属于羟基峰,3.76 ppm和2.75 ppm 分别为骨架结构的次甲基和亚甲基峰,1.53 ppm归属于TK键的甲基的质子氢。
图6为对比例中间体TK-DSC的1H NMR图, TK-DSC的1H NMR图谱字母标记了归属于TK-DSC的质子氢。1H NMR与TK-SS相比,5.25 ppm的羟基峰消失,而DSC上的2.79 ppm亚甲基峰生成,且3.83 ppm的次甲基峰迁移到4.75~5.25ppm,其余几乎不变,其中,TK-DSC的特征峰出现在8.46 ppm、7.83 ppm、7.25 ppm、4.75~5.25ppm、3.05 ppm、2.75 ppm和1.53 ppm。8.46 ppm的峰归属于吡啶环上氮原子旁的次甲基,4.61~5.35ppm和3.05 ppm分别为骨架结构的次甲基和亚甲基峰,1.53 ppm归属于TK键的甲基的质子氢。
试验例2 检测细胞经本发明化合物处理后的CRT表达情况
CRT是存在于内质网中的钙结合蛋白,参与蛋白质合成期间的折叠,并且通过绑定Ca2+增加内质网中的Ca2+稳定性。在凋亡期间CRT外翻暴露在肿瘤微环境,以“ eat me”信号募集并刺激抗原提呈细胞成熟,与表面受体结合,刺激Rac-1促进对肿瘤细胞的吞噬。CRT的外翻膜外表达对于触发T细胞依赖的抗肿瘤免疫至关重要,是诱发肿瘤细胞产生免疫原性死亡的重要标志之一。
本试验例采用免疫荧光法检测CRT由内质网向细胞膜表面的转移情况,具体过程为:
在24孔板中预先放入细胞爬片,将CT26细胞以10万细胞每孔的密度铺入24孔板中培养24小时,加入化合物SANP及其对照化合物inSANP孵育4 h,用加入磷酸缓冲盐溶液(PBS)的组作为阴性对照。之后去除含有化合物SANP及其对照化合物inSANP的培养基,用PBS缓冲液洗涤细胞2次,加入多聚甲醛固定10min,PBS缓冲液洗涤2次,用1:500稀释的Alexa Fluro™647- CRT荧光抗体室温孵育30 min,PBS洗涤后,DAPI(4',6-二脒基-2-苯基吲哚)染核。将爬片取出,封片,于激光共聚焦扫描显微镜下观察。检测结果如图7所示。
由图7所示为不同处理的CT26细胞膜表面CRT表达,其中红色荧光来自AlexaFluro™647- CRT,蓝色荧光来自DAPI,结果显示化合物SANP可引发结肠癌细胞CRT的膜转移,而对照化合物inSANP不可引发。内质网压力反应导致CRT转位至质膜表面,有利于进一步诱导机体免疫应答杀伤肿瘤细胞。
本试验例还进一步采用流式细胞术检测CRT由内质网向细胞膜表面的转移情况,具体过程为:
CT26细胞以10万细胞每孔的密度铺入24孔板中培养24小时,加入化合物SANP及其对照化合物inSANP孵育4 h,用加入PBS缓冲液的组作为阴性对照。之后去除含有化合物SANP及其对照化合物inSANP的培养基,用PBS缓冲液洗涤细胞2次,加入胰酶消化细胞,用1:50稀释的Alexa Fluro™647- CRT荧光抗体室温孵育30 min。30min后,加满PBS离心,重悬细胞后,用流式细胞仪检测细胞荧光强度。检测结果如图8所示。
图8所示为不同处理的CT26细胞膜表面CRT表达直方图,结果显示SANP可显著升高结肠癌细胞膜表面CRT的表达。
试验例3 检测细胞经本发明化合物处理后的HMGB1释放情况
HMGB1分布广泛,是一种与炎性反应相关的细胞因子,在胞核中高度表达,调节染色质结构和基因转录。在稳态下,HMGB1在胞质和胞核之间穿梭。在ICD晚期,由于受损的细胞核和质膜,HMGB1暴露在凋亡细胞表面,与抗原呈递细胞(antigen presenting cell,APC)上很多受体结合,激活炎症通路反应。
本试验例检测细胞经本发明化合物处理后的HMGB1释放情况,具体过程为:
在24孔板中预先放入细胞爬片,将CT26细胞以10万细胞每孔的密度铺入24孔板中培养24小时,加入化合物SANP及其对照化合物inSANP孵育4 h,用加入PBS缓冲液的组作为阴性对照。之后去除含有化合物SANP及其对照化合物inSANP的培养基,用PBS缓冲液洗涤细胞2次,加入多聚甲醛固定10min,PBS缓冲液洗涤2次。再加入0.1%Triton穿孔10min,5%牛血清白蛋白(BSA)溶液封闭30min,用1:100稀释的兔抗鼠HMGB1多克隆抗体室温孵育1h,再用PBS缓冲液洗涤细胞2次,用Alexa Fluro™647标记的羊抗兔IgG 多克隆抗体室温孵育1 h,PBS洗涤后,DAPI染核,封片,于激光共聚焦扫描显微镜下观察;Alexa Fluro™647- CRT荧光抗体室温孵育30 min,PBS洗涤后,DAPI染核。将爬片取出,封片,于激光共聚焦扫描显微镜下观察检测。结果如图9所示。
由图9所示为不同处理的CT26细胞的HMGB1释放,结果显示化合物SANP可引发结肠癌细胞释放HMGB1,而化合物inSANP组未能引发释放。
试验例4 检测细胞经本发明化合物处理后的ATP分泌情况
肿瘤细胞释放的ATP促进免疫反应,是一种“ find me”信号,可以快速募集包括树突状细胞(Dendritic Cells, DC)在内的髓系细胞到肿瘤部位,调节其生物学活性;ATP可以改善机体的先天免疫功能,促进细胞毒性自然杀伤细胞的增殖。细胞内ATP的浓度是通过ATP检测试剂盒来检测的。
本试验例检测细胞经本发明化合物处理后的ATP分泌情况,具体过程为:
将CT26细胞以20万细胞每孔的密度铺入12孔板中培养24小时,加入化合物SANP及其对照化合物inSANP孵育4 h,未处理的细胞作为对照。吸除培养液,每孔加入100 μL裂解液,裂解细胞;裂解后在4ºC 和12000g的状态下离心5分钟,取上清,用于后续的测定。利用ATP检测工作液检测上清中ATP的浓度,检测结果图10所示。
由图10所示为不同处理的CT26细胞的ATP分泌,结果显示化合物SANP处理可促进结肠癌细胞释放ATP,而化合物inSANP处理组未能引发释放。
上面对本发明实施例作了详细说明,但是本发明不限于上述实施例,在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内,还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外,在不冲突的情况下,本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的化合物或其类似物,其特征在于:所述药物分子为选自化疗药物、IDO抑制剂的任意一种。
4.根据权利要求3所述的化合物或其类似物的制备方法,其特征在于:S1中所述式II聚缩硫酮与所述二硫二吡啶的摩尔比为1:(1~10)。
5.根据权利要求3所述的化合物或其类似物的制备方法,其特征在于:S2中所述式III化合物与所述N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯的摩尔比为1:(10~50)。
6.根据权利要求3所述的化合物或其类似物的制备方法,其特征在于:S3中所述式IV化合物与所述药物分子X的质量比为(1~5):1。
7.根据权利要求3所述的化合物或其类似物的制备方法,其特征在于:所述式I化合物的制备方法中各步骤均在有机溶剂下进行,所述有机溶剂为选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷中的任意一种。
8.根据权利要求3所述的化合物或其类似物的制备方法,其特征在于:所述催化剂为三乙胺和4-二甲氨基吡啶。
9.一种如权利要求1或2所述化合物或其类似物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于:所述肿瘤选自结直肠癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、黑色素瘤中的至少一种。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110696267.9A CN113527693B (zh) | 2021-06-23 | 2021-06-23 | 一种侧链可修饰的聚缩硫酮及其类似物的制备方法和医药新用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110696267.9A CN113527693B (zh) | 2021-06-23 | 2021-06-23 | 一种侧链可修饰的聚缩硫酮及其类似物的制备方法和医药新用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113527693A CN113527693A (zh) | 2021-10-22 |
CN113527693B true CN113527693B (zh) | 2022-05-24 |
Family
ID=78096429
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110696267.9A Expired - Fee Related CN113527693B (zh) | 2021-06-23 | 2021-06-23 | 一种侧链可修饰的聚缩硫酮及其类似物的制备方法和医药新用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113527693B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116376033B (zh) * | 2023-03-03 | 2024-01-16 | 广州市第一人民医院(广州消化疾病中心、广州医科大学附属市一人民医院、华南理工大学附属第二医院) | 一种活性氧响应的自激活骨架聚合物及其制备方法和应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104629054A (zh) * | 2015-01-28 | 2015-05-20 | 中国科学院化学研究所 | 一种硫缩酮聚合物及其制备方法与应用 |
CN105833289A (zh) * | 2016-05-30 | 2016-08-10 | 上海交通大学 | 一种线粒体靶向的纳米药物递送系统及其制备方法与应用 |
CN108524946A (zh) * | 2018-04-04 | 2018-09-14 | 苏州大学 | 三元复合物纳米药物及其制备方法以及在制备光可控释放纳米递送体系中的应用 |
CN111228270A (zh) * | 2020-01-14 | 2020-06-05 | 青岛大学 | 一种稳定可控释药物及其制备方法 |
CN112206207A (zh) * | 2020-11-19 | 2021-01-12 | 平顶山学院 | 负载抗菌剂的透明质酸纳米胶束的制备方法 |
-
2021
- 2021-06-23 CN CN202110696267.9A patent/CN113527693B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104629054A (zh) * | 2015-01-28 | 2015-05-20 | 中国科学院化学研究所 | 一种硫缩酮聚合物及其制备方法与应用 |
CN105833289A (zh) * | 2016-05-30 | 2016-08-10 | 上海交通大学 | 一种线粒体靶向的纳米药物递送系统及其制备方法与应用 |
CN108524946A (zh) * | 2018-04-04 | 2018-09-14 | 苏州大学 | 三元复合物纳米药物及其制备方法以及在制备光可控释放纳米递送体系中的应用 |
CN111228270A (zh) * | 2020-01-14 | 2020-06-05 | 青岛大学 | 一种稳定可控释药物及其制备方法 |
CN112206207A (zh) * | 2020-11-19 | 2021-01-12 | 平顶山学院 | 负载抗菌剂的透明质酸纳米胶束的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Cinnamaldehyde-Based Poly(ester-thioacetal) To Generate Reactive Oxygen Species for Fabricating Reactive Oxygen Species-Responsive Nanoparticles;Long Xu;《Biomacromolecules》;20181112;4658-4667 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN113527693A (zh) | 2021-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2019192454A1 (zh) | 新型小分子免疫激动剂和免疫靶向化合物及其应用 | |
JP5128812B2 (ja) | ハルミン誘導体、これらの調製において使用する中間体、調製過程およびこれらの使用 | |
WO2017092635A1 (zh) | 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途 | |
PT1301485E (pt) | Derivados de acridina e sua utilização como agentes farmacêuticos | |
CN1668298A (zh) | 抗肿瘤化合物及其治疗用途 | |
CN113527693B (zh) | 一种侧链可修饰的聚缩硫酮及其类似物的制备方法和医药新用途 | |
CN108774219B (zh) | 抑制pd-1/pd-l1的小分子化合物及其用途 | |
WO2013178021A1 (zh) | 吡咯并[2,1—f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途 | |
CN110693872A (zh) | 具有广谱抗肿瘤活性的二氢杨梅素及其衍生物和应用 | |
CN113845551B (zh) | 一种具有光动力抗三阴乳腺癌活性的Pt(Ⅱ)配合物及其制备方法和应用 | |
CN114380864A (zh) | 一种双氢青蒿素衍生物、制备方法、药物组合物和其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN112479974B (zh) | 一种3-羰基-2,3’-联吲哚氮氧化物衍生物的制备和应用 | |
CN114276333A (zh) | 二氢喹喔啉类溴结构域二价抑制剂 | |
CN115477608B (zh) | 一种微管蛋白抑制剂及其制备方法与应用 | |
JP2015522048A (ja) | 癌の処置および免疫抑制のための併用療法 | |
CN111675919B (zh) | Pcp及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
WO2021120874A1 (zh) | 一种基于n-(3-羟基吡啶-2-羰基)甘氨酸的抗肿瘤药物增敏剂及其应用 | |
CN111108083A (zh) | 氨基亚甲基环己烷1,3-二酮化合物的用途 | |
CN107513089B (zh) | 一种新型胞苷衍生物二聚体及其应用 | |
CN105121447A (zh) | 长春碱类衍生物及其制备方法和应用 | |
WO2020143740A1 (zh) | 环二核苷酸前药分子及其制备方法和应用 | |
CN108383815B (zh) | 聚酮类化合物及其制备方法和应用 | |
CN115340526B (zh) | 邻二甲酰亚胺类化合物及其药物组合物、制备方法和用途 | |
CN114634551B (zh) | 多肽及其在制备拮抗野生型p53与MDM2结合的抗癌药物中的应用 | |
KR20220008313A (ko) | 퀴나졸리논계 화합물의 결정형 및 이의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20220524 |