CN113527693A - 一种侧链可修饰的聚缩硫酮及其衍生物的制备方法和医药新用途 - Google Patents
一种侧链可修饰的聚缩硫酮及其衍生物的制备方法和医药新用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种侧链可修饰的聚缩硫酮及其衍生物的制备方法和医药新用途,式I化合物能够在活性氧存在的条件下释放药物,引发ICD效应。本发明的式II化合物的制备方法工艺简单,易于操作。式I化合物可用于诱发肿瘤细胞产生免疫原性死亡,为肿瘤免疫治疗提供了新的药物,对提高肿瘤治疗效果,改善患者生存质量具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于,尤其涉及一种侧链可修饰的聚缩硫酮及其衍生物的制备方法和医药新用途。
背景技术
与传统的癌症疗法(例如放疗和化学疗法)不同,肿瘤免疫治疗是一种创新的疗法。它可以动态调节免疫系统,从多个靶点和方向攻击癌细胞。然而,低响应率和严重的免疫相关副作用是临床肿瘤免疫治疗的两个主要挑战。免疫治疗反应率低可能与肿瘤的免疫原性低,免疫细胞浸润差和免疫抑制性肿瘤微环境等原因有关。
解决这些问题的一种有效策略是促进肿瘤免疫原性细胞死亡(Immunogenic CellDeath,ICD),这是一种释放新抗原和钙网蛋白(Calreticulin,CRT),高迁移率族蛋白1(High Mobility Group Box 1protein,HMGB1),损伤相关分子模式(Damage-AssociatedMolecular Pattern,DAMP),热休克蛋白(Heat Shock Proteins,HSP)和5'-三磷酸腺苷ATP的细胞死亡。最近,已证明除了一些化疗药物(例如奥沙利铂(OXA),阿霉素(DOX)和米托蒽醌)和酪氨酸激酶抑制剂(如克唑替尼)可诱导肿瘤细胞产生免疫原性死亡外,几种物理刺激也可诱发ICD。例如,光动力疗法(Photodynamic Therapy,PDT),或光热疗法(Photothermal Therapy,PTT)触发活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)的产生,诱导细胞内产生内质网(ER)应激,从而引发ICD级联反应和DAMPs释放。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此,本发明第一个方面提出一种式I化合物或其类似物,能够在活性氧存在的条件下释放药物,引发ICD效应。
本发明的第二个方面提出了一种上述式I化合物或其类似物的制备方法。
本发明的第三个方面提出了一种上述式I化合物或其类似物的应用。
根据本发明的第一个方面,提出了具有式I的化合物或其类似物:
其中,X为药物分子,n为10~20的自然数,m为40~50的自然数。
本发明中,式I化合物在活性氧存在的条件下可响应断裂硫缩酮并释放主链药物肉桂醛,肉桂醛(CA)可在细胞内诱导产生内质网应激,从而引发ICD效应;侧链药物X随骨架一起释放,可与主链释放的CA产生协同抗肿瘤作用或者规避ICD效应引起的负反馈。
在本发明的一些实施方式中,所述药物分子为选自化疗药物、IDO(Indoleamine-2,3-Dioxygenase)抑制剂的任意一种;进一步优选的,所述化疗药物可列举的有DOX(阿霉素)、奥沙利铂(Oxaliplatin);所述IDO抑制剂可列举的有NLG919、1-MT。
在本发明的一些优选的实施方式中,所述类似物包括其药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、结晶形式、对映异构体、立体异构体、醚、代谢物和前药。
在本发明的一些更优选的实施方式中,所述药学上可接受的盐包括但不仅限于无机酸盐,有机酸盐,烷基磺酸盐和芳基磺酸盐中的至少一种;优选地,所述无机酸盐包括但不仅限于盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐中的至少一种;优选地,所述有机酸盐包括但不仅限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐中的至少一种;优选地,所述烷基磺酸盐包括但不仅限于甲基磺酸盐和乙基磺酸盐中的至少一种;所述芳基磺酸盐包括但不仅限于苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐中的至少一种。
根据本发明的第二个方面,提出了上述化合物或其类似物的制备方法,包括以下步骤:
S1:式II聚缩硫酮与二硫二吡啶在酸性、惰性氛围下反应得到式III化合物;
S2:式III化合物与N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)在催化剂作用下反应得到式IV化合物;
S3:式IV化合物与药物分子X、聚乙二醇在催化剂作用下反应得到式I化合物;
反应式如下:
在本发明的一些实施方式中,S1中所述式II聚缩硫酮与所述二硫二吡啶的摩尔比为1:(1~10)。
在本发明的一些优选的实施方式中,S2中所述式III化合物与所述N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯的摩尔比为1:(10~50)。
在本发明的一些更优选的实施方式中,S3中所述式IV化合物与所述药物分子X的质量比为(1~5):1。
在本发明的一些更优选的实施方式中,S1中所述酸性采用添加选自醋酸、盐酸、硫酸中的任意一种提供。
在本发明的一些更优选的实施方式中,所述化合物的制备方法中各步骤均在有机溶剂下进行,所述有机溶剂为选自四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)中的任意一种。
在本发明的一些更优选的实施方式中,所述化合物的制备方法中各步骤的反应时间均为12h~36h,进一步优选为18h~24h。
在本发明的一些更优选的实施方式中,所述化合物的制备方法中各步骤的反应温度均为20℃~35℃,进一步优选为25℃。
在本发明的一些更优选的实施方式中,所述化合物的制备方法还包括分别在所述S1和所述S2后对产物进行纯化,所述纯化采用柱层析进行,所述柱层析的流动性为所述有机溶剂。
在本发明的一些更优选的实施方式中,所述化合物的制备方法还包括在所述S3后对产物进行提纯,所述提纯采用沉淀、离心、重溶进行,所述提纯的具体操作为:将S3制得的产物在乙醚中进行沉淀,离心,沉淀物用有机溶剂重溶。
在本发明的一些更优选的实施方式中,所述催化剂为三乙胺和4-二甲氨基吡啶。
根据本发明的第三个方面,提出了上述化合物或其类似物在制备抗肿瘤药物中的应用。
在本发明的一些实施方式中,所述肿瘤选自结直肠癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、黑色素瘤中的至少一种。
本发明中,式I化合物或其类似物在活性氧存在的条件下可释放肉桂醛和侧链药物分子X,可在细胞内诱导产生内质网应激,从而引发ICD效应,导致肿瘤细胞死亡,而根据不同的侧链药物分子X,例如化疗药物可与肉桂醛产生协同抗肿瘤作用,或者当药物分子为IDO抑制剂时,可以规避肉桂醛引发ICD效应带来的负反馈。
本发明的有益效果为:
1.本发明提供了一种侧链可修饰的聚缩硫酮,式I化合物中的硫缩酮在活性氧存在的条件下可响应断裂,释放主链药物肉桂醛(CA),肉桂醛可在细胞内诱导产生内质网应激,从而引发ICD效应,具有重大应用前景。
2.侧链药物分子X随式I化合物骨架一起释放,就可与主链释放的CA产生协同抗肿瘤作用或者规避ICD效应引起的负反馈。
3.本发明得到的侧链可修饰的聚缩硫酮的可用于诱发肿瘤细胞产生免疫原性死亡,为肿瘤免疫治疗提供了新的药物,对提高肿瘤治疗效果,改善患者生存质量具有重要意义。式I化合物具有良好的生物相容性和可降解性。
4.本发明提供的式I化合物的制备方法工艺简单,易于操作。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明,其中:
图1为本发明实施例化合物SANP的合成路线示意图。
图2为本发明对比例化合物inSANP的合成路线示意图。
图3为实施例中间体TK-CA-SS的1H NMR图。
图4为实施例中间体TK-CA-DSC的1H NMR图。
图5为对比例中间体TK-SS的1H NMR图。
图6为对比例中间体TK-DSC的1H NMR图。
图7为共聚焦检测CT26细胞膜表面CRT表达图。
图8为流式细胞术检测CT26细胞膜表面CRT表达直方图。
图9为共聚焦检测CT26细胞释放HMGB1图。
图10为ATP检测试剂盒检测CT26细胞释放ATP直方图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述,以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然,所描述的实施例只是本发明的一部分实施例,而不是全部实施例,基于本发明的实施例,本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例,均属于本发明保护的范围。
实施例
如图1所示,本实施例制备了式I化合物,具体过程为:
S1:TK-CA-SS的合成:取300mg TK-CA-HS与138mg二硫二吡啶,溶于4mL四氢呋喃,加入2滴醋酸,反应液于室温氮气下搅拌24h。取反应液过滤,经THF相凝胶柱层析得到产物TK-CA-SS;
S2:TK-CA-DSC的合成:取210mg TK-CA-SS与70mg N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯,450μL三乙胺溶于4ml DMF中,加入100mgDMAP,反应液继续搅拌常温24h。反应液经DMF相柱层析后,得到产物TK-CA-DSC。
S3:式I化合物的合成:取120mg TK-CA-DSC,60mg侧链药物X,40μL三乙胺溶于3mLDMF中,反应中加入10mg DMAP,并于室温下搅拌24h,反应液加到大量乙醚中沉淀,离心,不溶物用DMF重溶,制得式I化合物(SANP)。
对比例
如图2所示,本对比例制备了一种侧链可修饰的聚缩硫酮inSANP,与实施例的区别在于将S1中的“TK-CA-HS”换成“TK-HS”,其余步骤参考实施例1,制得化合物inSANP。
试验例1
对实施例和对比例制备过程中所涉及的中间体进行核磁共振氢谱(1H NMR)分析,结果如图所示。
其中,图3为实施例中间体TK-CA-SS的1H NMR图,TK-CA-SS的1H NMR图谱字母标记了归属于TK-CA-SS的质子氢。其中,TK-CA-SS的特征峰出现在8.45ppm、7.78ppm、7.41ppm、6.54ppm、6.16ppm、5.25ppm、4.79ppm、3.83ppm和2.75ppm。8.45ppm的峰归属于吡啶环上氮原子旁的次甲基,而5.25ppm归属于羟基峰,3.83ppm和2.75ppm分别为骨架结构的次甲基和亚甲基峰,6.54ppm和6.16ppm归属于烯键的质子氢。
图4为实施例中间体TK-CA-DSC的1H NMR图,TK-CA-DSC的1H NMR的1H NMR图谱字母标记了归属于TK-CA-DSC的质子氢。1H NMR与TK-CA-SS相比,5.25ppm的羟基峰消失,而DSC上的2.79ppm亚甲基峰生成,且3.83ppm的次甲基峰迁移到4.61~5.35ppm,其余几乎不变,其中,TK-CA-SS的特征峰出现在8.45ppm、7.31ppm、6.59ppm、6.16ppm、4.61~5.35ppm和3.02ppm。8.45ppm的峰归属于吡啶环上氮原子旁的次甲基,4.61~5.35ppm和3.02ppm分别为骨架结构的次甲基和亚甲基峰,6.59ppm和6.16ppm归属于烯键的质子氢。
图5为对比例中间体TK-SS的1H NMR图,TK-SS的1H NMR图谱字母标记了归属于TK-SS的质子氢。其中,TK-SS的特征峰出现在8.46ppm、7.83ppm、7.25ppm、5.25ppm、3.76ppm、2.75ppm和1.53ppm。8.46ppm的峰归属于吡啶环上氮原子旁的次甲基,而5.25ppm归属于羟基峰,3.76ppm和2.75ppm分别为骨架结构的次甲基和亚甲基峰,1.53ppm归属于TK键的甲基的质子氢。
图6为对比例中间体TK-DSC的1H NMR图,TK-DSC的1H NMR图谱字母标记了归属于TK-DSC的质子氢。1H NMR与TK-SS相比,5.25ppm的羟基峰消失,而DSC上的2.79ppm亚甲基峰生成,且3.83ppm的次甲基峰迁移到4.75~5.25ppm,其余几乎不变,其中,TK-DSC的特征峰出现在8.46ppm、7.83ppm、7.25ppm、4.75~5.25ppm、3.05ppm、2.75ppm和1.53ppm。8.46ppm的峰归属于吡啶环上氮原子旁的次甲基,4.61~5.35ppm和3.05ppm分别为骨架结构的次甲基和亚甲基峰,1.53ppm归属于TK键的甲基的质子氢。
试验例2检测细胞经本发明化合物处理后的CRT表达情况
CRT是存在于内质网中的钙结合蛋白,参与蛋白质合成期间的折叠,并且通过绑定Ca2+增加内质网中的Ca2+稳定性。在凋亡期间CRT外翻暴露在肿瘤微环境,以“eat me”信号募集并刺激抗原提呈细胞成熟,与表面受体结合,刺激Rac-1促进对肿瘤细胞的吞噬。CRT的外翻膜外表达对于触发T细胞依赖的抗肿瘤免疫至关重要,是诱发肿瘤细胞产生免疫原性死亡的重要标志之一。
本试验例采用免疫荧光法检测CRT由内质网向细胞膜表面的转移情况,具体过程为:
在24孔板中预先放入细胞爬片,将CT26细胞以10万细胞每孔的密度铺入24孔板中培养24小时,加入化合物SANP及其对照化合物inSANP孵育4h,用加入磷酸缓冲盐溶液(PBS)的组作为阴性对照。之后去除含有化合物SANP及其对照化合物inSANP的培养基,用PBS缓冲液洗涤细胞2次,加入多聚甲醛固定10min,PBS缓冲液洗涤2次,用1:500稀释的AlexaFluroTM647-CRT荧光抗体室温孵育30min,PBS洗涤后,DAPI(4',6-二脒基-2-苯基吲哚)染核。将爬片取出,封片,于激光共聚焦扫描显微镜下观察。检测结果如图7所示。
由图7所示为不同处理的CT26细胞膜表面CRT表达,其中红色荧光来自AlexaFluroTM647-CRT,蓝色荧光来自DAPI,结果显示化合物SANP可引发结肠癌细胞CRT的膜转移,而对照化合物inSANP不可引发。内质网压力反应导致CRT转位至质膜表面,有利于进一步诱导机体免疫应答杀伤肿瘤细胞。
本试验例还进一步采用流式细胞术检测CRT由内质网向细胞膜表面的转移情况,具体过程为:
CT26细胞以10万细胞每孔的密度铺入24孔板中培养24小时,加入化合物SANP及其对照化合物inSANP孵育4h,用加入PBS缓冲液的组作为阴性对照。之后去除含有化合物SANP及其对照化合物inSANP的培养基,用PBS缓冲液洗涤细胞2次,加入胰酶消化细胞,用1:50稀释的Alexa FluroTM647-CRT荧光抗体室温孵育30min。30min后,加满PBS离心,重悬细胞后,用流式细胞仪检测细胞荧光强度。检测结果如图8所示。
图8所示为不同处理的CT26细胞膜表面CRT表达直方图,结果显示SANP可显著升高结肠癌细胞膜表面CRT的表达。
试验例3检测细胞经本发明化合物处理后的HMGB1释放情况
HMGB1分布广泛,是一种与炎性反应相关的细胞因子,在胞核中高度表达,调节染色质结构和基因转录。在稳态下,HMGB1在胞质和胞核之间穿梭。在ICD晚期,由于受损的细胞核和质膜,HMGB1暴露在凋亡细胞表面,与抗原呈递细胞(antigen presenting cell,APC)上很多受体结合,激活炎症通路反应。
本试验例检测细胞经本发明化合物处理后的HMGB1释放情况,具体过程为:
在24孔板中预先放入细胞爬片,将CT26细胞以10万细胞每孔的密度铺入24孔板中培养24小时,加入化合物SANP及其对照化合物inSANP孵育4h,用加入PBS缓冲液的组作为阴性对照。之后去除含有化合物SANP及其对照化合物inSANP的培养基,用PBS缓冲液洗涤细胞2次,加入多聚甲醛固定10min,PBS缓冲液洗涤2次。再加入0.1%Triton穿孔10min,5%牛血清白蛋白(BSA)溶液封闭30min,用1:100稀释的兔抗鼠HMGB1多克隆抗体室温孵育1h,再用PBS缓冲液洗涤细胞2次,用Alexa FluroTM647标记的羊抗兔IgG多克隆抗体室温孵育1h,PBS洗涤后,DAPI染核,封片,于激光共聚焦扫描显微镜下观察;Alexa FluroTM647-CRT荧光抗体室温孵育30min,PBS洗涤后,DAPI染核。将爬片取出,封片,于激光共聚焦扫描显微镜下观察检测。结果如图9所示。
由图9所示为不同处理的CT26细胞的HMGB1释放,结果显示化合物SANP可引发结肠癌细胞释放HMGB1,而化合物inSANP组未能引发释放。
试验例4检测细胞经本发明化合物处理后的ATP分泌情况
肿瘤细胞释放的ATP促进免疫反应,是一种“find me”信号,可以快速募集包括树突状细胞(Dendritic Cells,DC)在内的髓系细胞到肿瘤部位,调节其生物学活性;ATP可以改善机体的先天免疫功能,促进细胞毒性自然杀伤细胞的增殖。细胞内ATP的浓度是通过ATP检测试剂盒来检测的。
本试验例检测细胞经本发明化合物处理后的ATP分泌情况,具体过程为:
将CT26细胞以20万细胞每孔的密度铺入12孔板中培养24小时,加入化合物SANP及其对照化合物inSANP孵育4h,未处理的细胞作为对照。吸除培养液,每孔加入100μL裂解液,裂解细胞;裂解后在4℃和12000g的状态下离心5分钟,取上清,用于后续的测定。利用ATP检测工作液检测上清中ATP的浓度,检测结果图10所示。
由图10所示为不同处理的CT26细胞的ATP分泌,结果显示化合物SANP处理可促进结肠癌细胞释放ATP,而化合物inSANP处理组未能引发释放。
上面对本发明实施例作了详细说明,但是本发明不限于上述实施例,在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内,还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外,在不冲突的情况下,本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的化合物或其类似物,其特征在于:所述药物分子为选自化疗药物、IDO抑制剂的任意一种。
4.根据权利要求3所述的化合物或其类似物的制备方法,其特征在于:S1中所述式II聚缩硫酮与所述二硫二吡啶的摩尔比为1:(1~10)。
5.根据权利要求3所述的化合物或其类似物的制备方法,其特征在于:S2中所述式III化合物与所述N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯的摩尔比为1:(10~50)。
6.根据权利要求3所述的化合物或其类似物的制备方法,其特征在于:S3中所述式IV化合物与所述药物分子X的质量比为(1~5):1。
7.根据权利要求3所述的化合物或其类似物的制备方法,其特征在于:所述式I化合物的制备方法中各步骤均在有机溶剂下进行,所述有机溶剂为选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷中的任意一种。
8.根据权利要求3所述的化合物或其类似物的制备方法,其特征在于:所述催化剂为三乙胺和4-二甲氨基吡啶。
9.一种如权利要求1或2所述化合物或其类似物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于:所述肿瘤选自结直肠癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、黑色素瘤中的至少一种。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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