CN104629054A - 一种硫缩酮聚合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硫缩酮聚合物，由含有两个不对称的巯基的聚合物单体和式I所示化合物聚合得到，所制备得到的硫缩酮聚合物中含有式II和式III所示基团，所述硫缩酮聚合物的分子量为10,000-200,000，其中，所述式I中，R为选自C1-C5的烷基。将含有两个不对称的巯基的聚合物单体和式I所示化合物混合进行聚合反应，再经氧化剂氧化即可制备得到。该类材料具有良好的生物兼容性，能同时对活性氧和谷胱甘肽响应，降解后所得产物安全环保等特点，能广泛应用于生物医药，医疗器械和美容保健等领域。
Description
技术领域
本发明属于聚合物制备领域，具体涉及一种硫缩酮聚合物及其制备方法与应用。
背景技术
智能响应材料是一类能够对外界刺激(光，声，热，电磁波，pH等)做出响应而发生理化性质(结构，表面荷电行为，手性等)改变的材料。智能响应材料由于其独特的性质而被广泛应用与传感器，生物医药，医疗器械，美容保健等领域。
硫缩酮化合物是一类对活性氧物种(ROS)敏感，而对酸、碱和蛋白酶催化的降解等具有良好的耐受性，因而是一类具有广泛应用前景的智能响应性材料。Wilson等报道了利用1,4苯二甲硫醇为单体合成了聚-(1,4-二亚甲基亚苯基硫缩丙酮)用于siRNA的输运。由于该聚合物对酸碱具有良好的稳定性，而在炎症部位发生特异性降解释放负载的siRNA，可用于口服给药治疗溃疡性结肠炎。然而，迄今为止报道的聚硫缩酮化合物都是利用结构对称的双巯基单体聚合而来(Nat.Mater.2010,9,923)，虽然可以一定程度上可以保证较高的聚合度，但同时也面临着降解后的单体产物生物相容性不好，响应方式单一，负载物单一(多为siRNA)等问题。
另一方面，利用二硫键对谷胱甘肽(GSH)响应特性来构建智能响应材料也得到越来越多的关注。例如，针对癌细胞内部高水平的GSH，研究者利用含二硫键的载药体系实现对癌细胞特异性释药，提高了药物对癌细胞的杀伤作用，最大程度上减轻了对正常细胞的毒性。
如何制备能同时对活性氧物种(ROS)和谷胱甘肽(GSH)响应的硫缩酮聚合物亟需研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫缩酮聚合物及其制备方法，该硫缩酮聚合物能同时对活性氧和谷胱甘肽产生响应。
本发明所提供的硫缩酮聚合物由含有两个不对称的巯基的聚合物单体和式I所示化合物聚合得到，所制备得到的硫缩酮聚合物中含有式II和式III所示基团。
所述式I中，R为选自C1-C5的烷基。
上述硫缩酮聚合物中，所述聚合物单体选自如下至少一种：二氢硫辛酸、2,6-二巯基嘌呤、2,3-二巯基丙酸、2,3-二巯基丙磺酸、N-(2,3-二巯基丙基)-牛磺酸、N-(2,3-二巯基丙基)邻羧基苯甲酰胺、2,5-二巯基-1,3,4噻二唑单苯甲酸酯、2-((2,3-二巯基丙基)硫代)-乙烷磺酸和3-((2,3-二巯基丙基)硫代)-1丙烷磺酸。
所述硫缩酮聚合物的分子量为10,000-200,000，优选为100,000-200,000，具体可为100,000。
本发明所述的硫缩酮聚合物是由下述制备方法制备得到的。
本发明所提供的硫缩酮聚合物的制备方法包括如下步骤：
1)在还原性和/或惰性气氛下，将所述聚合物单体和式I所示化合物混合进行反应1，再向反应所得混合液中加入式I所示化合物进行反应2，得到硫缩酮寡聚体；
2)将步骤2)所得硫缩酮寡聚体和氧化剂混合进行反应，即可得到所述硫缩酮聚合物。
上述制备方法中，步骤1)中，所述反应1中聚合物单体和式I所示化合物的摩尔比为(0.1-10)：(0.1-10)，具体可为1:1。
所述反应1的反应温度为80-120℃，具体为95℃，反应时间为0.5-5h，具体为1h。
所述反应1是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂具体可为苯。
所述聚合物单体具体可为二氢硫辛酸或2,3-二巯基丙磺酸。
所述式I所示化合物具体可为2,2-甲氧基丙烷。
所述反应1进行反应之前，还包括向所述混合所得混合物中加入引发剂的步骤，所述引发剂和所述聚合物单体的摩尔比为(0.001-0.01)：(1-10)，具体为0.003:1。
所述引发剂具体可为对甲基苯磺酸，所述对甲基苯磺酸是以对甲基苯磺酸的乙酸乙酯溶液形式加入的。
所述反应2中所述加入式I所示化合物的加入速率为0.01-10mol/h，所述加入速率具体可为0.08mol/h，从加入所述式I所示化合物时，开始计算反应时间。
所述反应2的反应温度为70-110℃，具体为95℃，反应时间为12-24h，具体为24h。
所述反应2结束后，还包括将反应所得产物在预冷的环己烷中析出得到所述硫缩酮寡聚体的步骤。
所述硫缩酮寡聚体的聚合度为5-15。
上述制备方法中，步骤1)中，所述还原性和/或惰性气氛中的气体具体可选自如下至少一种：氮气、氩气和氢气等。
上述制备方法中，步骤1)中，所述反应是在带有去除缩合反应产物烷基醇(如：甲醇等)装置的多口反应器中进行的。
所述多口反应器选自如下至少一种：两口瓶和三口瓶。
所述去除缩合反应产物烷基醇(如：甲醇等)装置选自如下至少一种：短程蒸馏头和克氏蒸馏头。
上述制备方法中，步骤2)中，所述氧化剂选自如下至少一种：氧气、双氧水、碘和二氧化锰等。
所述反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷。
所述氧化剂的量过量，以使硫缩酮寡聚体中未反应的巯基充分氧化，使硫缩酮寡聚体通过二硫键交联在一块。
本发明所制备得到的硫缩酮聚合物在生物医药和/或美容保健领域的应用也属于本发明的保护范围。
上述应用中，所述应用具体可为所述的硫缩酮聚合物在制备药物载体中的应用。
本发明所制备得到的硫缩酮聚合物能同时对活性氧物种和GSH产生响应，该聚合物对酸、碱和生物酶具有良好的耐受性，能够在活性氧物种或GSH存在的条件下发生特异性降解，产物安全无毒，在传感器，生物医药，医疗器械，美容保健领域具有良好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1中的二硫键交联的聚二氢硫辛酸(s-sPDHLA)的合成路线图。
图2为实施例1中合成的寡聚硫缩酮(PDHLA)的基质辅助激光解吸电离飞行时间MALDI-TOF质谱分析结果。
图3为PC-3细胞和CHO细胞在不同浓度的硫缩酮纳米颗粒(PVA-TKNs)中孵育后的细胞活力。
图4为实施例1中合成的紫杉醇和紫杉醇-硫缩酮纳米颗粒(PTX-TKNs)分别对PC-3细胞和CHO细胞的细胞毒性。
图5为实施例1中合成的紫杉醇-硫缩酮纳米颗粒(PTX-TKNs)分别对CHO细胞和谷胱甘肽单乙酯(GSH-OEt)处理过的CHO细胞的细胞毒性。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1、二硫键交联的聚二氢硫辛酸(s-sPDHLA)的制备及其应用
一：按照图1所示的合成路线图制备，具体制备过程如下：
1)将硼氢化钠(0.2g)加入到19.5mL的0.25M NaHCO3溶液(含1g硫辛酸)中，0℃条件下搅拌1h后，加入5MHCl酸化至pH＝1，二氯甲烷萃取2次，饱和NaCl洗涤1次，有机相用无水MgSO4干燥后，旋干后真空干燥，得到无色液体二氢硫辛酸(DHLA)；
2)向连接短程蒸馏头的两口瓶中加入蒸馏苯，将208mg二氢硫辛酸和104mg2,2-甲氧基丙烷(DMP)在蒸馏苯中混合，并向两口瓶通入氮气30min除氧，加热至95℃，加入含0.57mg对甲基苯磺酸(PTSA)的乙酸乙酯溶液引发聚合反应，反应1h后，以8.7mg/h(0.08mol/h，2,2-甲氧基丙烷)的速度加入含2,2-甲氧基丙烷(DMP)的乙酸乙酯溶液，持续加入12h，继续反应12h，在预冷的环己烷中沉淀析出，得到聚二氢硫辛酸(PDHLA)；图2为所制备得到的聚硫缩酮寡聚物的基质辅助激光解吸电离飞行时间MALDI-TOF质谱分析结果，从图2可得知：聚硫缩酮寡聚物的平均聚合度为10。
3)将制得的PDHLA溶于二氯甲烷，持续通入O2将溶剂吹干，得到二硫键交联的聚二氢硫辛酸(s-sPDHLA)，经凝胶渗透色谱法测量，其平均分子量为100,000。
二、二硫键交联的聚二氢硫辛酸(s-sPDHLA)的应用
1、紫杉醇-硫缩酮纳米颗粒(PTX-TKNs)的制备：
称取0.25g聚乙烯醇(PVA)加入到5mL PBS(pH＝7.4)溶液中，加热至PVA完全溶解，得均一透明溶液；称取0.5mg紫杉醇(PTX)和100mg二硫键交联的聚二氢硫辛酸(s-sPDHLA)溶解于0.5mL二氯甲烷中，将所得有机溶液加入上面制备的PVA的PBS溶液中，1500rpm搅拌10min后，超声1h，超滤(100,000kD截留分子量的超滤管)洗去PVA，得载有PTX的硫缩酮纳米颗粒(PTX-TKNs)。
2、硫缩酮纳米颗粒(PVA-TKNs)的制备：
称取0.25g聚乙烯醇(PVA)加入到5mL PBS(pH＝7.4)溶液中，加热至PVA完全溶解，得均一透明溶液；称取100mg二硫键交联的聚二氢硫辛酸(s-sPDHLA)溶解于0.5mL二氯甲烷中，将所得有机溶液加入上面制备的PVA的PBS溶液中，1500rpm搅拌10min后，超声1h，超滤(100,000kD截留分子量的超滤管)洗去多余的PVA，得硫缩酮纳米颗粒(PVA-TKNs)，通过动态光闪射(DLS)测试，得知平均粒径为200nm。
3、细胞生长抑制实验
选取ROS高表达的前列腺癌细胞(PC-3细胞)(购自北京协和细胞资源中心)和ROS低表达的中国仓鼠卵巢细胞(Chinese hamster ovary，CHO)(购自北京协和细胞资源中心)作为细胞模型。另外，我们通过对CHO预处理(与谷胱甘肽单乙酯GSH-OEt孵育)提高其细胞内GSH水平。具体如下：
(1)将PC-3细胞和CHO细胞分别接种到96孔板的不同孔中，使每孔200μL细胞悬液中含有1.0×104个细胞，在37℃，5％CO2条件下孵育24小时，待细胞贴壁后换成不同浓度梯度的PVA-TKNs、PTX或PTX-TKNs溶液，在37℃和5％CO2条件下，继续培养24h。利用细胞活力测定试剂盒(CCK-8)测定细胞活力。
(2)将CHO细胞接种到96孔板中，使每孔200μL细胞悬液中含有1.0×104个细胞，在37℃，5％CO2条件下，孵育24小时。接着用20mM谷胱甘肽单乙酯(GSH-OEt)和CHO细胞孵育2h后，用PBS洗三遍(调高CHO细胞内GSH的表达水平)。加入不同浓度梯度的PTX-TKNs溶液，在37℃，5％CO2条件下，继续培养24h。利用细胞活力测定试剂盒(CCK-8)测定细胞活力。
图3为PC-3细胞和CHO细胞在不同浓度的硫缩酮纳米颗粒(PVA-TKNs)中孵育后的细胞活力，由图3可知，PVA-TKNs对两种细胞均无明显毒性。
图4为PC-3细胞和CHO细胞在不同浓度的PTX或PTX-TKNs中孵育后的细胞活力图。从左图中得知，PTX对CHO细胞的抑制作用明显强于PC-3细胞，即对正常细胞的抑制明显强于癌细胞；右图则表明PTX-TKNs对PC-3细胞的抑制作用更强，在排除了PVA-TKNs对两种细胞的毒性的条件下(图3)，可以认为是PC-3细胞内部高水平的ROS促发了PTX的释放，而硫缩酮对ROS具有响应性，从而显示出明显的细胞抑制结果。
图5为CHO细胞和经过GSH-OEt处理的CHO细胞在不同浓度的PTX-TKNs中孵育后的细胞活力图。从图5中可以看出，经过GSH-OEt处理的CHO细胞在PTX-TKNs中孵育后细胞活力显著下降，而未经处理的CHO细胞细胞活力下降不显著。由于经过GSH-OEt处理后，CHO细胞内GSH的水平会显著升高，而硫缩酮对GSH具有响应性，从而促发了PTX-TKNs释放PTX，导致细胞活力下降。
实施例2、二硫键交联的聚(2,3-二巯基丙磺酸)(s-sPDMPS)的制备
1)向连接短程蒸馏头的两口瓶中加入蒸馏苯，将188mg 2,3-二巯基丙磺酸和104mg 2,2-甲氧基丙烷(DMP)混合，并向两口瓶通入氮气30min除氧，加热至95℃，加入含0.57mg对甲基苯磺酸(PTSA)的乙酸乙酯溶液引发聚合反应，反应1h后，以8.7mg/h的速度加入含2,2-甲氧基丙烷(DMP)的乙酸乙酯溶液，持续加入12h，继续反应12h，在预冷的环己烷中沉淀析出，得到聚丙磺酸甲基缩酮(PDMPS)。
2)将制得的PDMPS溶于二氯甲烷，持续通入O2将溶剂吹干，得到二硫键交联的聚二氢硫辛酸(s-sPDMPS)。
Claims (10)
1.一种硫缩酮聚合物，由含有两个不对称的巯基的聚合物单体和式I所示化合物聚合得到，所述硫缩酮聚合物中含有式II和式III所示基团，所述硫缩酮聚合物的分子量为10,000-200,000，
所述式I中，R为选自C1-C5的烷基。
2.根据权利要求1所述的硫缩酮聚合物，其特征在于：所述聚合物单体选自如下至少一种：二氢硫辛酸、2,6-二巯基嘌呤、2,3-二巯基丙酸、2,3-二巯基丙磺酸、N-(2,3-二巯基丙基)-牛磺酸、N-(2,3-二巯基丙基)邻羧基苯甲酰胺、2,5-二巯基-1,3,4噻二唑单苯甲酸酯、2-((2,3-二巯基丙基)硫代)-乙烷磺酸和3-((2,3-二巯基丙基)硫代)-1丙烷磺酸。
3.根据权利要求1或2所述的硫缩酮聚合物，其特征在于：所述的硫缩酮聚合物是由权利要求4-9中任一项所述的制备方法制备得到。
4.权利要求1-3中任一项所述的硫缩酮聚合物的制备方法，包括如下步骤：
1)在还原性和/或惰性气氛下，将所述聚合物单体和式I所示化合物混合进行反应1，再向反应所得混合液中加入式I所示化合物进行反应2，得到硫缩酮寡聚体；
2)将步骤2)所得硫缩酮寡聚体和氧化剂混合进行反应，即得到所述硫缩酮聚合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述反应1中聚合物单体和式I所示化合物的摩尔比为(0.1-10)：(0.1-10)；
所述反应1的反应温度为80-120℃，反应时间为0.5-5h；
所述反应2中所述加入式I所示化合物的加入速率为0.01-10mol/h；
所述反应2的反应温度为70-110℃，反应时间为12-24h。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述反应1是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂为苯；
所述反应1进行反应之前，还包括向所述混合所得混合物中加入引发剂的步骤；
所述引发剂和所述聚合物单体的摩尔比为(0.001-0.01)：(1-10)；
所述引发剂为对甲基苯磺酸，所述对甲基苯磺酸是以对甲基苯磺酸的乙酸乙酯溶液形式加入的；
步骤2)中，所述氧化剂选自如下至少一种：氧气、双氧水、碘和二氧化锰；
所述反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述反应2结束后，还包括将反应所得产物在预冷的环己烷中析出得到所述硫缩酮寡聚体的步骤；
所述硫缩酮寡聚体的聚合度为5-15。
8.根据权利要求4-7中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述还原性和/或惰性气氛中的气体选自如下至少一种：氮气、氩气和氢气；
所述反应是在带有去除缩合反应产物烷基醇装置的多口反应器中进行的；
所述多口反应器选自如下至少一种：两口瓶和三口瓶；
所述去除缩合反应产物烷基醇装置选自如下至少一种：短程蒸馏头和克氏蒸馏头。
9.权利要求1-3中任一项所述的硫缩酮聚合物在生物医药和/或美容保健领域的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述应用为所述的硫缩酮聚合物在制备药物载体中的应用。
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