CN113444694A - 马链球菌马亚种噬菌体sp2019-lx株及其在制备腺疫治疗性药物中的应用 - Google Patents

马链球菌马亚种噬菌体sp2019-lx株及其在制备腺疫治疗性药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种马链球菌马亚种噬菌体SP2019‑LX株及其在制备腺疫治疗性药物中的应用，属于生物医药技术领域。所述的马链球菌马亚种噬菌体命名为SP2019‑LX，其菌种保藏编号为：CGMCC No.19292。该噬菌体SP2019‑LX株具有安全稳定、容易培养等优点，将噬菌体SP2019‑LX株接种于对数生长期的马链球菌马亚种指示菌菌液中，培养至菌液澄清后，利用双层琼脂平板法，计算噬菌体浓度，制备成治疗性药物用于马以及驴腺疫的治疗，实验证明，该药物能够明显改善疾病症状，缩短治疗腺疫的周期，减少抗生素的使用，降低治疗的费用。同时，本发明还具有安全、易于制备等优点，是首例马链球菌马亚种噬菌体的治疗性药物，本发明的提出为马属动物腺疫的防控和治疗提供了一种非常有效的技术手段。

Description

马链球菌马亚种噬菌体SP2019-LX株及其在制备腺疫治疗性 药物中的应用
技术领域
本发明涉及一株马链球菌马亚种噬菌体及其应用，特别涉及一株自行分离得到的马链球菌马亚种噬菌体SP2019-LX株，以及由该噬菌体制备得到的治疗性药物。本发明属于生物医药技术领域。
背景技术
腺疫(Strangles)，是由马链球菌马亚种(Streptococcus equi subspeciesequi) 引起的以马属动物下颌淋巴结肿胀为主要症状的急性接触性传染病，其中马链球菌马亚种是主要病原菌，只对马属动物具有致病性，具有溶血素S，磷脂酶A2，表面抗原seM蛋白等多种抗原。除冰岛外，全球均有腺疫疫情出现，马链球菌马亚种主要感染马，驴骡次之。4个月至4岁的马均易感，其中2岁以下的幼驹发病最多，而2 个月内的马驹及5岁以上的马不易感染。本病多发于春、秋两季，一般为九月至次年的四月间，此时气候较为寒冷，马匹较为集中，是本病多发的间接原因之一，其他季节呈散发性，并造成了比较严重的经济损失。
据统计，2018年我国存栏马347万，驴253万，骡76万。近七百万马属动物存栏量在世界各国中属于养马业大国，因此马产业的发展能够很好的带动我国经济的增长。马在过去主要作为农用、交通和战骑，现在马术运动逐渐走入人们的生活中。马术运动被人们看做健身、娱乐、休闲的优雅运动。我国马产业发展相比于其他发达国家起步较晚，马匹还主要用于放牧、使役等用途。随着马匹流通量的不断增大，马腺疫发病率逐年上升，严重影响马产业的发展。
关于驴得腺疫，我国报道相对较少。以往驴腺疫方面的研究不被关注，国内和国际的相关研究并不多见，也不深入，是一种被忽视的传染病。但随着以阿胶为代表的驴制品在中国乃至世界的热销，近年来我国出现了养驴热潮，传统的农户养驴方式已经满足不了市场需求，从而出现了越来越多的驴饲养场，逐渐形成了我国独有的驴集约化饲养方式。而随着集约化饲养的发展，传统的“驴不得病”的观念早已被打破，越来越多的驴场开始面临鸡场、猪场等集约化饲养场相同的疫病传播问题。很多驴场出现了一病病一群，一倒倒一地的情况，我国山东、内蒙古等地区驴腺疫出现了不同程度的暴发，尤其是驴驹，发病率可高达80％。
该病的发生给马属动物产业造成严重的经济损失，而且该病还有蔓延的趋势，对我国马产业持续发展产生了潜在的威胁和巨大的影响。
对于细菌性疾病仍以疫苗预防为主，而目前国内外尚没有有效的腺疫疫苗。因此在治疗腺疫过程中给马属动物养殖产业带来了巨大的经济压力，同时，通过抗生素治疗腺疫，会出现耐药性等一系列问题，抗生素疗法无法作为未来治疗腺疫的长久之策。因此寻求更加科学、合理的治疗方法尤为重要。
本发明的发明人在2019年从黑龙江某马场疑似患腺疫马驹鼻拭子中分离到一株溶血菌株，经实验室多种方法鉴定为马链球菌马亚种菌株，利用该菌株作为指示菌，成功分离到相应的噬菌体S2019-LX。针对S2019-LX，开展了马链球菌马亚种噬菌体治疗腺疫方面的研究工作。同时完成了该噬菌体的一系列生物特性研究(生长曲线，形态学观察，对温度和酸碱度的敏感性，最适感染复数，细菌噬性强弱等) 同时验证了SP2019-LX在治疗马腺疫中的有效性，通过大量的试验数据，证明该噬菌体安全有效。
发明内容
本发明的目的之一是提供一株生物学特征明显，安全有效的马链球菌马亚种噬菌体；
本发明的目的之二是提供所述的马链球菌马亚种噬菌体在治疗腺疫中的应用；
本发明的目的之三是提供一种由所述的马链球菌马亚种噬菌体制备而成的治疗性药物；
本发明的目的之四是提供所述的药物在治疗腺疫中的应用。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明的发明人在黑龙江某马场采集环境样品，以实验室保存的马链球菌马亚种菌株为指示菌，在泥土中分离到一株马链球菌马亚种噬菌体，命名为S2019-LX。马链球菌马亚种菌液培养至对数生长期后，加入S2019-LX，4-5h后，菌液变澄清，表明该噬菌体为马链球菌马亚种噬菌体，具有很强的裂解能力。同时利用双层琼脂平板法对该噬菌体进行测定，结果发现该噬菌体在平板上能够形成噬菌斑。
本发明的一株马链球菌马亚种噬菌体，经实验室鉴定后，命名为S2019-LX，分类命名为马链球菌马亚种噬菌体(equisubsp.equi)，保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，地址在北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所，其菌种保藏编号为：CGMCC No.19292，保藏日期为2020年1月14日。
进一步的，本发明还提出了所述的马链球菌马亚种噬菌体在制备治疗由马链球菌马亚种感染引起的疾病药物中的应用。
其中，优选的，所述的疾病为腺疫。
其中，优选的，所述的药物为静脉注射药物。
更进一步的，本发明还提出了一种腺疫治疗性药物，含有治疗上有效量的本发明所述的马链球菌马亚种噬菌体。
其中，优选的，将所述的马链球菌马亚种噬菌体接种于对数生长期的马链球菌马亚种指示菌菌液中，培养至菌液澄清后，利用双层琼脂平板法，计算噬菌体浓度，制备成腺疫治疗性药物。
其中，优选的，所述的腺疫治疗性药物为静脉注射药物。
相较于现有技术，本发明的有益效果是：
本发明的发明人在黑龙江某马场采集环境样品，以实验室保存的马链球菌马亚种菌株为指示菌，在泥土中分离到一株马链球菌马亚种噬菌体，命名为S2019-LX。实验证明，该噬菌体SP2019-LX可以裂解包括黑龙江、山东、辽宁、内蒙等不同地区分离到的马链球菌马亚种，说明噬菌体SP2019-LX的宿主范围较宽，具有很强的裂解能力。利用双层琼脂平板法，计算不同酸碱度处理后的噬菌体悬液中噬菌体数目，结果表明，SP2019-LX在pH 6-9时，其活力稳定，不会随pH的变化而明显降低活性。以不同滴度的马链球菌马亚种HLJ2018菌液与噬菌体SP2019-LX共同培育3h后，通过测定噬菌体数目的变化，发现在MOI为0.01时，噬菌体可以更有效的裂解细菌，并产生更多的子代噬菌体，噬菌体数目由1×107增加到3.7×109。将该噬菌体SP2019-LX制成治疗性药物用于马以及驴腺疫的治疗，实验证明，使用本发明制备得到的药物，能够明显改善疾病症状，缩短治疗腺疫的周期，减少了抗生素的使用，降低了治疗的费用。同时，本发明还具有安全、易于制备等优点，是首例马链球菌马亚种噬菌体治疗性药物，本发明的提出为马属动物腺疫的防控和治疗提供了一种非常有效的技术手段。
附图说明
图1为噬菌体的分离鉴定；
图2为噬菌体SP2019-LX电镜图谱；
图3为噬菌体SP2019-LX pH稳定性；
图4为噬菌体SP2019-LX热稳定性。
具体实施方式
下面通过实验并结合实施例对本发明做进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
实施例1噬菌体分离与纯化
采集黑龙江某马场环境粪便、泥土、饮水等样品，最终从粪便与泥土混合物中分离到噬菌体。利用双层琼脂平板法，以马链球菌马亚种为指示菌，37℃温箱里培养10h左右，分离到噬菌斑，接种环挑取其中一个边缘整齐且较大的噬菌斑，利用双层琼脂平板法进行纯化，3-5次后可观察到所有噬菌斑大小一致，边缘整齐。命名为SP2019-LX(图1)。
SP2019-LX浓缩及形态观察：
制备大量噬菌体悬液后，利用聚乙二醇8000进行沉淀噬菌体浓缩，氯仿抽提聚乙二醇8000，负染后电镜观察，噬菌体SP2019-LX属于短尾噬菌体科(Siphoviridae family)。头部为直径40nm的正二十面体，尾部长度约为40nm(图2)。
SP2019-LX裂解能力测定：
用SP2019-LX裂解不同地区分离到的马链球菌马亚种菌株，结果显示 SP2019-LX可以裂解包括黑龙江、山东、辽宁、内蒙等不同地区分离到的马链球菌马亚种(表1)，说明噬菌体SP2019-LX的宿主范围较宽，具有很强的裂解能力。
表1噬菌体SP2019-LX宿主范围
Figure BDA0003127134660000041
Figure BDA0003127134660000051
备注：﹢能被裂解﹣不能被裂解
SP2019-LXpH稳定性测定：
利用双层琼脂平板法，计算不同酸碱度处理后的噬菌体悬液中噬菌体数目，结果表明，SP2019-LX在pH 6-9时，其活力稳定，不会随pH的变化而明显降低活性，而在偏酸和偏碱性时其活力明显下降，存活率明显降低(图3)。
SP2019-LX热稳定性测定：
在不同温度下静置噬菌体1h，每间隔10min，测定噬菌体浓度，观察到 SP2019-LX对热敏感，在40℃或者45℃温度下处理1小时，其活力明显下降，分别下降39％、59％，而在50℃反应1小时，可见其活力完全消失(图4)。
SP2019-LX最佳MOI测定：
以不同滴度的马链球菌马亚种HLJ2018菌液与噬菌体SP2019-LX共同培育3h 后，通过测定噬菌体数目的变化，发现在MOI为0.01时(表2)，噬菌体可以更有效的裂解细菌，并产生更多的子代噬菌体，噬菌体数目由1×107增加到3.7×109。
表2噬菌体SP2019-LX最适MOI的筛选
Figure BDA0003127134660000052
Figure BDA0003127134660000061
分离得到的马链球菌马亚种噬菌体，经实验室鉴定后，命名为S2019-LX，分类命名为马链球菌马亚种噬菌体(equi subsp.equi)，保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，地址在北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所，其菌种保藏编号为：CGMCC No.19292，保藏日期为2020年1月14日。
实施例2噬菌体SP2019-LX在制备治疗性药物中的应用
1毒种来源及标准
根据新生物制品申报要求，结合本发明获得的大量的试验数据，参照《中国兽药典》(2005年版)，对制苗用毒种进行了鉴定，现将试行规程(草案)中毒种标准进行以下说明。
1.1噬菌体来源
制造本品用的马链球菌马亚种噬菌体SP2019-LX株，其菌种保藏编号为： CGMCCNo19292。
1.2毒种(CGMCC No.19292)标准
1.2.1毒力
将培养至对数生长期的马链球菌马亚种菌液中加入SP2019-LX，菌液变澄清，同时对不同株的马链球菌马亚种菌株进行裂解力测试，可裂解不同地区分离到的马链球菌马亚种菌株，该噬菌体具有很强的裂解能力。
1.2.2安全性
将噬菌体SP2019-LX毒种接种于链球菌增菌液进行培养，利用离心管稀释，采用平板涂布法计数，计算噬菌体浓度。在马体身上进行安全试验，没有不良反应和副作用。
利用噬菌体与指示菌共培养，纯化10代，直至双层琼脂平板上出现形态大小一致的噬菌斑，挑噬菌斑在指示菌菌液了进行扩增培养。用纯化后的噬菌体加入佐剂作为治疗性药物。
2噬菌体治疗性药物的制备
2.1制备工艺
选择纯化后的噬菌体SP2019-LX加入指示菌菌液中，培养至菌液变澄清，双层琼脂平板法计数，用SM缓冲液将噬菌体SP2019-LX稀释至所需的浓度。4℃短期保存，﹣80℃长期保存。
3半成品检验质量标准
3.1无菌检验
按现行《中国兽药典》附录进行检验，应无菌生长。
3.2活力检验
取制备好的噬菌体SP2019-LX加入对数生长期的菌液中，培养5h，菌液应变澄清。或利用双层琼脂平板法，对噬菌体SP2019-LX进行梯度稀释，在合适的稀释度条件下，平板上会出现噬菌斑。
4关于成品检验质量标准
4.1安全检验标准
为了保证药物的安全性，本发明对实验室制备的3批药物先后进行了对马、驴的安全性试验。试验结果表明：对马、驴以单剂量(109CFU/mL)接种(静脉注射)、单剂量重复接种，接种后动物状态均良好，体温、采食饮水正常，以上试验均证明该药物是安全的。
4.2检验标准
制剂为活性噬菌体，制备的噬菌体SP2019-LX活性应≥109CFU/mL。
5治疗程序的确定
静脉注射治疗，一天两次，每次1mL，连续给药3天。
6药物的保存期
将3批噬菌体SP2019-LX治疗性药物在2～8℃条件下保存2、6、8个月，在各个时间段分别取样对其性状、安全性及噬菌活性检测。结果显示，药物在2～8℃条件下保存6个月性状不发生明显变化，无菌检验和安全性都符合质量标准的要求。
实施例3噬菌体SP2019-LX在治疗腺疫中的应用
对患腺疫的6匹马全部进行破溃创口消毒、排脓治疗，其中3匹马增加噬菌体治疗，噬菌体治疗方法：按照实施例2所述的方法制备SP2019-LX悬液，稀释至终浓度为109CFU/mL，通过静脉注射的方式，连续治疗3天，每天2次，每次1mL (109CFU/mL)，治疗患腺疫的发病马匹。与未进行噬菌体治疗的马匹相比，可见噬菌体治疗组明显促进下颌部肿胀消退，体温恢复正常(表3)，逐渐开始饮食。
表3 SP2019-LX用于腺疫马的治疗
Figure BDA0003127134660000081
*第一次用药后的天数
对发生腺疫的某驴场进行SP2019-LX治疗，病驴共35头，其中20头使用 SP2019-LX治疗，治疗方式为：静脉注射，每天2次，每次1mL(109CFU/mL)，连续3天。使用噬菌体治疗组的平均康复期为7天，未使用噬菌体治疗的平均康复期为25天(表4)。
表4 SP2019-LX用于腺疫驴的治疗
Figure BDA0003127134660000082
Figure BDA0003127134660000091
*第一次用药后的天数
以上所述仅为本发明的优选实施例，对本发明而言仅是说明性的，而非限制性的；本领域普通技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效变更，但都将落入本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.马链球菌马亚种(Streptococcus equi subspecies equi)噬菌体，其特征在于，所述的马链球菌马亚种噬菌体命名为SP2019-LX，保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，其菌种保藏编号为：CGMCC No.19292。
2.权利要求1所述的马链球菌马亚种噬菌体在制备治疗由马链球菌马亚种感染引起的疾病药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的疾病为腺疫。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的药物为静脉注射药物。
5.一种腺疫治疗性药物，其特征在于，含有治疗上有效量的权利要求1所述的马链球菌马亚种噬菌体。
6.如权利要求5所述的腺疫治疗性药物，其特征在于，将权利要求1所述的马链球菌马亚种噬菌体接种于对数生长期的马链球菌马亚种指示菌菌液中，培养至菌液澄清后，利用双层琼脂平板法，计算噬菌体浓度，制备成腺疫治疗性药物。
7.如权利要求5或6所述的腺疫治疗性药物，其特征在于，所述的药物为静脉注射药物。
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