CN113372396B - 一种从生产螺旋霉素的废液中回收螺旋霉素的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种从螺旋霉素生产过程中产生的废液中回收螺旋霉素的方法，涉及医药技术领域。其中，在含有醋酸丁酯的生产螺旋霉素的废液中加入氢氧化钠溶液，用过滤膜过滤，纳滤膜浓缩，将浓缩液，调节pH结晶，抽滤烘干后，加入水和极性溶剂，并加酸液调节pH，过滤后得到上样液，用树脂吸附纯化，再次结晶烘干即得。采用本发明技术方案，用含有醋酸丁酯的废水回收螺旋霉素的方法，操作简单，安全环保，无污染，而且回收后产品纯度高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种从生产螺旋霉素的废液中回收螺旋霉素的方法。
背景技术
螺旋霉素，英文名Spiramycin，是由生二链霉菌(S.ambofacienss)所产生的多组分大环内酯类抗生素，是白色或微黄色粉末，微有味；微吸湿；易溶于乙醇、丙醇、丙酮和甲醇，难溶于水。
螺旋霉素是一种很强的抑菌剂，仅在很高的浓度时才呈杀菌作用；具有强大的体内抗菌作用和抗菌后效应(PAE)，能够增强吞噬细胞的吞噬作用，广泛分布于体内；在组织细胞内浓度较红霉素高，而副作用小于红霉素。螺旋霉素可用于治疗由革兰阳性菌和某些革兰阴性菌引起的耳、鼻、喉和呼吸道感染，适用于治疗敏感菌所致的中耳炎、牙周炎、急性鼻窦炎等口腔及耳鼻咽喉科感染，也可用于治疗弓形虫病。
目前螺旋霉素生产过程中，螺旋霉素反萃后的醋酸丁酯相，除含有浓度为5g/L左右的螺旋霉素外，还有大量的杂质，为不影响下批产品质量，醋酸丁酯相需加水调酸进行洗涤，洗涤过程不但洗去了大量杂质，醋酸丁酯相中的螺旋霉素也一并被洗出，并直接排放，造成了大量的资源浪费。
发明内容
本发明的目的在于提供一种从生产螺旋霉素的废液中回收螺旋霉素的方法，既可以减少废水排放，又能提高螺旋霉素产量，增加生产效益。
本发明提供的再生废水回收螺旋霉素的方法，不仅安全环保，而且回收后产品纯度高。
为实现上述发明目的，本发明提供了一种从生产螺旋霉素的废液中回收螺旋霉素的方法，包括以下步骤：
在含醋酸丁酯的生产螺旋霉素的废液中加入氢氧化钠溶液调节pH至5.0-6.5，用过滤膜过滤，得到样液；
将样液用纳滤膜浓缩，得到浓缩液；
将浓缩液结晶，抽滤并烘干，得到粗品；
将粗品溶解于水和有机溶剂的混合溶液中，用酸调节pH，过滤膜过滤后，得树脂上样液；
将上样液进行树脂吸附除杂，得到纯化液；
减压浓缩纯化液，用碱调节pH，结晶，离心得到湿品，湿品用少量纯化水洗涤，烘干湿品即得回收的螺旋霉素产品。
在一优选的实施方式中，所述氢氧化钠溶液浓度为3mol/L，所述过滤膜均为0.45um的滤膜。
在一优选的实施方式中，加入氢氧化钠溶液调节pH后，还可以用氮气或压缩空气吹液后，再用过滤膜过滤。
在一优选的实施方式中，所述纳滤膜的分子量为200，纳滤膜浓缩条件为1.2-2.0MPa,浓缩过程中料液温度控制在25-30℃。
在一优选的实施方式中，所述的浓缩液结晶条件为：用碱液调节pH至9.0-9.5、温度60-65℃；所述抽滤并烘干的条件为：温度40-50℃、真空度≤-0.095MPa，烘干时间12h。
在一优选的实施方式中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或多种，水和有机溶剂的体积比例为40-60：60-40，粗品与混合溶液重量体积比为1：8－10(w/v)，用质量分数为1mol/L的盐酸或质量分数为1mol/L的硫酸调pH值5.5-6.5。
在一优选的实施方式中，所述树脂型号为LX-1500，脂柱装量为1000ml,控制流速为0.3-1.0BV/h。
在一优选的实施方式中，所述减压浓缩的条件为：真空度≤-0.095MPa，温度30-65℃，减压浓缩60-90分钟；
所述结晶的条件为：pH 9.0-9.5、温度60-65℃，所述离心条件为：1000转/分钟，离心30分钟；
所述烘干湿品的条件为：温度40-50℃、真空度≤-0.095MPa，烘干时间11-15h。
与现有技术相比，根据本发明的一种从生产螺旋霉素的废液中回收螺旋霉素的方法具有如下优点：
1、现有技术中，螺旋霉素生产过程产生的废液中不经回收螺旋霉，而作为废水直接排放，从而造成了废水增加和大量的资源浪费。但本发明创造性的提供一种从螺旋霉素废液中回收螺旋霉素的方法，克服了现有废液不经回收螺旋霉素而直接排放的不足和缺点等技术问题，从而达到将螺旋霉素生产过程产生的废液回收利用，并制备出高品质的螺旋霉素的技术效果。
2、提供一种从生产螺旋霉素的废液中回收螺旋霉素的方法，既可以减少废水排放，又能提高螺旋霉素产量，增加生产效益。采用本发明技术方案的醋酸丁酯再生产生的废水回收螺旋霉素的方法，操作简单，安全环保，无污染，而且回收后产品纯度高。
3、本发明中，醋酸丁酯再生废水用氢氧化钠溶液调节pH的作用是：螺旋霉素在酸性条件下不稳定，而在偏碱性条件下稳定，可以去除废液中残留的醋酸丁酯。
4、本发明中，用氮气或压缩空气吹液的作用是：用惰性气体或压缩空气可以将水中少量的水溶性醋酸丁酯吹走，如不吹走会在后续纳滤操作中，对纳滤膜造成污染；而且，在粗品结晶操作时，会出现结胶，影响结晶效果。
附图说明
图1是根据本发明实施例1制备的螺旋霉素粗品的HPLC图谱。
图2是根据本发明实施例1制备的最终回收的螺旋霉素产品的HPLC图谱。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径可购得。
下述实施例中十亿为螺旋霉素的产量单位；
十亿的计算方式为：
对发酵液/酸水等液体而言：十亿＝效价(μ/mL)*体积(m3)/1000；
对粗品/成品等固体而言：十亿＝效价(μ/mg)*质量(kg)/1000。
实验条件：
方法：高效液相色谱法(HPLC)
待测液：取25.0mg螺旋霉素颗粒，用溶剂溶解并定容至25ml。
标准液(a)：取25.0mg螺旋霉素颗粒样品，用溶剂溶解并定容至25ml。
标准液(b)：取2.0ml标准液(a)，用溶剂定容至100ml。
PH2.2缓冲液：称取高氯酸9.3g，加4％氢氧化钠溶液50ml和磷酸6.7ml，用水定容至1000ml。
流动相：PH2.2缓冲液-乙腈＝70:30(V:V)。
溶剂：乙腈-水＝3:7(V:V)。
色谱柱：250mm×4.6mm，C18。
检测波长：232nm
实施例1
(1)取醋酸丁酯再生废水20L，效价56970u/ml，用3mol/L NaOH调pH6.0，氮气吹4小时无气味后，用0.45um过滤膜过滤除杂，得过滤液，螺旋霉素0.1139十亿。
(2)将步骤(1)所得过滤液纳滤浓缩，浓缩条件：采用截留分子量为200的纳滤膜，温度25℃，压力1.6MPa，浓缩至3.62L时停止浓缩，浓缩液效价299115u/ml，螺旋霉素0.1083十亿，浓缩收率95.08％。
(3)将步骤(2)所得浓缩液用3mol/L NaOH调pH9.37，控制水浴锅温度65℃，待加热至60℃时，保温0.5h后抽滤，并用少量的纯化水洗涤，湿品烘干，得螺旋霉素粗品375.75g(干粉效价2616u/mg)，以十亿计结晶收率90.76％。烘干条件：真空度-0.095MPa，设置烘箱温度45℃，烘干12小时。液相检测粗品螺旋霉素SPMⅠ、SMPⅡ、SMPⅢ含量分别为36.37％、0.97％、8.18％。
(4)将螺旋霉素粗品375.75g溶于3.5L 40％丙酮溶液中，用1mol/L盐酸调pH6.32，0.45um膜过滤后，得树脂上柱液。
(5)将上柱液以0.3BV/h的速率上树脂柱吸附分离除杂，待料液上完再以同样的速率用纯化水洗涤树脂1BV，回收树脂渗出液，即为纯化液；所用树脂为LX-1500，树脂柱装量为1000ml。
(6)在真空度≤-0.095MPa，水浴温度30℃的条件下浓缩收集的纯化液，浓缩液体积为2.4L，用3mol/L NaOH调节料液pH值至9.37，升温至65℃，然后保温0.5h，离心，用少量纯化水洗涤湿粉。
(7)在真空度≤-0.095MPa，烘箱温度设置45℃，烘干12小时，得白色螺旋霉素粉末93.2g(干粉效价4680u/mg)，从废液至纯化品重量以十亿计收率为38.28％。液相HPLC检测螺旋霉素SPMⅠ、SMPⅡ、SMPⅢ含量分别为91.48％、0.69％、3.02％，以螺旋霉素SPMI计，粗品至纯化品的收率为62.39％。
实施例2
(1)取醋酸丁酯再生废水20L，效价52110u/ml用3mol/L NaOH调pH6.10，氮气吹4小时无醋酸丁酯气味后，用0.45um过滤膜过滤除杂，得过滤液，螺旋霉素0.1042十亿；
(2)将步骤(1)所得过滤液纳滤浓缩，浓缩条件：采用截留分子量为200的纳滤膜，温度28℃，压力1.6MPa，浓缩液至3.6L时停止浓缩，浓缩液效价280652u/ml，螺旋霉素0.1010十亿，浓缩收率96.93％。
(3)将步骤(2)所得浓缩液用3mol/L NaOH调pH9.37，控制水浴锅温度65℃，待加热至62℃时，保温0.5h后抽滤，并用少量的纯化水洗涤，湿品烘干，得粗品352.45g(干粉效价2646u/mg)，结晶以十亿计收率92.37％。烘干条件：真空度-0.095MPa，设置烘箱温度45℃，烘干12小时。粗品液相检测螺旋霉素SPMⅠ、SMPⅡ、SMPⅢ含量分别为41.5％、0.9％、13.7％。
(4)将螺旋霉素粗品352.45g溶于3.5L 50％甲醇溶液中，用盐酸调pH6.47，0.45um膜过滤后，得树脂上柱液。
(5)将上柱液以0.3BV/h的速率上树脂柱吸附分离除杂，待料液上完再以同样的速率用纯化水洗涤树脂1BV，回收树脂渗出液，即为纯化液。所用树脂为LX-1500，树脂柱装量为1000ml。
(6)在真空度≤-0.095MPa，水浴温度45～55℃的条件下浓缩收集的纯化液，浓缩液体积为1.6L，加氢氧化钠溶液3mol/L NaOH调节料液pH值至9.24，升温至60-65℃，然后保温0.5h，离心，用少量纯化水洗涤湿粉。
(7)在真空度≤-0.095MPa，烘箱温度设置45℃，烘干12小时，称重得类白色螺旋霉素粉末86.82g(干粉效价4698u/mg)，从废液至纯化品以十亿计收率为39.15％。液相HPLC检测螺旋霉素SPMⅠ、SMPⅡ、SMPⅢ含量分别为91.6％、0.2％、0.3％，以螺旋霉素SPMI计，粗品至纯化品的收率为54.37％。
实施例3：
(1)取醋酸丁酯再生废水20L，效价48420u/ml，用3mol/L NaOH调pH6.10，压缩空气吹4小时无醋酸丁酯气味后，用0.45um过滤膜过滤除杂，得过滤液，螺旋霉素0.0968十亿；
(2)将步骤(1)所得过滤液纳滤浓缩，浓缩条件：采用截留分子量为200的纳滤膜，温度30℃，压力1.40MPa，浓缩液至3.4L时停止浓缩，浓缩液效价275535u/ml，螺旋霉素0.0937十亿，浓缩收率96.80％。
(3)将步骤(2)所得浓缩液用3mol/L NaOH调pH9.35，控制水浴锅温度65℃，待加热至61℃时，保温0.5h后抽滤，并用少量的纯化水洗涤，湿品烘干，得粗品330.32g(干粉效价2608u/mg)，结晶以十亿计收率91.89％。烘干条件：真空度-0.095MPa，设置烘箱温度45℃，烘干12小时。粗品液相检测螺旋霉素SPMⅠ、SMPⅡ、SMPⅢ含量分别为42.4％、1.4％、26％。
(4)将螺旋霉素粗品330.32g溶于3.0L 40％乙醇溶液中，用盐酸调pH6.08，0.45um膜过滤后，得树脂上柱液。
(5)将上柱液以0.3BV/h的速率上树脂柱吸附分离除杂，待料液上完再以同样的速率用纯化水洗涤树脂1BV，回收树脂渗出液，即为纯化液。所用树脂为LX-1500，树脂柱装量为1000ml。
(6)在真空度≤-0.095MPa，水浴温度55-65℃的条件下浓缩收集的纯化液，浓缩液体积为1.4L，加氢氧化钠溶液3mol/L NaOH调节料液pH值至9.18，升温至60-65℃，然后保温0.5h，离心，用少量纯化水洗涤湿粉。
(7)在真空度≤-0.095MPa，烘箱温度设置45℃，烘干12小时，称重得类白色螺旋霉素干粉82.48g(干粉效价4668u/mg)，从废液至纯化品以十亿计收率为39.77％。液相HPLC检测螺旋霉素SPMⅠ、SMPⅡ、SMPⅢ含量分别为90.3％、0.2％、0.7％，以螺旋霉素SPMI计，粗品至纯化品的收率为53.18％。
对比例1
(1)取醋酸丁酯再生废水20L，效价56970u/ml，用3mol/L NaOH调pH6.0，用0.45um过滤膜过滤除杂，得过滤液，螺旋霉素0.1139十亿。
(2)将步骤(1)所得过滤液纳滤浓缩，浓缩条件：采用截留分子量为200的纳滤膜，温度25℃，压力1.6MPa，浓缩至3.62L时停止浓缩，浓缩液效价299115u/ml，螺旋霉素0.1083十亿，浓缩收率95.08％。
(3)将步骤(2)所得浓缩液用3mol/L NaOH调pH9.37，控制水浴锅温度65℃，待加热至60℃时，呈胶团状，无法抽滤。
由实施例1-3可以看出，经过回收处理后，废液中螺旋霉素SPMⅠ含量均超过90％，得到的螺旋霉素干粉效价均超过4600u/mg，说明本技术方案能够有效提高螺旋霉素的产量，减少废水排放，增加生产效益。而本申请的对比例中，由于未采用氮气或压缩空气吹液，导致粗品结晶操作时，容易结胶，难以执行后续回收操作。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (6)
1.一种从螺旋霉素生产过程中产生的废液中回收螺旋霉素的方法，其特征在于，包括以下步骤：
在含醋酸丁酯的生产螺旋霉素的废液中加入氢氧化钠溶液调节pH至5.0-6.5，用过滤膜过滤，得到样液；
将样液用纳滤膜浓缩，得到浓缩液；
将浓缩液结晶，抽滤并烘干，得到粗品；
将粗品溶解于水和有机溶剂的混合溶液中，用酸调节pH，过滤膜过滤后，得树脂上样液；
将上样液进行树脂吸附除杂，得到纯化液；
减压浓缩纯化液，用碱调节pH，结晶，离心得到湿品，湿品用纯化水洗涤，烘干湿品即得回收的螺旋霉素产品；
所述氢氧化钠溶液浓度为3mol/L，所述过滤膜均为0.45um的滤膜；
加入氢氧化钠溶液调节pH后，用氮气或压缩空气吹液后，再用过滤膜过滤；
经过回收处理后，废液中螺旋霉素SPMⅠ含量均超过90％，得到的螺旋霉素干粉效价均超过4600u/mg。
2.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，所述纳滤膜的分子量为200，纳滤膜浓缩条件为1.2-2.0MPa,浓缩过程中料液温度控制在25-30℃。
3.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，所述的浓缩液结晶条件为：用碱液调节pH至9.0-9.5、温度60-65℃；所述抽滤并烘干的条件为：温度40-50℃、真空度≤-0.095MPa，烘干时间12h。
4.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的一种或多种，水和有机溶剂的体积比例为40-60：60-40，粗品与混合溶液重量体积比为1：8－10(w/v)，用质量分数为1mol/L的盐酸或质量分数为1mol/L的硫酸调pH值5.5-6.5。
5.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，所述树脂型号为LX-1500，脂柱装量为1000ml,控制流速为0.3-1.0BV/h。
6.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，所述减压浓缩的条件为：真空度≤-0.095MPa，温度30-65℃，减压浓缩60-90分钟；
所述结晶的条件为：pH 9.0-9.5、温度60-65℃，所述离心条件为：1000转/分钟，离心30分钟；
所述烘干湿品的条件为：温度40-50℃、真空度≤-0.095MPa，烘干时间11-15h。
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