CN113336634A - 一种17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物、制备方法及药物组合物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗肿瘤化合物技术领域,一种从苞花大青中提取得到的具有抗肿瘤作用的17(15→16)‑移‑松香烷型二萜化合物、制备方法及药物组合物和应用,该17(15→16)‑移‑松香烷型二萜化合物从苞花大青枝条中提取得到的天然抗肿瘤化合物,具有抑制肿瘤细胞的生物活性,尤其是对人原髓细胞白血病细胞HL‑60细胞抑制作用明显,在制备抗肿瘤药物上具有非常大的应用前景,对提升苞花大青的医学和经济价值具有重要作用。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤化合物技术领域,具体涉及一种具有抗肿瘤作用的17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物、制备方法及药物组合物和应用。
背景技术
苞花大青为灌木或小乔木,高3~4米,少数可达10米,为马鞭草科大青属植物,该属我国有40种,大部分分布于华南、西南地区,其中可供药用的有23种。从历代本草记载及民间治病的经验看,该属多种植物具清热解毒、祛风除湿、活血散瘀、消炎镇痛等功效,常用于治疗痈疽、疔疮、感冒高热、风湿性关节炎、跌打损伤等疾病。目前对苞花大青的化学成分的研究还未见报道,将苞花大青及其提取成分应用于抗肿瘤的研究也未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种从苞花大青中提取得到的具有抗肿瘤作用的17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物,对人肺癌细胞和人原髓细胞白血病细胞具有抑制作用;
本发明其他目的为提供上述17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物的制备方法;提供含有上述17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物、及其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、溶剂化物或前药的药物组合物;提供17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物或其药物组合物在制备抗肿瘤药物上的应用。
本发明提供如下的技术方案:
一种17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物,所述17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物化学名称为11,14,16-三羟基-6,12-二甲氧基-17(15→16)-移-5,8,11,13-松香烷四烯-3,7-二酮,结构如下式I所示:
本发明的17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物,即11,14,16-三羟基-6,12-二甲氧基-17(15→16)-移-5,8,11,13-松香烷四烯-3,7-二酮从苞花大青中提取,为松香烷型二萜化合物Bracteatum B,对多种肿瘤细胞具有抑制作用,如人肺癌细胞A549细胞和人原髓细胞白血病细胞HL-60,其中对人原髓细胞白血病细胞HL-60的抑制作用更为显著。
上述具有抗肿瘤作用的17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物的制备方法,包含步骤:
(1)以苞花大青的风干枝条为原料,粉碎后有机溶剂浸提,低温减压浓缩得到浸膏;
(2)将浸膏和水混合得悬浊液,加入乙酸乙酯萃取,低温减压浓缩得到乙酸乙酯萃取相;
(3)采用硅胶柱层析分离乙酸乙酯萃取相,以石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱,收集石油醚和乙酸乙酯的体积比为0.9~1.1:1时对应的洗脱液,然后经薄层层析分析,合并相似组分得到初组分;
(4)将初组份经制备液相色谱分离,以乙腈和水作为洗脱剂等度洗脱,得到式I所述的具有抗肿瘤作用的17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物。
作为本发明方法的优选,步骤(1)中有机溶剂为体积分数≥80%的乙醇,加入量以苞花大青枝条质量计为10~20mL/g;浸提温度为65~75℃浸提,浸提2~3次,每次4~6h。
作为本发明方法的优选,低温减压浓缩的温度为40~50℃,真空度为0.07~0.09MPa。
作为本发明方法的优选,步骤(2)中浸膏和水的质量比为1:1~3,乙酸乙酯与悬浊液体积比0.6~1:1,萃取2~4次。
作为本发明方法的优选,步骤(3)中石油醚-乙酸乙酯为梯度洗脱,石油醚和乙酸乙酯体积比依次为9.9~10.1:1、4.9~5.1:1、2.9~3.1:1、0.9~1.1:1、0.9~1.1:3、0.9~1.1:5和0.9~1.1:10。
作为本发明方法的优选,步骤(4)中乙腈和水的体积比为44~46:56~54。
本发明的松香烷型二萜化合物Bracteatum B以苞花大青的枝条为原料,经破碎、浸提、减压浓缩、萃取和多次分离纯化得到。制备时,选用干燥的苞花大青枝条或者将苞花大青枝条干燥后使用,这样方便枝条破碎。以石油醚和乙酸乙酯等体积的洗脱液为目标分离体系,同时由于苞花大青中杂质成分较多,单一浓度洗脱无法得到松香烷型二萜化合物Bracteatum B;而浓度梯度设置不合理,过大或者过小都可能会导致松香烷型二萜化合物BracteatumB无法充分洗脱出来。在缺少可借鉴材料提供可提取得到松香烷型二萜化合物Bracteatum B的指示的情况下,处理苞花大青枝条并从中得到Bracteatum B具有很大的不确定性。
一种药物组合物,所述药物组合物含有包括药学上可接受的载体和如权利要求1所述的17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物,或17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、溶剂化物或前药。
上述17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物或药物组合物在制备抗肿瘤药物上的应用。
作为本发明的优选,所述肿瘤对应的肿瘤细胞至少为人肺癌细胞A549细胞和人原髓细胞白血病细胞HL-60细胞中的一种。
上述松香烷型二萜化合物Bracteatum B及其药物组合物可以应用在制备抗肿瘤药物上,其中对于人原髓细胞白血病细胞HL-60细胞的抑制作用明显,半数抑制浓度IC50值比市场上的广谱抗肿瘤药物顺铂小,显示其具有很强的抗肿瘤活性。
本发明的有益效果如下:
本发明的松香烷型二萜化合物BracteatumB为从苞花大青枝条中提取的天然抗肿瘤化合物,具有抑制肿瘤细胞的生物活性,尤其对人原髓细胞白血病细胞HL-60细胞抑制作用明显,在制备抗肿瘤药物上具有非常大的应用前景,对提升苞花大青的医学和经济价值具有重要作用。
附图说明
图1是化合物BracteatumB的1H核磁谱图。
图2是化合物Bracteatum B的13C核磁谱图。
图3是化合物Bracteatum B的1H-1H COSY核磁谱图。
图4是化合物Bracteatum B的HMBC核磁谱图。
图5是化合物Bracteatum B的HSQC核磁谱图。
具体实施方式
下面就本发明的具体实施方式作进一步说明。
如无特别说明,本发明中所采用的原料均可从市场上购得或是本领域常用的,如无特别说明,下述实施例中的方法均为本领域的常规方法。
实施例1
一种具有抗肿瘤作用的17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物,化学名称为:11,14,16-三羟基-6,12-二甲氧基-17(15→16)-移-5,8,11,13-松香烷四烯-3,7-二酮,结构如下式I所示:
1、上述化合物Bracteatum B的理化性能测试。
1.1分子结构式确定
所用核磁共振仪为Bruker公司制造的Bruker AVANCE III 500型核磁共振仪,核磁共振使用氘代CDCl3(氘代氯仿)试剂,所得松香烷型二萜化合物Bracteatum B的氢谱和碳谱数据见下表1所示,结果如图1、2所示。
表1Bracteatum B的氢谱1H-NMR(500MHz)和碳谱13C-NMR(125MHz)数据
注:化学位移用δ表示;s表示单峰;m表示多重峰;dd表示双二重峰。
进一步的,上述Bracteatum B的其他NMR测试结果分别如图3(1H-1H COSY核磁谱图)、图4(HMBC核磁谱图)和图5(HSQC核磁谱图)所示。
根据图1~5及表1中的核磁NMR数据确定,松香烷型二萜化合物Bracteatum B的分子式为C22H28O7,分子量为404,不饱和度为9,化学名称为11,14,16-三羟基-6,12-二甲氧基-17(15→16)-移-5,8,11,13-松香烷四烯-3,7-二酮,结构如式I所示。
1.2熔点测试
所用熔点仪为上海物光制作的WRS-1C型熔点仪;经测试,17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物Bracteatum B的熔点为m.p.232-235℃。
实施例2
实施例1中的松香烷型二萜化合物BracteatumB的制备方法,包括以下步骤:
(1)将9kg苞花大青的枝条风干、粉碎,加入到体积分数90%的乙醇中浸提,加入量为乙醇10mL/g苞花大青,浸提温度70℃,浸提3次,每次5小时;过滤不溶物并合并滤液,然后在真空度为0.08MPa、温度为45℃下低温减压蒸干得到浸膏;
(2)将所得浸膏与水按质量比为1:2混合均匀制成悬浊液,等体积乙酸乙酯萃取3次,合并萃取液,在真空度为0.08MPa、温度为45℃下低温减压蒸干得到乙酸乙酯萃取相;
(3)将得到的乙酸乙酯萃取相与等质量的硅胶拌匀,然后置于硅胶柱中层析,采用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行梯度洗脱,石油醚与乙酸乙酯的各梯度洗脱体积比为10:1、5:1、3:1、1:1、1:3、1:5和1:10,收集石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1时的洗脱液,经薄层层析分析并合并相似组份,得到初组份;
(4)将收集的初组份经制备液相色谱分离,以乙腈:水按体积比为45:55作为洗脱剂等度洗脱,得到式I所述的具有抗肿瘤作用的二萜化合物B(11.5mg)。
实施例3
实施例1中的松香烷型二萜化合物BracteatumB的制备方法,包括以下步骤:
(1)将9kg苞花大青的枝条风干、粉碎,加入到体积分数80%的乙醇中浸提,加入量为乙醇20mL/g苞花大青,浸提温度为65℃,浸提3次,每次4小时;过滤不溶物并合并滤液,然后在真空度为0.07MPa、温度为50℃下低温减压蒸干得到浸膏;
(2)将所得浸膏与水按质量比为1:1混合均匀制成悬浊液,等体积乙酸乙酯萃取4次,合并萃取液,在真空度为0.07MPa、温度为50℃下低温减压蒸干得到乙酸乙酯萃取相;
(3)将得到的乙酸乙酯萃取相与等质量的硅胶拌匀,然后置于硅胶柱中层析,采用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行梯度洗脱,石油醚与乙酸乙酯的各梯度洗脱体积比为9.9:1、4.9:1、2.9:1、0.9:1、1:2.9、1:.9和1:9.9,收集石油醚和乙酸乙酯的体积比为0.9:1时的洗脱液,经薄层层析分析并合并相似组份,得到粗纯化组份;
(4)将收集的层析分离组份经制备液相色谱分离,以乙腈:水(体积比44:56)作为洗脱剂等度洗脱,得到式I所述的具有抗肿瘤作用的二萜化合物B(8.4mg)。
实施例4
实施例1中的松香烷型二萜化合物BracteatumB的制备方法,包括以下步骤:
(1)将9kg苞花大青的枝条风干、粉碎,加入到体积分数90%的乙醇中浸提,加入量为乙醇15mL/g苞花大青,浸提温度为75℃,浸提2次,每次4小时;过滤不溶物并合并滤液,然后在真空度为0.09MPa、温度为40℃下低温减压蒸干得到浸膏;
(2)将所得浸膏与水按质量比为1:3混合均匀制成悬浊液,等体积乙酸乙酯萃取2次,合并萃取液,在真空度为0.09MPa、温度为40℃下低温减压蒸干得到乙酸乙酯萃取相;
(3)将得到的乙酸乙酯萃取相与等质量的硅胶拌匀,然后置于硅胶柱中层析,采用石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂进行梯度洗脱,石油醚与乙酸乙酯的各梯度洗脱体积比为10.1:1、5.1:1、3.1:1、1.1:1、1:3.1、1:5.1和1:10.1,收集石油醚和乙酸乙酯的体积比为1.1:1时的洗脱液,经薄层层析分析并合并相似组份,得到粗纯化组份;
(4)将收集的层析分离组份经制备液相色谱分离,以乙腈:水(46:54)作为洗脱剂等度洗脱,得到式I所述的具有抗肿瘤作用的二萜化合物B(9.6mg)。
实施例5
一种药物组合物,该药物组合物含有包括药学上可接受的载体和如结构式I所示的松香烷型二萜化合物Bracteatum B,即11,14,16-三羟基-6,12-二甲氧基-17(15→16)-移-5,8,11,13-松香烷四烯-3,7-二酮。当然也可以选择松香烷型二萜化合物Bracteatum B的药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、溶剂化物或前药与药学上可接受的载体制备成药物组合物。
根据松香烷型二萜化合物Bracteatum B的抗肿瘤性能,可以将上述不同形式的药物组合物以及松香烷型二萜化合物BracteatumB应用在制备抗肿瘤细胞的药物上。
2、抗肿瘤性能测试
取实施例2制备的松香烷型二萜化合物Bracteatum B,即结构式I所示的11,14,16-三羟基-6,12-二甲氧基-17(15→16)-移-5,8,11,13-松香烷四烯-3,7-二酮作抗肿瘤能力测试,过程如下:
体外肿瘤细胞增殖抑制试验:取对数生长期肿瘤细胞,调整细胞悬液浓度(50000~100000个/毫升),每孔100μl细胞悬液接种于96孔细胞培养板中,接种24h后给药(100μl/孔),分别设空白对照组、细胞对照组以及6个浓度(3.12,6.25,12.5,25,50,100μmol/L)受试药物组,细胞对照组中的药物为顺铂,继续培养72h后每孔加入100μl MTT(1mg/ml,以DMEM培养液溶解),37℃孵育4h,弃去各孔内液体后加入150μl酸化异丙醇(含0.04mol/LHCl),避光放置30min,酶标仪测定570nm处吸光度,计算受试药物对肿瘤细胞的增殖抑制率,计算受试物对肿瘤细胞增殖(72h)的半数抑制浓度(IC50),为减小实验误差带来的影响,每次实验做三个平行,结果对应如下。
2.1人原髓细胞白血病细胞HL-60
(1)顺铂对HL-60细胞的抑制作用,见表2.11、2.12和2.13。
表2.11顺铂对HL-60细胞的抑制作用平行测试一结果
由Graphpad Prism 6.0求得IC50=11.87。
表2.12顺铂对HL-60细胞的抑制作用平行测试二结果
由Graphpad Prism 6.0求得IC50=10.68。
表2.13顺铂对HL-60细胞的抑制作用平行测试三结果
由Graphpad Prism 6.0求得IC50=12.57。
由以上数据可求得:顺铂的IC50=11.70±0.95。
(2)化合物BracteatumB对HL-60细胞的抑制作用,见表2.14、2.15和2.16。
表2.14化合物BracteatumB对HL-60细胞的抑制作用平行测试一结果
由Graphpad Prism 6.0求得IC50=10.00。
表2.15化合物Bracteatum B对HL-60细胞的抑制作用平行测试二结果
由Graphpad Prism 6.0求得IC50=12.79。
表2.16化合物Bracteatum B对HL-60细胞的抑制作用平行测试二结果
由Graphpad Prism 6.0求得IC50=9.96。
由以上数据可求得:Bracteatum B的IC50=10.91±1.62。
2.2人肺癌细胞A549细胞
(1)顺铂对人肺癌细胞A549细胞的抑制作用,见表2.21、2.22和2.23。
表2.21顺铂对A549细胞的抑制作用平行测试一结果
由Graphpad Prism 6.0求得IC50=16.42。
表2.22顺铂对A549细胞的抑制作用平行测试二结果
由Graphpad Prism 6.0求得IC50=14.60。
表2.23顺铂对A549细胞的抑制作用平行测试三结果
由Graphpad Prism 6.0求得IC50=14.79。
由以上数据可求得:顺铂的IC50=15.27±1.00。
(2)化合物Bracteatum B对A549细胞的抑制作用,见表2.24、2.25和2.26
表2.24化合物Bracteatum B对A549细胞的抑制作用平行测试一结果
由Graphpad Prism 6.0求得IC50=18.15。
表2.25化合物Bracteatum B对A549细胞的抑制作用平行测试二结果
由Graphpad Prism 6.0求得IC50=17.84。
表2.26化合物Bracteatum B对A549细胞的抑制作用平行测试二结果
由Graphpad Prism 6.0求得IC50=19.29。
由以上数据可求得:Bracteatum B的IC50=18.42±0.76。
2.3Bracteatum B和顺铂对两种癌细胞72小时半数抑制浓度IC50(μmol/L)见表3所示。
表3Bracteatum B和顺铂对两种癌细胞的72小时半数抑制浓度IC50(μmol/L)
肿瘤细胞 | HL-60细胞 | A-549细胞 |
Bracteatum B | 10.91±1.62 | 18.42±0.76 |
顺铂 | 11.70±0.95 | 15.27±1.00 |
从上述表2.14~2.16和表2.24~2.26中可以看出,不同浓度的化合物BracteatumB对人肺癌细胞A549细胞和人原髓细胞白血病细胞HL-60均匀抑制作用,BracteatumB在72h后的IC50值分别达到18.42±0.76和10.91±1.62μmol/L,表明对上述两种肿瘤细胞的生长具有较强的抑制作用,特别是对HL-60细胞的IC50值低于顺铂对照组,说明Bracteatum B对HL-60细胞有着极为显著的抑制作用。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)以苞花大青的风干枝条为原料,粉碎后有机溶剂浸提,低温减压浓缩得到浸膏;
(2)将浸膏和水混合得悬浊液,加入乙酸乙酯萃取,低温减压浓缩得到乙酸乙酯萃取相;
(3)采用硅胶柱层析分离乙酸乙酯萃取相,以石油醚-乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱,收集石油醚和乙酸乙酯的体积比为0.9~1.1:1时对应的洗脱液,然后经薄层层析分析,合并相似组分得到初组分;
(4)将初组份经制备液相色谱分离,以乙腈和水作为洗脱剂等度洗脱,得到式I所述的17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物。
3.根据权利要求2所述的17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中有机溶剂为体积分数≥80%的乙醇,加入量以苞花大青枝条质量计为10~20mL/g;浸提温度为65~75℃浸提,浸提2~3次,每次4~6小时。
4.根据权利要求2所述的17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物的制备方法,其特征在于,低温减压浓缩的温度为40~50℃,真空度为0.07~0.09MPa。
5.根据权利要求2所述的17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物的制备方法,其特征在于,步骤(2)中浸膏和水的质量比为1:1~3,乙酸乙酯与悬浊液体积比0.6~1:1,萃取2~4次。
6.根据权利要求2所述的17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物的制备方法,其特征在于,步骤(3)中石油醚-乙酸乙酯为梯度洗脱,石油醚和乙酸乙酯体积比依次为9.9~10.1:1、4.9~5.1:1、2.9~3.1:1、0.9~1.1:1、0.9~1.1:3、0.9~1.1:5和0.9~1.1:10。
7.根据权利要求2所述的17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物的制备方法,其特征在于,步骤(4)中乙腈和水的体积比为44~46:56~54。
8.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物含有包括药学上可接受的载体和如权利要求1所述的17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物,或17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、溶剂化物或前药。
9.如权利要求1所述的17(15→16)-移-松香烷型二萜化合物或如权利要求8所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物上的应用。
10.根据权利要求9所示的应用,其特征在于,所述肿瘤对应的肿瘤细胞至少为人肺癌细胞A549细胞和人原髓细胞白血病细胞HL-60细胞中的一种。
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Citations (5)
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JPS56108731A (en) * | 1981-01-09 | 1981-08-28 | Rikagaku Kenkyusho | Preparation of diterpene derivative |
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- 2021-04-26 CN CN202110455169.6A patent/CN113336634B/zh active Active
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