CN113301887A - 用于活性物质的药物载体和包含所述载体的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于活性物质的药物载体以及包含所述载体的药物组合物，其特征在于，所述药物载体包含来自亚砜的组的强溶剂化非质子溶剂、碳酸酰胺和具有高含量不饱和脂肪酸的植物油。

Description

用于活性物质的药物载体和包含所述载体的药物组合物
本发明涉及包含用于活性物质的载体的半固体药物形式。本发明适用于药学和医学。
已知存在水溶性活性物质以及其他脂溶性活性物质，它们有时在一些疾病状态(包括炎症)下并行给药。炎症是在损伤因素的影响下在血管化组织中发展的有序过程。炎症可由化学、物理或生物(病原微生物感染)因素引起，这些因素通常是外源性或内源性因素。血管的变化成为炎症反应的基础。存在血管扩张、组织血液供应和血管通透性增加，其结果是，具有防御功能的各种血浆蛋白，例如抗体或补体可进入受影响的组织。
在这些中，活性物质是姜黄(Curcuma longa)(姜黄(Curcuma domestica))。它是姜科多年生植物，在赤道地区栽培主要是因为它的味道。草药原料是姜黄(long curcuma)(姜黄根茎(Curcumae longae rhizoma))，包含至少3％的dicinoylmethane衍生物(姜黄素类化合物)(作为姜黄素计算)和至少3％的油(主要是倍半萜类)(相对于干原料)。已经示出姜黄素抑制TPA诱导的炎症、增生和增殖。姜黄根茎抑制由使用博来霉素和胺碘酮在大鼠中引起的炎症反应，预防肺纤维化。姜黄的抗炎症作用与抑制鼠上皮中花生四烯酸新陈代谢有关。研究已经示出，在卡拉胶测试中姜黄素的平均有效剂量在大鼠中为ED50＝48mg/kg，以及在小鼠中为ED50＝100.2mg/kg。在小鼠中，对于姜黄醇提取物，ED50＝309.0mg/kg，对于水性提取物，ED50＝4.7mg/kg，对于石油醚提取物，ED50＝40.7mg/kg，以及对于单独姜黄素，ED50＝8.7mg/kg。姜黄根茎可用于治疗一些慢性炎性疾病。Nahar等人对包含脂质与姜黄素的固体复合物的制剂进行了实验。在RAW 264.7小鼠巨噬细胞系中测试了该制剂对脂多糖(LPS)诱导的炎症的体外活性。使用该制剂显著降低了取决于剂量的一氧化氮和前列腺素E2的浓度以及白介素-6的浓度。还已经发现了对转录因子NF-κB的抑制。呈现的药理研究结果已经示出，姜黄组分对鼠表皮微粒体中的环氧合酶活性和胞质溶胶中的脂氧合酶的抑制作用。在埃姆斯试验中，姜黄水提取物和分离的姜黄素两者都没有致突变性。
黄连属在传统的日本、中国和印度的医学中用于治疗许多疾病。考虑到所记载的异喹啉生物碱原料的药理特性，可以给出以下作用范围：舒张、利胆、杀原生动物(protozoicidal)、抑菌和杀菌、抑真菌、降压、镇静、解热、镇痛、细胞毒性的、抗寄生虫。黄连属抑制由细菌细胞释放毒素。黄连属限制葡萄球菌(staphylococci)、链球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumococci)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)和痢疾杆菌(Dysenteriae Bacillus)的体外生长。黄连属制剂成功用于治疗利什曼原虫(Leishmania)感染(利什曼病)。黄连属提取物，像包含小檗碱的其他草药一样，破坏许多病原原生动物，例如痢疾变形虫(Entamoeba histolytica)、蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)和阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)。一些作者(例如JohnChen&Tina Chen,2004)报告，黄连属具有极其广谱的抗菌活性：痢疾杆菌(Bacillusdysenteriae)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、伤寒沙门菌(Salmonellatyphi)、大肠埃希菌(E.coli)、霍乱弧菌、变形杆菌(Bacillus proteus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、脑膜炎双球菌(Diplococcus meningitid)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、乙型溶血性链球菌(beta-hemolytic streptococcus)、肺炎双球菌(Diplococcus pneumoniae)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、百日咳鲍特菌(Bordetella pertussis)、炭疽杆菌和钩端螺旋体(Leptospira)。他们认为黄连属显著抑制大肠埃希菌、结核分枝杆菌和金黄色葡萄球菌的发展。已经发现黄连(CoptisChinensis)外用制剂应用于治疗：口腔和咽喉炎症、皮肤炎症、生殖器官的皮肤和黏膜感染、结膜炎和眼睑、眼寄生虫病、银屑病、头皮屑、直肠炎、由于生殖道感染的阴道排液、皮肤和黏膜真菌病(强汤剂和水-醇提取物)、疖、化脓性皮肤疾病、痤疮。
因此，寻求载体以确保水溶性活性物质和脂溶性活性物质两者的溶解或乳化，并且同时增加它们的生物利用度，由此可以减少这些物质的剂量，同时增加它们的活性，并且额外允许获得具有高均匀性和一致性、具有低程度杂质的半固体混合物，以及包含它的组合物。出乎意料地，本发明解决了所述问题。
本发明的第一目的是用于活性物质的药物载体，其特征在于，所述药物载体包含来自亚砜的组的强溶剂化非质子溶剂、碳酸酰胺和具有高含量不饱和脂肪酸的植物油。优选地，根据本发明的载体的特征在于，所述来自亚砜的组的强溶剂化非质子溶剂选自包括二甲基亚砜的组。同样优选地，根据本发明的载体的特征在于，所述碳酸酰胺选自包括脲、咖啡因或咖啡因的吸收促进剂的组。在本发明的另外优选的实施方式中，所述载体的特征在于，所述具有高含量不饱和脂肪酸的植物油选自包括以下的组：大风子油(Chaulmoograoil)、葵花籽油、植物油，优选亚麻子油、菜籽油、花生油、大麻油。在本发明的另一种同样优选的实施方式中，所述载体的特征在于，所述载体额外包括天然乳化剂，优选选自包括以下的组：白蜡，植物蜡，优选黄蜡、巴西棕榈蜡，羊毛脂。在本发明的另一种同样优选的实施方式中，所述载体的特征在于，所述载体包含以药物的按重量计0.01％至5％的量作为强溶剂化非质子溶剂的来自亚砜的组的物质。更优选地，根据本发明的载体的特征在于，所述载体包含以药物的按重量计0.01％至2％的量的碳酸酰胺。同样优选地，根据本发明的载体的特征在于，所述载体包含以药物的按重量计1％至5％的量的具有高含量不饱和脂肪酸的植物油。最优选地，根据本发明的载体的特征在于，所述载体包含以药物的按重量计0.001％至8％的量的天然乳化物质。
本发明的第二目的是药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括活性物质和如本发明的第一目的中限定的载体，其中，所述活性物质与载体的比率为1:10至2:1，并且所述载体占所述组合物的按重量计1％至20％。同样优选地，根据本发明的组合物的特征在于，所述组合物包括基底，其中，活性物质与赋形剂的重量比为1:2.5至1:494，并且优选所述组合物具有半固体药物形式。更优选地，根据本发明的组合物的特征在于，所述组合物包括选自包含以下的组的活性物质：天然或合成来源的活性物质，优选黄连提取物、姜黄提取物，或其组合。在本发明的另一种优选实施方式中，所述组合物的特征在于，所述基底组分选自包括以下的组：猪脂(pork lard)，更优选鸭脂(duck lard)和/或鹅脂(goose lard)和/或eucerine，更优选Lekobaza、Hascobaza、白矿脂、黄矿脂和/或硫酸锌–锌盐，其任何组合，最优选猪脂、鹅脂、eucerine和硫酸锌。
赋形剂的混合物产生了载体，其特征在于，其对活性物质的生物利用度的作用。例如，使用以下赋形剂制造活性物质的半固体载体：A，优选二甲基亚砜(DMSO)，B，优选脲(Urea)(脲(Urea))，D，大风子油(晁模油(Oleum Chaulmoogra))，额外地C，优选白蜡(白蜂蜡(Cera alba))
载体组分的比例在表1中示出。
表1
A％ B％ C％ D％
11.85 47.42 2.37 38.36
A-DMSO、B-脲、C-白蜡、D-大风子油
构成载体的物质的混合物由确保溶解或乳化水溶性活性物质和脂溶性活性物质两者的要素组成。混合物A-B负责溶解亲水性活性物质。混合物AD，优选额外地C，负责溶解亲脂性物质。混合物A-B，优选额外地C，负责乳化特性。
·用于载体中的A的最小量不得低于药物的总重量的0.01％，并且不得超过药物的总重量的5％。
·用于载体中的B的最小量不得低于药物的总重量的0.01％，并且不得超过药物的总重量的2％。
·用于载体中的C的最小量不得低于药物的总重量的0.001％，并且不得超过药物的总重量的8％，其中C组的化合物无需用于本发明的基础载体中。
·用于载体中的D的最小量不得低于药物的总重量的1％，并且不得超过药物的总重量的5％。
本发明的目的是获得活性物质的通用载体，增加它们的生物利用度，由此可以减少这些物质的剂量，同时增加它们的活性。作用是加速炎症的治疗，并且缩短皮肤溃疡的治疗。
当前的知识状态示出，没有用于此目的的包含ABD，优选包含额外地C，尤其是包含大风子油、DMSO、脲和白蜡的混合物。
示出了本发明的示例性实施方式，在图1(荧光素(fluoroscein))中，其示出了包含来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质的医药产品的活性；图2(荧光素)示出了在荧光色素注射部位附近的肌肉中以绿色发射形式的阳性反应，以及F2组缺少阳性反应；图3(荧光素)说明了肝细胞样本-F3组中强阳性反应(肝细胞和细胞间隙完全染色)，剩余组中为阴性反应，400x放大率；图4(吖啶橙)说明了真皮和皮下层中以绿光发射形式的强阳性反应，F1和F3组中最强(箭头)，F3组中阳性反应仅出现在表皮的表面上，40x放大率；图5(吖啶橙)示出了肌肉组织，阳性反应是可见的，即类似于在皮肤中看到的阳性反应，其中，必须修改图像的对比度以在低放大率下示出信号。F2组中观察到阴性反应(图像强对比度增强，100x、100x和400x放大率)，图6(吖啶橙)示出了肝细胞样本，F3组(箭头)中出现阳性反应，在其他组中观察到阴性结果，400x放大率；在图7(罗丹明)中——结缔组织细胞样本——在F1和F3组中观察到最强的阳性反应，100x、100x和40x放大率；图8(罗丹明)——肝样本——在F1和F3组中可见弱阳性反应(100x放大率)；图9示出了归一化值，其中，测试组织的荧光强度的平均值为用无抗体的媒介物处理的对照组织荧光强度(100％)的百分比；图10示出了测试制剂B在真皮中的平均荧光强度的绝对值；图11是真皮中的归一化荧光强度与对照载体(100％)相比的图；图12说明了所有测试样本的所获得的比较结果的非参数克鲁斯卡尔-沃利斯(Kruskal-Wallis)方差分析(ANOVA)(“用于多重比较的‘z’值；W，自变量(分组)：S；克鲁斯卡尔-沃利斯检验：H(7,N＝24)＝14.69333,p＝,0401”)。图13和图14示出了实施例35中描述的测试的结果。
实施例1
载体混合物(F1)按以下步骤制备：
a)将具有高含量不饱和脂肪酸的植物油和任选地天然乳化物质在最大40℃下在容器中熔化，
b)将来自亚砜的组的强溶剂化非质子溶剂在搅拌的同时添加至具有高含量不饱和脂肪酸的植物油和任选的天然乳化物质的熔融混合物中。
将适量的碳酸酰胺添加至来自亚砜的组的强溶剂化非质子溶剂和具有高含量不饱和脂肪酸的植物油-D以及任选地天然乳化物质的混合物中。
搅拌所获得的混合物直至获得均匀的稠度和颜色。
所得混合物示出乳化特性。亲水性物质溶解在熔融混合物中。亲脂性物质溶解在室温混合物中。
在随后的步骤中，制备混合物F2和F3。表2中呈现了用于测试的混合物的组成的列表。
表2
Figure BDA0003156290920000061
混合物F2缺少来自亚砜的组的强溶剂化非质子溶剂(DMSO)。该混合物示出乳化特性。亲脂性物质在室温下溶解在混合物中。亲水性物质不溶解于混合物F2。
混合物F3缺少天然乳化剂(白蜂蜡)。亲脂性物质在室温下溶解在混合物中。亲水性物质在约40℃下溶解在F3混合物中。混合物F3没有示出乳化特性。
测试示出，F1混合物具有最普遍的特性。
实施例2
载体混合物(F1)按以下步骤制造：
a)将以总药物重量的1％的量的具有高含量不饱和脂肪酸的植物油以及以总药物重量的0.001％的量任选地天然乳化物质在最大40℃下在容器中熔化
b)将以总药物重量的0.01％的量的来自亚砜的组的强溶剂化非质子溶剂在搅拌的同时添加至以总药物重量的1％的量的具有高含量不饱和脂肪酸的植物油和以总药物重量的0.001％的量的任选地天然乳化物质的熔融混合物中。
将以总药物重量的0.01％的量的碳酸酰胺添加至以总药物重量的0.01％的量的来自亚砜的组的强溶剂化非质子溶剂和以总药物重量的1％的量的具有高含量不饱和脂肪酸的植物油-D以及以总药物重量的0.001％的量的任选地天然乳化物质的混合物中。
搅拌所获得的混合物直至获得均匀的稠度和颜色。
所得混合物示出乳化特性。亲水性物质溶解在熔融混合物中。亲脂性物质溶解在室温混合物中。
实施例3
载体混合物(F1)按以下步骤制造：
a)将以总药物重量的5％的量的具有高含量不饱和脂肪酸的植物油以及以总药物重量的8％的量任选地天然乳化物质在最大40℃下在容器中熔化
b)将以总药物重量的5％的量的来自亚砜的组的强溶剂化非质子溶剂在搅拌的同时添加至以总药物重量的5％的量的具有高含量不饱和脂肪酸的植物油和以总药物重量的8％的量的任选地天然乳化物质的熔融混合物中。
将以总药物重量的2％的量的碳酸酰胺添加至以总药物重量的5％的量的来自亚砜的组的强溶剂化非质子溶剂和以总药物重量的5％的量的具有高含量不饱和脂肪酸的植物油-D以及以总药物重量的8％的量的任选地天然乳化物质的混合物中。
搅拌所获得的混合物直至获得均匀的稠度和颜色。
所得混合物也示出乳化特性。亲水性物质溶解在熔融混合物中。亲脂性物质溶解在室温混合物中。
作为实施实施例1、2和3的结果，其证明了，在用于载体中的单个组分的数量(百分比)范围内，获得了满足假设本发明的第一主题的混合物。
本发明的第二目的是以半固体药物形式使用上述载体以及以适当选择的比例使用活性物质的独特混合物。活性物质是所有合成物质和天然来源的物质，例如，黄连和姜黄提取物的混合物。活性物质和载体之间的重量比应在1:10至2:1的范围。给出的百分比是在成品的100份中的浓度。载体占成品的按重量计1.0至20％。
基底的基础是从以下获得的混合物：以5至20％的量的猪脂、以4至15％的量的鹅脂、以12至21％的量的eucerine以及以0.5至2％的量的硫酸锌，其中，活性物质与赋形剂的重量比为10:90至1:999，并且它具有半固体药物制剂的形式，其特征在于，它包括：
a)在温度范围20-50℃内，在最高达4000RPM的药物和食品混合器中，将亲脂性物质与以实现提取物的研碎的部分提取物(优选以0.1％至5％的量)与整个过程所需的基底，混合至少3分钟。
b)在温度范围20-50℃内，在最高达5000RPM的药物和食品混合器中，将来自步骤a)的所得混合物与整个过程所需的基底的剩余量的部分(优选6％至90％)混合至少3分钟。
c)在温度范围20-50℃内，在最高达4000RPM的药物和食品混合器中，将来自步骤b)的所得混合物与剩余量的整个过程所需的基底，以及然后与剩余的赋形剂混合以实现均匀性，持续至少3分钟。
d)在实验室和工业(旋转和活塞)匀化器中，在温度范围20-50℃内均匀化至少5分钟。
本发明的本质是产生基底和活性物质的均匀的混合物，包含均匀分散的活性物质。根据本发明，获得了分配到用于软膏剂的药物包装中的半固体混合物。
实施例4
用于获得根据本发明的软膏剂的方法
产品是本发明的主题，其优选的实施方式在表3中示出，根据以下制造技术制备该产品：
将适当称量的量的植物提取物在旋转匀化器(1000RPM持续7分钟)中与9％的所需量的载体混合，然后添加至具有5％的所需量的熔融基底的匀化器中，并且将整个混合物在旋转匀化器中研碎(500RPM持续7分钟)。将剩余量的载体添加至旋转匀化器中，混合，然后添加其余的熔融基底并均匀化(2000RPM持续10分钟)。
然后将获得的软膏剂转移至用于软膏剂的药房包装中。
表3为本发明的主题的产品的组成：
编号 起始材料 量[g]
1 黄连和姜黄提取物 10.0
2 载体 9.0
3 基底 81.0
获得了半固体混合物，就活性物质含量而言是均匀的，其中，由于实验上选择的药物组合物、该组合物的组分的适当碎裂和使用的生产技术，所得的植物提取物的杂质的含量低于检测水平。
以实验上选择的数量比例选择适当的组成，和使用天然医药物质、特定赋形剂以及应用上述软膏剂混合物生产技术，允许获得以药物形式的均匀含量的活性物质，即在每个体积单位都有相同剂量的活性物质，并在测试期间得到确认。
在来自Sigma Aldrich的L929细胞系(小鼠成纤维细胞)——目录号85011425，序列号14G010上进行研究。将来自冷冻管编号94的细胞用于研究。基于PN-ISO 10993-5标准选择给定的细胞系用于测试。
根据PN-ISO 10993-5基于‘测试说明-XTT’(IB 16.4)进行使用XTT方法的细胞毒性测试。
结果
*生存力限值-70％
样本2.1
对于100％提取 生存力％
重复1 77.82
重复2 76.17
重复3 73.17
平均值 75.72
标准偏差 2.36
平均生存力为75.72％(值高于70％*)——测试材料(样本编号2.1)没有细胞毒性。
样本2.2
对于100％提取 生存力％
重复1 71.47
重复2 72.51
重复3 67.00
平均值 70.33
标准偏差 2.93
平均生存力为70.33％(值高于70％*)——测试材料(样本编号2.2)没有细胞毒性。
样本编号2.3
对于100％提取 生存力％
重复1 73.80
重复2 72.33
重复3 72.48
平均值 72.87
标准偏差 0.81
平均生存力为72.87％(值高于70％*)——测试材料(样本编号2.3)没有细胞毒性。
样本编号2.4
对于100％提取 生存力％
重复1 71.70
重复2 72.60
重复3 68.43
平均值 70.91
标准偏差 2.20
平均生存力为70.91％(值高于70％*)——测试材料(样本编号2.4)没有细胞毒性。
样本编号2.5
对于100％提取 生存力％
重复1 70.82
重复2 70.64
重复3 69.57
平均值 70.35
标准偏差 0.68
平均生存力为70.35％(值高于70％*)——测试材料(样本编号2.5)没有细胞毒性。
总结：
所有五个样本的平均生存力％均高于70％*——结果表明测试材料没有细胞毒性。
另外，载体的使用确保保护活性物质免受外部环境条件的不利影响，即在工艺过程期间对温度和光的耐受性。
实施例5.获得根据本发明的软膏剂的方法
产品是本发明的主题，其优选的实施方式在表3中示出，根据以下制造技术制备该产品：
将适当称量的量的植物提取物与100％的所需量的载体在旋转匀化器中混合(1000RPM持续7分钟，在室温下)，然后在水浴中加热直至使混合物-1液化。然后，将25％的所需量的基底添加至液化混合物中，然后将其混合，直到获得均匀的稠度(混合物-2)。将剩余量的基底添加至旋转匀化器中，与液化混合物-2混合(500RPM，7分钟，在室温下)，并且然后将整个混合物均匀化(2000RPM持续10分钟)。
将得到的软膏剂的混合物转移至用于软膏剂的药房包装中。
表3
为本发明的主题的产品的组成：
Figure BDA0003156290920000121
获得了半固体混合物，就活性物质含量而言是均匀的，其中，由于实验上选择的药物组合物、该组合物的组分的适当碎裂和使用的生产技术，所得的植物提取物的杂质的含量低于检测水平，其通过测试确认，允许确定以下产品参数：
碘值(A)
方法(欧洲药典(Ph.Eur.))：滴定
碘值41.20
碘值以来自卤素族的元素的克数计，以碘计算，碘与存在于100克测试产品中得到的脂肪酸中的特定双键连接。碘值决定了脂肪不饱和的水平，因此它可以用于鉴定产品和并对产品参数化。取决于脂肪原料的来源，该产品的脂肪酸组成可能在某些限度内不同，并且因此碘值也不同。
表观粘度(A)
方法(欧洲药典)：测定粘度的
表观粘度836.7mPa×s
测试结果将是确定产品标准所必需的。在该粘度水平下，可以将活性物质保持为均匀混合物的形式。
以实验上选择的数量比例选择适当的组成，和使用天然医药物质、特定赋形剂以及应用上述软膏剂混合物生产技术，允许获得以药物形式的均匀含量的活性物质。
另外，载体的使用确保保护活性物质免受在工艺过程期间外部环境条件的不利影响。
酸值(A)
方法(欧洲药典)：滴定
酸值0.12
进行的研究(酸值)允许确定测试产品中游离脂肪酸的含量(脂肪水解度)。
皂化值(A)
方法(欧洲药典)：滴定
皂化值96.2
该研究允许确定脂肪酸的平均分子量。测试结果是中和1克测试产品中所包含的游离脂肪酸和皂化酰基甘油所需的氢氧化钾的毫克数。
滴点
方法(欧洲药典)：目视评价
熔点24.0℃±2％
测试结果将是确定产品标准所必需的。
过氧化值(USP)(A)
方法(USP)：滴定
过氧化值0.20
过氧化值是过氧化物含量，并且被视为脂肪氧化程度(酸败)的指标。获得的产品值在正常范围内。
实施例6.制备包含亲脂性和亲水性物质的医药产品的方法
将等量来自维生素族的物质用作参考物质：
a)维生素A——脂溶性物质
b)维生素C——水溶性物质
组成 ％
载体(F1) 20
活性物质(总) 2
基底 80
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以下量的活性物质：
-维生素A-1g
-维生素C-1g
添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，活性物质和载体之间的比率为1:10，并且载体和基底之间的比率为1:5。
实施例7.制备包含亲脂性和亲水性物质的医药产品的方法
将等量来自维生素族的物质用作参考物质：
a)维生素A——脂溶性物质
b)维生素C——水溶性物质
组成 ％
载体(F1) 1
活性物质(总) 0.1
基底 98.9
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以下量的活性物质：
-维生素A-0.05g
-维生素C-0.05g
添加至以1g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(98.8g)中，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，活性物质和载体之间的比率为1:10，并且载体和基底之间的比率为1:99。
实施例8.制备包含亲脂性和亲水性物质的医药产品的方法
将等量来自维生素族的物质用作参考物质：
a)维生素A——脂溶性物质
b)维生素C——水溶性物质
组成 ％
载体(F1) 20
活性物质(总) 40
基底 40
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以下量的活性物质：
-维生素A-20g
-维生素C-20g
添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(400RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至剩余量的实施例4中描述的基底(40g)中，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，活性物质和载体之间的比率为2:1，并且载体和基底之间的比率为1:2，并且载体的量占最终产品的总重量的20％。
实施例9.制备包含亲脂性和亲水性物质的医药产品的方法
将等量来自维生素族的物质用作参考物质：
a)维生素A——脂溶性物质
b)维生素C——水溶性物质
组成 ％
载体(F1) 1
活性物质(总) 2
基底 97
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以下量的活性物质：
-维生素A-1g
-维生素C-1g
添加至以1g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(400RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至剩余量的实施例4中描述的基底(97g)中，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，活性物质和载体之间的比率为2:1，并且载体和基底之间的比率为1:2，并且载体的量占最终产品的总重量的1％。
实施例10.制备包含亲脂性和亲水性物质的医药产品的方法
将等量来自维生素族的物质用作参考物质：
a)维生素A——脂溶性物质
b)维生素C——水溶性物质
组成 ％
载体(F1) 20
活性物质(总) 2
基底(Lekobaza) 80
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以下量的活性物质：
-维生素A-1g
-维生素C-1g
添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中(具有一个重要区别：使用类似量的Lekobaza代替eucerine)，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，活性物质和载体之间的比率为1:10，并且载体和基底之间的比率为1:5。
实施例11.制备包含亲脂性和亲水性物质的医药产品的方法
将等量来自维生素族的物质用作参考物质：
a)维生素A——脂溶性物质
b)维生素C——水溶性物质
组成 ％
载体(F1) 20
活性物质(总) 2
基底(Hascobaza) 80
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以下量的活性物质：
-维生素A-1g
-维生素C-1g
添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中(具有一个重要区别：使用类似量的Hascobaza代替eucerine)，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，活性物质和载体之间的比率为1:10，并且载体和基底之间的比率为1:5。
实施例12.制备包含亲脂性和亲水性物质的医药产品的方法
将等量来自维生素族的物质用作参考物质：
a)维生素A——脂溶性物质
b)维生素C——水溶性物质
组成 ％
载体(F1) 20
活性物质(总) 2
基底(黄凡士林) 80
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以下量的活性物质：
-维生素A-1g
-维生素C-1g
添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中(具有一个重要区别：使用类似量的黄凡士林代替eucerine)，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，活性物质和载体之间的比率为1:10，并且载体和基底之间的比率为1:5。
实施例13.制备包含亲脂性和亲水性物质的医药产品的方法
将等量来自维生素族的物质用作参考物质：
a)维生素A——脂溶性物质
b)维生素C——水溶性物质
组成 ％
载体(F1) 20
活性物质(总) 2
基底(白凡士林) 80
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以下量的活性物质：
-维生素A-1g
-维生素C-1g
添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中(具有一个重要区别：使用类似量的白凡士林代替eucerine)，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，活性物质和载体之间的比率为1:10，并且载体和基底之间的比率为1:5。
实施例14.制备包含亲脂性和亲水性物质的医药产品的方法
将等量来自维生素族的物质用作参考物质：
a)维生素A——脂溶性物质
b)维生素C——水溶性物质
组成 ％
载体(F1) 20
活性物质(总) 2
基底(Lekobaza/鹅脂) 80
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以下量的活性物质：
-维生素A-1g
-维生素C-1g
添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中(具有一个重要区别：使用类似量的Lekobaza代替eucerine，并且使用猪脂代替鹅脂)，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，活性物质和载体之间的比率为1:10，并且载体和基底之间的比率为1:5。
实施例15.制备包含亲脂性和亲水性物质的医药产品的方法
将等量来自维生素族的物质用作参考物质：
a)维生素A——脂溶性物质
b)维生素C——水溶性物质
组成 ％
载体(F1) 20
活性物质(总) 2
基底(Hascobaza/鸭脂) 80
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以下量的活性物质：
-维生素A-1g
-维生素C-1g
添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中(具有一个重要区别：使用类似量的Hascobaza代替eucerine，并且使用鸭脂代替鹅脂)，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，活性物质和载体之间的比率为1:10，并且载体和基底之间的比率为1:5。
实施例16.制备包含亲脂性和亲水性物质的医药产品的方法
将等量来自维生素族的物质用作参考物质：
a)维生素A——脂溶性物质
b)维生素C——水溶性物质
组成 ％
载体(F1) 20
活性物质(总) 2
基底(白凡士林/猪脂/氯化锌) 80
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以下量的活性物质：
-维生素A-1g
-维生素C-1g
添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中(具有一个重要区别：使用类似量的白凡士林代替eucerine，使用猪脂代替鹅脂，并且使用类似量的氯化锌代替硫酸锌)，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，活性物质和载体之间的比率为1:10，并且载体和基底之间的比率为1:5。
实施例17.制备包含亲脂性和亲水性物质的医药产品的方法
将等量来自维生素族的物质用作参考物质：
a)维生素A——脂溶性物质
b)维生素C——水溶性物质
组成 ％
载体(F1-亚麻子油) 20
活性物质(总) 2
基底 80
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以下量的活性物质：
-维生素A-1g
-维生素C-1g
添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得，具有一个重要区别：使用类似量的亚麻子油代替大风子油)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，活性物质和载体之间的比率为1:10，并且载体和基底之间的比率为1:5。
实施例18.制备包含亲脂性和亲水性物质的医药产品的方法
将等量来自维生素族的物质用作参考物质：
a)维生素A——脂溶性物质
b)维生素C——水溶性物质
组成 ％
载体(F1-菜籽油) 20
活性物质(总) 2
基底 80
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以下量的活性物质：
-维生素A-1g
-维生素C-1g
添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得，具有一个重要区别：使用类似量的菜籽油代替大风子油)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，活性物质和载体之间的比率为1:10，并且载体和基底之间的比率为1:5。
实施例19.制备包含亲脂性和亲水性物质的医药产品的方法
将等量来自维生素族的物质用作参考物质：
a)维生素A——脂溶性物质
b)维生素C——水溶性物质
组成 ％
载体(F1-花生油) 20
活性物质(总) 2
基底 80
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以下量的活性物质：
-维生素A-1g
-维生素C-1g
添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得，具有一个重要区别：使用类似量的花生油代替大风子油)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，活性物质和载体之间的比率为1:10，并且载体和基底之间的比率为1:5。
实施例20.制备包含亲脂性和亲水性物质的医药产品的方法
将等量来自维生素族的物质用作参考物质：
a)维生素A——脂溶性物质
b)维生素C——水溶性物质
组成 ％
载体(F1-葵花籽油) 20
活性物质(总) 2
基底 80
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以下量的活性物质：
-维生素A-1g
-维生素C-1g
添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得，具有一个重要区别：使用类似量的葵花籽油代替大风子油)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，活性物质和载体之间的比率为1:10，并且载体和基底之间的比率为1:5。
实施例21.制备包含亲脂性和亲水性物质的医药产品的方法
将等量来自维生素族的物质用作参考物质：
a)维生素A——脂溶性物质
b)维生素C——水溶性物质
组成 ％
载体(F1-大麻油) 20
活性物质(总) 2
基底 80
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以下量的活性物质：
-维生素A-1g
-维生素C-1g
添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得，具有一个重要区别：使用类似量的大麻油代替大风子油)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，活性物质和载体之间的比率为1:10，并且载体和基底之间的比率为1:5。
实施例22.制备包含来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质的医药产品的方法
将来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质用作参考物质：
达格列净丙二醇
达格列净是非常有效(Ki：0.55nM)、选择性和可逆的钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)的抑制剂。
SGLT2在肾脏中选择性表达，其中同时在多于70种其他类型的组织(包括肝、肌肉组织、脂肪组织、乳房、膀胱和脑)中缺乏这种类型的表达。SGLT2是负责葡萄糖从肾小球滤过重吸收至血液的主要转运体。在2型糖尿病中，尽管存在高血糖症，但肾脏中仍然发生葡萄糖重吸收。达格列净通过减少肾脏葡萄糖重吸收改善空腹和餐后葡萄糖控制，导致尿葡萄糖排泄。在第一剂量后观察到葡萄糖排泄，并在剂量之间的24小时间隔期间继续，并在整个治疗时间段持续。由于其作用机理，通过肾脏移除的葡萄糖量取决于血糖水平和肾小球滤过率(GFR)的程度。达格列净不干扰响应低血糖的正常内源性葡萄糖产生。达格列净的作用独立于胰岛素的分泌和作用。在临床研究中观察到HOMAβ-细胞(β细胞功能的稳态模型评估)的改善。
由达格列净引起的尿葡萄糖排泄与卡路里消耗和体重减轻有关。由达格列净抑制葡萄糖和钠共转运也与轻度利尿和短暂的尿钠增多有关。
达格列净不抑制对葡萄糖转运至外周组织重要的其他葡萄糖转运体，并且对于SGLT2的选择性是对于SGLT1的>1400倍，SGLT1是负责肠中葡萄糖吸收的主要转运体。
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以5mg的量的活性物质添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，活性物质和载体之间的比率为1:10，并且载体和基底之间的比率为1:5。
实施例23.制备包含来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质的医药产品的方法
将来自钠葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质用作参考物质：
达格列净丙二醇
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以10mg的量的活性物质添加至以1g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(98.8g)中，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，载体和基底之间的比率为1:99。
实施例24.制备包含来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质的医药产品的方法
将来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质用作参考物质：
达格列净丙二醇
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以20g的量的实施例4中描述的载体的一部分添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融，随后是以20mg的量的活性物质。
混合(400RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至剩余的实施例4中描述的基底(20g)中，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，载体和基底之间的比率为1:2，并且载体的量占最终产品的总重量的20％。
实施例25.制备包含来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质的医药产品的方法
将来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质用作参考物质：
达格列净丙二醇
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以1g的量的实施例4中描述的载体的一部分添加至以1g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融，随后是以35mg的量的活性物质。
混合(400RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至剩余的实施例4中描述的基底(96g)中，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，载体和基底之间的比率为1:97，并且载体的量占最终产品的总重量的1％。
实施例26.制备包含来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质的医药产品的方法
将来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质用作参考物质：
达格列净丙二醇
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以50mg的量的活性物质添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中(具有一个重要区别：使用类似量的Lekobaza代替eucerine)，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，载体和基底之间的比率为1:5。
实施例27.制备包含来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质的医药产品的方法
将来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质用作参考物质：
达格列净丙二醇
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以70mg的量的活性物质添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中(具有一个重要区别：使用类似量的Hascobaza代替eucerine)，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，载体和基底之间的比率为1:5。
实施例28.制备包含来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质的医药产品的方法
将来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质用作参考物质：
达格列净丙二醇
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以100mg的量的活性物质添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中(具有一个重要区别：使用类似量的黄凡士林代替eucerine)，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，载体和基底之间的比率为1:5。
实施例29.制备包含来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质的医药产品的方法
将来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质用作参考物质：
达格列净丙二醇
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以105mg的量的活性物质添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中(具有一个重要区别：使用类似量的白凡士林代替eucerine)，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，载体和基底之间的比率为1:5。
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以140mg的量的活性物质添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中(具有一个重要区别：使用类似量的Lekobaza代替eucerine，并且使用猪脂代替鹅脂)，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，载体和基底之间的比率为1:5。
实施例30.制备包含来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质的医药产品的方法
将来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质用作参考物质：
达格列净丙二醇
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以210mg的量的活性物质添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中(具有一个重要区别：使用类似量的白色Hascobaza代替eucerine，并且使用鸭脂代替鹅脂)，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，载体和基底之间的比率为1:5。
实施例31.制备包含来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质的医药产品的方法
将来自钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的组的物质用作参考物质：
达格列净丙二醇
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以240mg的量的活性物质添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中(具有一个重要区别：使用类似量的白凡士林代替eucerine，使用猪脂代替鹅脂，并且使用类似量的氯化锌代替硫酸锌)，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，载体和基底之间的比率为1:5。
为了确认运输不同物理化学性质的物质通过皮肤的可能性以及对这些物质的生物利用度的影响，使用荧光标记物(荧光素、罗丹明、吖啶橙)对动物模型进行了测试。
荧光素(C20H12O5))——有机化学化合物，具有332.31g/mol的分子量的呫吨衍生物，是呫吨染料。在碱性溶液中，荧光素示出绿黄色荧光，即使稀释一至数千万也可见。
吖啶橙(C17H19N3))——是具有265.36g/mol的分子量的有机化合物。将它用作核酸选择性阳离子荧光染料，用于确定细胞周期。因为它是膜渗透性的，它通过嵌入或静电相互作用分别与DNA和RNA相互作用。
罗丹明B(C28H31N2O3Cl)——来自罗丹明组的有机化学化合物，具有479.01g/mol的分子量。用作荧光染料，即用于染色生物制品。
将测试材料最初在4℃下平衡1小时，并且然后冷冻。将材料在Leica CM1950恒冷箱中在-20℃下切割。将10μm厚的切片在70％醇中固定并安装在Euperal中。使用具有UV-2A(EX450-490，DM-500，BA-515)和B-2A((EX330-380，DM-400，BA-420)滤光片的NikonEclipse 80i荧光显微镜分析材料。从切片制造常规用苏木精和伊红染色的组织学制品。所有图像均以400ms的恒定曝光时间拍摄。然后在Nis elements Ar软件中修改所选图像以显示结构。
在布法罗大鼠(Buffalo rats)上进行测试，在生物结构和动物生理学系的动物饲养所(vivarium of the Department of Biostructure and Animal Physiology)中在标准条件下，随机化并且分别养在带玩具的笼子里。
将动物分成12组，每组3只。
剃掉背部靠近髋部肋骨末端节和尾部的基部的皮肤后，该制剂已以半固体形式施用9天。
实验中所使用的制剂F1、F2、F3在表2(实施方式1)中描述。
荧光素
在图1(荧光素)中，在真皮和皮肤层中存在以绿光发射形式的可见强阳性反应，在F3组中最强(白色箭头)。在F3组中，润滑和非润滑皮肤之间可见边界(蓝线)。在皮肤中可见具有特征性蓝光发射(红色箭头)的毛发。真皮中在F2组中没有可见的发射。仅在表面上观察到阳性反应(白色箭头)。40x放大率。
在图2中，在荧光色素注射部位附近的肌肉中看到以绿色发射形式的阳性反应(箭头)。F2组中无阳性反应。100x放大率。
在图3中，看到F3组中肝细胞和强阳性反应(肝细胞和细胞间隙完全染色)。在其他组中为阴性反应。400x放大率。
使用这种荧光色素最好地证明了该物质通过皮肤到达肌肉和肝的渗透性。在F1组中，在附着于皮肤上的表皮和肌肉内观察到阳性信号。在肝中以及在尾部的基部至尾骨也观察到阳性反应。在F3组中观察到，在皮肤(箭头)以及肌肉和肝中具有非常清晰的边界的同样强的信号。
在图4(吖啶橙)中，在真皮和皮下层中存在以绿光发射形式的强阳性反应，在F1和F3组中最强(箭头)。在F3组中，阳性反应仅发生在表皮的表面上。40x放大率。
在图5(肌肉组织)中，观察到与在皮肤中的阳性反应类似的阳性反应，其中，必须修改图像的对比度以在低放大率下示出信号。F2组中观察到阴性反应(图像强对比度增强)。100x、100x和400x放大率。
在示出肝样本的图6中，在F3组中可见阳性反应(箭头)。在其他组中观察到阴性结果。400x放大率。
这种荧光色素以及另一种罗丹明的使用可应用于研究物质通过皮肤渗透至体内，前提是记载了染料在细胞中的通过和积累。这种荧光色素在具有高细胞密度的区域(上皮、肌肉组织、肝实质细胞)暴露得更好，并且在皮肤或皮下的结缔组织中暴露得更少。
在图7中，罗丹明非常强烈地染色真皮中的腺细胞和其他结缔组织细胞。在F1和F3组中观察到最强的阳性反应。100x、100x和40x放大率。
在示出肝样本的图8中，在F1和F3组中可见弱阳性反应。100x放大率。
罗丹明已经示出染色皮肤要素诸如上皮腺细胞(皮脂和汗液两者)、真皮细胞(成纤维细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)的非常高的能力，并且在穿过血液屏障后，它已部分积累在肝中。
实施例32.制备包含来自蛋白的组的物质的医药产品的方法
将来自抗体的组的物质用作参考物质：
针对CD3抗原的抗体——存在于T淋巴细胞上的分子，是蛋白复合物(其是T淋巴细胞受体(TCR)的部分)，由五条链构成：δ、γ、ε、ζ和η。CD3链介导信号从已经与抗原结合的T淋巴细胞受体转导至细胞。CD3相当于B淋巴细胞中的Igα和Igβ分子。
CD3链的每一条都由单独的基因编码：
1.CD3γ链由位于人染色体11q23上的CD3G基因编码，
2.CD3δ链由也位于染色体11q23上的CD3D基因编码，
3.CD3ζ链由位于染色体1q22-q25上的CD247(以前为CD3Z)基因编码。
由于可变剪接，CD3ζ链可以以包含较少淋巴细胞激活基序的形式产生，并且然后被称为CD3η。此形式的蛋白主要在胸腺细胞中产生，并且部分替代TCR复合物中的CD3ζ。CD3η的mRNA也在成熟T细胞中被检测到，但其含量比CD3η的mRNA小得多(10分之一或更小)，因此认为CD3η主要在T淋巴细胞发育期间发挥其功能。
在胸腺中T淋巴细胞发育期间，CD3蛋白表达可以在前胸腺细胞阶段发现，但只在细胞的细胞质中。类似的情况发生在前胸腺细胞阶段，然而，当TCRα和TCRβ链开始表达时，CD3分子也出现在细胞膜中。CD3的膜(表面)表达是T淋巴细胞的每个进一步发育阶段的特征，并持续直到细胞生命结束。
除了T细胞外，在浦肯野(Purkinje)细胞中还发现了仅位于细胞质中的弱CD3表达。
CD3γ、CD3δ和CD3ε肽链属于相同的免疫球蛋白超家族，并且在氨基酸序列和结构中示出强相似性。它们都具有细胞外免疫球蛋白样结构域，随后是穿过细胞膜的螺旋片段和包含激活ITAM序列的细胞质尾区。γ、δ和ε链中的每一个都包含两个ITAM基序。反过来，CD3ζ链不具有细胞外免疫球蛋白结构域，而是在细胞质部分中包含四个ITAM基序。CD3η变体具有三个ITAM基序。每个CD3分子的穿膜区都带负电荷，这导致与带正电荷的TCR链形成复合物。以这种方式，形成了TCRα-CD3γ-CD3ε-CD3ζ-CD3ζ和TCRβ-CD3δ-CD3ε复合物，一起形成了完整的TCR复合物。
T淋巴细胞是主要负责炎症发展的细胞。出于这个原因，在自身免疫性疾病和1型糖尿病中测试了其作用被假定为抑制CD3(并且因此抑制T淋巴细胞)激活的剂的抗炎症特性。
针对CD3并与荧光染料或酶缀合的单克隆抗体允许使用细胞计数和免疫组织化学方法确定血液和组织中这些细胞的频率或数目。
在诊断学中，CD3确定对白血病特别有用。
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以100mg的量的活性物质(以50μg/g抗CD3抗体悬浮液的浓度)添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(80g)中，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，载体和基底之间的比率为1:5。
实施例33.制备包含来自蛋白的组的物质的医药产品的方法
将来自抗体的组的物质用作参考物质：
针对CD3抗原的抗体
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以100mg的量的活性物质(以50μg/g抗CD3抗体悬浮液的浓度)添加至以1g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融。
混合(200RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至实施例4中描述的基底(98.8g)中，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，载体和基底之间的比率为1:99。
实施例34.制备包含来自蛋白的组的物质的医药产品的方法
将来自抗体的组的物质用作参考物质：
针对CD3抗原的抗体
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以20g的量的实施例4中描述的基底的一部分添加至以20g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融，随后是以100mg的量的活性物质(以25μg/g抗CD3抗体悬浮液的浓度)。
混合(400RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至剩余的实施例4中描述的基底(20g)中，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，载体和基底之间的比率为1:2，并且载体的量占最终产品的总重量的20％。
实施例35.制备包含来自蛋白的组的物质的医药产品的方法
将来自抗体的组的物质用作参考物质：
针对CD3抗原的抗体
实验中使用实施例1中描述的F1载体的组成比率。将以1g的量的实施例4中描述的基底的一部分添加至以1g的量的载体组合物(根据F1描述的程序获得)中，并在40摄氏度下熔融，随后是以100mg的量的活性物质(以25μg/g抗CD3抗体悬浮液的浓度)。
混合(400RPM)约10分钟后，获得均匀混合物，并且所使用物质在混合后完全溶解。将由此获得的混合物添加至剩余的实施例4中描述的基底(96g)中，同时搅拌(500RPM)8分钟。
结果是，获得了具有均匀研碎的物质的均匀稠度和颜色的制剂，其中，载体和基底之间的比率为1:97，并且载体的量占最终产品的总重量的1％。
进行实验以确认所描述的解决方案的功能性。
该测试的目的是评估用封装在胶束载体中的Alexa Fluor 647荧光染料标记的抗小鼠CD3ε抗原的皮肤渗透能力。由于封装在载体中的抗体的特异性，因此在小鼠模型上进行了测试。
将10mg具有抗体的载体和基础(没有抗体的载体)应用于小鼠耳，并分别在左耳和右耳内部使用硅酮软膏剂将其固定在载玻片上。固定盖玻片后，实现了载体在耳上的均匀分布。所述方法用于制剂A(F2+CD3)、B(F1+CD3)、C(两亲性基底+CD3)、D(亲脂性基底+CD3)和对照基础A0(F2)、B0(f1)、C0(两亲性基底)和D0(亲脂性基底)。将由此制备的制剂在37℃孵育4小时。此后，移除盖玻片，移除测试载体，并且固定新的盖玻片并记录图像。对于制剂的初步比较，用使用25x放大率水透镜的Leica SP8 MP共聚焦显微镜进行成像。收集用638nm激光激发的AF647染料的646-750nm范围内的荧光发射(以可视化抗体)，624-653nm范围内的638nm激光光反射(以可视化皮肤层)以及用具有900nm的波长的红外激光激发后的二次谐波的440-459nm的范围(以可视化真皮中的胶原蛋白)。样本在Z轴中扫描约100μm深，覆盖了表皮和真皮的整个厚度。对于每个制剂成像三个随机选择的视野。
图9示出了归一化值，其中，测试组织的平均荧光强度为用无抗体的载体处理的对照组织荧光强度(100％)的百分比。
在初步比较所有载体及其对照后，选择制剂B(F1+CD3)用于随后分析，这是由于与用基础混合物处理的组织(p＝0.1)相比，用该载体处理的组织的荧光强度差异最大。对于剩余载体，与对照组织相比，被检查的组织的荧光强度没有差异，这可表明载体没有穿过表皮层，并且没有渗透深入至分析耳的真皮。
初步评价后，在更多组织(n＝3)上测试了制剂B(F1+CD3)。
以图表的形式呈现数据。图10示出了载体B(F1+CD3)和B0(F1)基础混合物的平均荧光强度的绝对值，同时图11示出了归一化值，其中，用载体B(F1+CD3)处理的组织的荧光强度的平均值为用基础混合物处理的组织的荧光强度(100％)的％。
对于初步比较四个系列结果：A、B、C和D确定的平均值，非参数克鲁斯卡尔-沃利斯方差分析(ANOVA)与中数检验(Median test)和邓恩检验(Dunn’s test)一起用于非参数事后对等比较(表4和图12)。
表4
Figure BDA0003156290920000371
基于获得的结果，将系列B获得的数据进行进一步的统计分析。通过参数学生t检验比较从13次重复计算的变量制剂_B_基础和制剂_B_AF647的平均值。通过科尔莫戈罗夫-斯米尔诺夫(Kolmogorov-Smirnov)、Lilliefors和夏皮罗-威尔克(W Shapiro-Wilk)检验来评估所分析变量的分布正态性。列文(Levene)和布朗—福塞斯(Brown-Forsyth)检验用于评估其方差齐性。在使用的所有统计分析和检验中，显著水平为α＝0.05或其在多重比较的情况下通过邦弗朗尼(Bonferroni)校正修改的值。
测试结果在图13和图14中所示。
Figure BDA0003156290920000391

Claims (13)

1.用于活性物质的药物载体，其特征在于，所述药物载体包含来自亚砜的组的强溶剂化非质子溶剂、碳酸酰胺和具有高含量不饱和脂肪酸的植物油。
2.根据权利要求1所述的载体，其特征在于，所述来自亚砜的组的强溶剂化非质子溶剂选自包括二甲基亚砜的组。
3.根据权利要求2或3所述的载体，其特征在于，所述碳酸酰胺选自包括以下的组：脲、咖啡因或含咖啡因的吸收促进剂。
4.根据权利要求1或3所述的载体，其特征在于，所述具有高含量不饱和脂肪酸的植物油选自包括以下的组：大风子油、植物油，优选亚麻子油、菜籽油、花生油、葵花籽油、大麻油。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的载体，其特征在于，所述载体额外包含天然乳化剂，优选选自包括以下的组：白蜡，植物蜡，优选黄蜡、巴西棕榈蜡，羊毛脂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的载体，其特征在于，所述载体包含以药物质量的0.01％至5％的量的作为强溶剂化非质子溶剂的来自亚砜的组的物质。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的载体，其特征在于，所述载体包含以药物的按重量计0.01％至2％的量的碳酸酰胺。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的载体，其特征在于，所述载体包含以药物的按重量计1％至5％的量的具有高含量不饱和脂肪酸的植物油。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的载体，其特征在于，所述载体包含以药物的按重量计0.001％至8％的量的天然乳化物质。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含活性物质和如权利要求1至9中任一项所限定的载体，其中，活性物质与所述载体的重量比为1:10至2:1，并且所述载体占所述组合物的按重量计1％至20％。
11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含基底，其中，活性物质与赋形剂的重量比为1:2.5至1:494，并且优选所述组合物具有半固体药物形式。
12.根据权利要求10或11所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含选自包括以下的组的活性物质：天然或合成来源的活性物质，优选黄连、姜黄提取物，或其组合。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的组合物，其特征在于，所述基底组分选自包括以下的组：猪脂，更优选鸭脂和/或鹅脂和/或eucerine，更优选Lekobaza、Hascobaza、白凡士林、黄凡士林和/或硫酸锌-锌盐，其任何组合，最优选猪脂、鹅脂、eucerine和硫酸锌。
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