CN113185428A - 一种4-甲基-3-氧代戊腈的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑甲基‑3‑氧代戊腈的合成方法，属于化合物合成技术领域，具体包括以下步骤：向乙腈中加入甲醇钾，搅拌混合并加热至反应温度，然后在回流条件下滴加异丁酰氯，后在回流条件下反应3‑4h，反应完成后降温至0‑5℃，滴加盐酸溶液调节体系pH至5‑6，然后静置分层取油相，并将水相使用乙酸乙酯萃取2‑3次，得到有机相，将有机相与油相合并水洗2‑3次，然后浓缩旋干得到4‑甲基‑3‑氧代戊腈；本发明解决了现有技术存在的问题，可以有效地降低生产成本，产物收率高、纯度好，同时该方法后处理简单，绿色环保，易于工业化批量生产。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体地，涉及一种4-甲基-3-氧代戊腈的合成方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药株式会社在上世纪八十年代末筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物，后转让给英国阿斯利康公司，由阿斯利康公司开发成新一代降血脂药物。商品名为可定，瑞舒伐他汀是一种选择性3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶，减少肝细胞合成及储存胆固醇，从而降低血清总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。研究证实，瑞舒伐他汀是一种亲水型他汀类药物，与其他他汀类药物相比，其对肝脏HMG-CoA还原酶选择性和竞争性抑制作用更强，因而具有更强大的调脂作用，作为一种强效他汀类药物，瑞舒伐他汀在防治心血管疾病中的应用范围愈来愈广泛；除此之外，还具有抗炎、抗氧化、改善内皮细胞、逆转动脉粥样硬化斑块和调节免疫等功能，并且耐受性良好，在防治动脉粥样硬化斑块、心肌缺血再灌注损伤、急性冠脉综合征及经皮冠状动脉介入治疗中具有重要意义。
化学结构式(1)的名称为4-甲基-3-氧代戊腈，是合成化学结构式(2)瑞舒伐他汀钙的关键中间体，目前该中间体的合成主要是通过乙腈和异丁酸甲酯取代反应得到。
关于4-甲基-3-氧代戊腈的合成方法，现有专利和文献主要公开了以下几种：
合成方法一是国际专利WO/2007/059202公开了一种用于治疗癌症的吡唑脲衍生物。该方法中以乙腈和异丁酸甲酯为原料，二(三甲基硅基)氨基锂作为碱，四氢呋喃作为溶剂，在-78℃条件下机械搅拌反应1h，即可得到4-甲基-3-氧代戊腈；虽然该方法得到的产物收率高，反应时间短，但是该方法使用了二(三甲基硅基)氨基锂作为碱，不但价格昂贵，而且属于危险试剂，不利于工业化批量生产，且该反应需要在超低温的条件下进行，能耗较高，不符合绿色生产。
合成方法二是期刊Tetrahedron Vol 69，Issue 48，2December 2013，Pages10331-10336公开了一种合成β-酮腈的方法。该方法中以乙腈和异丁酸甲酯为原料，以叔丁醇钾作为碱，四氢呋喃作为溶剂，在室温条件下搅拌30min完成反应，得到4-甲基-3-氧代戊腈，后处理需要进行高温蒸馏，且实验中发现无法达到此文献公开的收率和纯度，反应时间也较长。
合成方法三是期刊ORGANIC LETTERS 2009Vol.11,No.112417-2420公开了一种用N-芳烯胺合成吲哚的方法。该方法中用乙腈和异丁酸甲酯作为原料，使用氢化钠作为碱，四氢呋喃作为溶剂，回流反应2-3h，然后用盐酸调节酸，得到4-甲基-3-氧代戊腈，该方法的收率达到96％，但是使用了危险化学品氢化钠，且四氢呋喃的价格偏高、不易回收，因而成本高，不适合工业化生产；后处理用盐酸调酸会有副产物生成，需要进一步蒸馏处理，经实验发现收率远低于文献报道水平。
合成方法四是国际专利WO/2008/005538公开了一种IGF1R和ABL激酶调节剂的使用方法，该方法中使用乙腈和异丁酰氯作为起始原料，正丁基锂-正己烷溶液作为碱，四氢呋喃作为溶剂，在-78℃条件下反应1h，得到4-甲基-3-氧代戊腈，该方法的收率达到94％，产品纯度较高，但是使用了价格高且危险的化学试剂正丁基锂-正己烷溶液作为碱，且反应需要超低温的条件，不适合工业化批量生产，存在严重的安全隐患和很高的生产成本。
综上所述，目前4-甲基-3-氧代戊腈的合成方法存在的主要问题有：需要使用价格昂贵且危险的试剂，需要高能耗的超低温反应条件，后处理需要高温蒸馏，不适合工业化批量生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-甲基-3-氧代戊腈的合成方法，解决了现有技术存在的问题，可以有效地降低生产成本，收率高，纯度好，同时该方法后处理简单，绿色环保，易于工业化生产。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种4-甲基-3-氧代戊腈的合成方法，具体包括如下步骤：
向乙腈中加入甲醇钾，搅拌混合后加热至反应温度，然后在回流条件下滴加异丁酰氯，滴加完成后在回流条件下反应3-4h，反应完成后降温至0-5℃，滴加盐酸溶液调节体系pH至5-6，然后静置分层取油相，并将水相使用乙酸乙酯萃取2-3次，得到有机相，将有机相与油相合并水洗2-3次，然后浓缩旋干得到淡黄色油状的4-甲基-3-氧代戊腈，无需高真空蒸馏等进一步的纯化，就可以直接用于后续反应，合成路线如下所示。
所述反应温度为70-90℃；优选地，所述反应温度为82℃。
所述乙腈、甲醇钾和异丁酰氯的摩尔比为1.5-5.0:1.2-3.5:1；优选地，所述乙腈、甲醇钾、异丁酰氯的摩尔比为3:2:1。
所述盐酸溶液的摩尔浓度为2mol/L。
本发明未注明来源的试剂，均为市场上所购买的常规试剂。
本发明的有益效果：
本发明采用原料之一的乙腈本身作为的溶剂，减少了其他有机溶剂的使用，使后处理不需要蒸馏就能得到合格产品，大大降低了生产成本；本发明采用甲醇钾作为碱，甲醇钾的价格低廉，相比于现有技术中使用的有机碱更加安全，并且在反应过程中不需要超低温的反应条件，进一步减少了生产能耗，降低了生产成本；
本发明的合成方法反应条件温和可控，操作方便简单，反应的选择性高，副反应少，得到产物的收率可以达到95％以上，产品纯度达到99％以上，适合工业化批量生产，且产品的生产成本较低。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种4-甲基-3-氧代戊腈的合成方法，具体包括以下步骤：
向25mL的四口烧瓶中依次投入乙腈0.62g(15mmol)和甲醇钾0.85g(12mmol)，利用磁子进行搅拌，在搅拌条件下将乙腈和甲醇钾的混合液升温至70℃，然后在回流条件下滴加异丁酰氯1.07g(10mmol)，滴加完成后，在回流条件下开始反应3h，反应完成后，进行气相色谱法(GC)检测原料剩余程度，测得原料反应完全，降温至0℃，然后通过滴加摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液调节pH＝5，静置分层并分离油相和水相，水相使用乙酸乙酯萃取2次，得到有机相，合并有机相和油相，水洗2次，浓缩旋干得到淡淡黄色油状的4-甲基-3-氧代戊腈1.06g，产物收率为95.5％，产物的纯度为99.2％。
实施例2
一种4-甲基-3-氧代戊腈的合成方法，具体包括以下步骤：
向25mL的四口烧瓶中依次投入乙腈1.24g(30mmol)和甲醇钾1.41g(20mmol)，利用磁子进行搅拌，在搅拌条件下将乙腈和甲醇钾的混合液升温至82℃，然后在回流条件下滴加异丁酰氯1.07g(10mmol)，滴加完成后，在回流条件下开始反应3h，反应完成后，进行气相色谱法(GC)检测原料剩余程度，测得原料反应完全，降温至2℃，然后通过滴加摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液调节pH＝5，静置分层并分离油相和水相，水相使用乙酸乙酯萃取2次，得到有机相，合并有机相和油相，水洗2次，浓缩旋干得到淡淡黄色油状的4-甲基-3-氧代戊腈1.08g，产物收率为97.2％，产物的纯度为99.5％。
实施例3
一种4-甲基-3-氧代戊腈的合成方法，具体包括以下步骤：
向25mL的四口烧瓶中依次投入乙腈2.06g(50mmol)和甲醇钾2.46g(35mmol)，利用磁子进行搅拌，在搅拌条件下将乙腈和甲醇钾的混合液升温至90℃，然后在回流条件下滴加异丁酰氯1.07g(10mmol)，滴加完成后，在回流条件下开始反应4h，反应完成后，进行气相色谱法(GC)检测原料剩余程度，测得原料反应完全，降温至5℃，然后通过滴加摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液调节pH＝6，静置分层并分离油相和水相，水相使用乙酸乙酯萃取3次，得到有机相，合并有机相和油相，水洗3次，浓缩旋干得到淡淡黄色油状的4-甲基-3-氧代戊腈1.07g，产物收率为96.3％，产物的纯度为99.3％。
在说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上内容仅仅是对本发明所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种4-甲基-3-氧代戊腈的合成方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
向乙腈中加入甲醇钾，搅拌混合后加热至反应温度，然后在回流条件下滴加异丁酰氯，滴加完成后，在回流条件下反应3-4h，反应完成后降温至0-5℃，滴加盐酸溶液调节体系pH至5-6，然后静置分层取油相，并将水相使用乙酸乙酯萃取2-3次，得到有机相，将有机相与油相合并水洗2-3次，然后浓缩旋干得到4-甲基-3-氧代戊腈。
2.根据权利要求1所述的一种4-甲基-3-氧代戊腈的合成方法，其特征在于：所述反应温度为70-90℃。
3.根据权利要求1所述的一种4-甲基-3-氧代戊腈的合成方法，其特征在于：所述乙腈、甲醇钾和异丁酰氯的摩尔比为1.5-5.0:1.2-3.5:1。
4.根据权利要求1所述的一种4-甲基-3-氧代戊腈的合成方法，其特征在于：所述盐酸溶液的摩尔浓度为2mol/L。
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2021
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