CN113135855A - 一种罂粟碱类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种罂粟碱类化合物的制备方法。具体而言,本公开涉及如式II所示化合物的制备方法,包括式III所示化合物在氧化剂存在的条件下反应的步骤。该方法收率高、反应条件温和,适合工业化生产。
Description
技术领域
本公开属于医药领域,涉及一种罂粟碱类化合物的制备方法。
背景技术
罂粟碱是自然界中存在的一种重要的苄基异喹啉类生物碱,在阿片类植物中含量通常很低(低于1%),目前多用化学合成方法获得。在临床上罂粟碱常用于治疗脑、心和外周血管痉挛引起的缺血以及肾、胆和胃肠道等内脏痉挛。
目前合成盐酸罂粟碱的方法主要为US4126615公开的制备方法,以3,4-二甲氧基苯乙酸和3,4-二甲氧基苯乙胺为起始原料,经过酰化、环合、脱氢等反应得到罂粟碱,合成路线如下所示:
其中,脱氢步骤中需使用雷尼镍,实际生产工艺极不稳定,易着火发生安全事故,严重制约了罂粟碱的工业化生产。
发明内容
本公开的目的在于提供一种新的罂粟碱类化合物的制备方法。
本公开一方面提供如式II所示化合物的制备方法,包括式III所示化合物在氧化剂存在的条件下反应的步骤,
其中,
R1、R2各自独立地选自烷基、羟基、烷氧基;
n为0、1、2、3或4,m为0、1、2、3、4或5。
在某些实施方式中,R1、R2各自独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基,优选各自独立地选自羟基、甲氧基或乙氧基。
在某些实施方式中,所述氧化剂选自醌类氧化剂、酸性介质氧化剂(如过氧化氢、过氧乙酸、过氧苯甲酸、重铬酸钾、重铬酸钠、铬酸、硝酸、高锰酸钾、过硫酸铵、过硫酸氢钾、溴酸钠、硝酸铈铵、铬酰氯)、碱性介质氧化剂(如次氯酸钠、过碳酸钠、过硼酸钠、过硼酸钾)、中性氧化剂(如氯、溴、碘)、氧化物及其络合物(二氧化硒、二氧化锰、三氧化铬、Collins试剂)等。
所述的醌类氧化剂为分子结构中含醌的氧化剂,例如DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌);NQ(1,4-萘醌);TCQ(2,3,4,5-四氯醌);TFQ(2,3,4,5-四氟醌);BQ(1,4苯醌);F4-TCNQ(2,3,5,6-四氟-7,7,8,8-四氰基醌二甲烷);TCNQ(7,7,8,8-四氰基醌二甲烷);2,3-二溴-5,6-二氰基-1,4-苯醌;2,5-二氯-3,6-二氰基-1,4-苯醌;2,6-二氯-3,5-二氰基-1,4-苯醌;和2,3-二碘-5,6-二氰基-1,4-苯醌及其各种络合物等。
在某些实施方式中,所述氧化剂选自醌类氧化剂、过氧化氢、过氧乙酸、过氧苯甲酸、重铬酸钾、重铬酸钠、铬酸、硝酸、高锰酸钾、过硫酸铵、过硫酸氢钾、溴酸钠、硝酸铈铵、铬酰氯、溴、碘、二氧化硒、二氧化锰、三氧化铬,优选醌类氧化剂、二氧化硒、碘、二氧化锰、硝酸铈铵、铬酰氯、三氧化铬、Collins试剂,更优选二氧化硒。
在某些实施方式中,式III所示化合物与氧化剂的摩尔比可以是2:1-1:20,优选1:1-1:8。
所述反应使用的溶剂可以是常规溶剂,例如水、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、丙腈、C1-C6烷基醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种,优选二氧六环。
所述反应的反应温度可以是-20℃-200℃,优选0℃-150℃。
在某些实施方式中,所述制备方法包括式IIIa所示化合物在氧化剂存在的条件下反应制备式IIa所示化合物的步骤,
其中,R1a、R1b、R2a、R2b各自独立地选自氢原子、羟基和烷氧基,优选羟基和C1-C6烷氧基。
在某些实施方式中,R1a、R1b、R2a、R2b均为甲氧基。
本公开另一方面提供一种如式IA所示化合物的制备方法,包括式II所示化合物在硅烷基还原剂的存在下反应制备式IA所示化合物的步骤,
其中,
R1、R2各自独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基,优选各自独立地选自烷基、羟基、烷氧基;
n为0、1、2、3或4,m为0、1、2、3、4或5。
在某些实施方式中,R1、R2各自独立地选自羟基、甲氧基或乙氧基。
硅烷基还原剂的实例包括但不限于:三乙基硅烷、三甲硅烷、三异丙基硅烷、三苯基硅烷、三正丙基硅烷、三正己基硅烷、三乙氧基硅烷、三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷、三(三甲基甲硅烷基)硅烷、二叔丁基甲基硅烷、二乙基甲基硅烷、二异丙基氯硅烷、二甲基氯硅烷、二甲基乙氧基硅烷、二苯基甲基硅烷、乙基二甲基硅烷、乙基二氯硅烷、甲基二氯硅烷、甲基二乙氧基硅烷、十八烷基二甲基硅烷、苯基二甲基硅烷、苯基甲基氯硅烷、1,1,4,4-四甲基-1,4-二硅杂丁烷、三氯硅烷、二甲基硅烷、二叔丁基硅烷、二氯硅烷、二乙基硅烷、二苯基硅烷、苯基甲基硅烷、正己基硅烷、正十八烷基硅烷、正辛基硅烷、以及苯基硅烷。优选三乙基硅烷、三甲硅烷、三异丙基硅烷。
在某些实施方式中,所述式II所示化合物在硅烷基还原剂和路易斯酸的存在下反应制备式IA所示化合物。
在某些实施方式中,所述路易斯酸选自氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氟化锑、五氯化铌、氯化锌、氯化铜等,优选三氟化硼。
在某些实施方式中,式II所示化合物与硅烷基还原剂的摩尔比可以是2:1-1:20,优选1:1-1:8。
在某些实施方式中,式II所示化合物与路易斯酸的摩尔比可以是2:1-1:20,优选1:1-1:8。
所述反应使用的溶剂可以是常规溶剂,例如水、二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、丙腈、C1-C6烷基醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或多种,优选二氧六环。
所述反应的反应温度可以是-20℃-200℃,优选0℃-150℃。
在某些实施方式中,所述方法包括式IIa所示化合物反应制备式IAa所示化合物的步骤,
其中,R1a、R1b、R2a、R2b各自独立地选自氢原子、羟基和烷氧基,优选羟基和C1-C6烷氧基。
在某些实施方式中,R1a、R1b、R2a、R2b均为甲氧基。
本公开另一方面提供了一种制备式I所示化合物或其可药用盐的制备方法,包括本公开所述的制备式II所示化合物的步骤,
其中,R1、R2、m、n如前所述,R3各自独立地选自烷基、羟基、烷氧基,p为0、1或2。
在某些实施方式中,所述R3各自独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基。
在某些实施方式中,所述制备方法还包括本公开所述的制备式IA所示化合物的步骤。
在某些实施方式中,所述式I所示化合物为式Ia所示化合物,
其中,R1a、R1b、R2a、R2b如前所述,R3a、R3b各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、羟基和C1-C6烷氧基。
在某些实施方式中,所述式I所示化合物为罂粟碱、依沙维林(ethaverine)、莫沙维林(moxaverine)。
在某些实施方式中,罂粟碱的可药用盐为盐酸盐。
本公开另一方面提供了一种制备式I所示化合物或其可药用盐的制备方法,包括本公开所述的制备式IA所示化合物的步骤。
本公开另一方面提供了一种制备罂粟碱或其可药用盐的制备方法,所述制备方法包括:
其中,化合物1在氧化剂存在的条件下反应,所述氧化剂选自二氧化硒、碘、二氧化锰、DDQ、硝酸铈铵、铬酰氯、三氧化铬、Collins试剂,优选二氧化硒,化合物2在硅烷基还原剂和路易斯酸的存在下反应,所述硅烷基还原剂选自三乙基硅烷、三甲硅烷、三异丙基硅烷,优选三乙基硅烷,所述路易斯酸选自氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氟化锑、五氯化铌、氯化锌、氯化铜等,优选三氟化硼。
本公开所述的罂粟碱类化合物的制备方法,将生成异喹啉环的步骤与形成酮羰基的步骤合并为一步反应,反应收率高,反应条件温和,且避免了使用危险的雷尼镍,更加适合工业化生产。还原酮羰基的过程同样采用一步反应直接完成,有利于工业化生产。
本公开所述的制备方法中,通过“→”连接的反应均指一步反应即得到所述的产物。例如,所述的式II所示化合物的制备方法中,式III所示化合物经一步反应即得到式II所示化合物。
本公开所述的制备方法中,化合物结构中的R1连接在稠环结构中的苯基环上。
除非有相反陈述,在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团,其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团,优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基,及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基,非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取代基可以在任何可使用的连接点上被取代,所述取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基),其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括:甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生,该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如,“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在,该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本公开,使得本专业技术人员更全面地理解本公开具体实例仅用于说明本公开的技术方案,并不以任何方式限定本公开。
实施例1
在250ml三口瓶中投入化合物1的盐酸盐(根据US4126615的方法制备)10g,二氧六环100ml,二氧化硒5.17g,升温回流反应。反应结束后,降至室温搅拌析晶。抽滤,滤饼加入50ml甲醇,加热搅拌溶清,过滤,滤液降温至室温,加水搅拌,氨水调节pH 8-9。室温搅拌析晶。抽滤,烘干得化合物2共5.8g,收率62%,纯度96%。
实施例2
在250ml三口瓶投入化合物2(10g)和100ml乙腈,缓慢加入三氟化硼乙醚16.08g,搅拌,缓慢加入三乙基硅烷16.46g。氮气保护,升温回流反应。反应完成后,浓缩除去溶剂,加入甲醇和水(体积比10:1),回流打浆,降温析晶,抽滤,滤饼加入甲醇,氨水调节pH 7-8,升温回流溶清,再用浓盐酸调节pH 1-2,降温析晶,抽滤,甲醇室温打浆,烘干得盐酸罂粟碱7.13g,收率67%,纯度99%。
实施例3
根据实施例2相同的方法,采用不同的还原剂制备罂粟碱,结果如下表。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本公开,某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本公开的范围内。
Claims (15)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其中式III所示化合物与氧化剂的摩尔比为2:1-1:20,优选1:1-1:8。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其中所述的硅烷基还原剂选自三乙基硅烷、三甲硅烷、三异丙基硅烷、三苯基硅烷、三正丙基硅烷、三正己基硅烷、三乙氧基硅烷、三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷、三(三甲基甲硅烷基)硅烷、二叔丁基甲基硅烷、二乙基甲基硅烷、二异丙基氯硅烷、二甲基氯硅烷、二甲基乙氧基硅烷、二苯基甲基硅烷、乙基二甲基硅烷、乙基二氯硅烷、甲基二氯硅烷、甲基二乙氧基硅烷、十八烷基二甲基硅烷、苯基二甲基硅烷、苯基甲基氯硅烷、1,1,4,4-四甲基-1,4-二硅杂丁烷、三氯硅烷、二甲基硅烷、二叔丁基硅烷、二氯硅烷、二乙基硅烷、二苯基硅烷、苯基甲基硅烷、正己基硅烷、正十八烷基硅烷、正辛基硅烷、以及苯基硅烷中的一种或多种,优选三乙基硅烷、三甲硅烷、三异丙基硅烷。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法,其中所述式II所示化合物在硅烷基还原剂和路易斯酸的存在下反应制备式IA所示化合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其中所述路易斯酸选自氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氟化锑、五氯化铌、氯化锌、氯化铜中的一种或多种,优选三氟化硼。
8.根据权利要求4-7任意一项所述的制备方法,其中式II所示化合物与硅烷基还原剂的摩尔比为2:1-1:20,优选1:1-1:8。
9.根据权利要求6-8任意一项所述的制备方法,其中式II所示化合物与路易斯酸的摩尔比为2:1-1:20,优选1:1-1:8。
12.根据权利要求11所述的制备方法,其中所述制备方法还包括如权利要求4-10任意一项所述的制备式IA所示化合物的步骤。
14.一种式I所示化合物或其可药用盐的制备方法,包括如权利要求4-10任意一项所述的制备式IA所示化合物的步骤。
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