CN1131029C - 二氢杨梅素在制备治疗肝炎等的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了二氢杨梅素在制备治疗肝炎，保肝护肝，增强免疫系统免疫力的药物和保健品中的用途。
Description
本发明属于治疗肝炎、护肝保健，镇痛，降血脂，祛痰和抗菌消炎的天然药物领域。
文献Walter Karrerr，Birkhauser Verlag，Bassel undstuttgart(1958)，P.652，NO：1640公开了二氢杨梅素(Ampelopsin)的结构式，
但是没有对二氢杨梅素的活性进行研究。
本申请人令人惊奇地发现二氢杨梅素具有治疗肝炎，护肝保健，抗菌消炎，镇痛，降血脂，祛痰和增强免疫系统免疫力作用。二氢杨梅素可以与药学可接受载体或赋形剂混合制成药物组合物。二氢杨梅素可以从葡萄科植物中得到。也可以通过化学领域常规方法得到。
本发明的一个目的是提供一种治疗肝炎的含有二氢杨梅素和药学可接受载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供含有抗菌消炎的含有二氢杨梅素和药学可接受载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供一种护肝保健的含有二氢杨梅素的药物组合物和保健品。
本发明的另一个目的是提供增强免疫系统免疫力的含有二氢杨梅素的药物组合物和保健品。
本发明的另一个目的是提供消炎镇痛的含有二氢杨梅素的药物组合或外用药。
本发明的另一个目的是提供降血脂的含有二氢杨梅素的药物组合物和保健品。
本发明的另一个目的是提供祛痰的含有二氢杨梅素的药物组合物和保健品。
本发明的另一个目的是二氢杨梅素在制备治疗肝炎，保肝作用，消炎，镇痛，降血脂，祛痰或者提高免疫力的药物组合物中的用途。
二氢杨梅素可以这样获得：通过各种溶剂(水和/或有机溶剂)煎煮葡萄科植物，煎煮一次或多次，煎煮液经浓缩冷却，静置过夜，检测沉淀与上清的药效成分，取具有活性的沉淀，经色谱分离后得到晶体。
本发明的原理是通过建立药理筛选模型追踪二氢杨梅素药效活性，找到其药用用途。对四氯化碳引起的小鼠实验性肝损伤的影响的试验以及对D-氨基半乳糖引起的小鼠实验性肝损伤的影响的动物模型试验表明二氢杨梅素具有明显的保肝作用；体外抑菌试验和和抗病毒试验表明二氢杨梅素具有抗菌消炎作用；血清凝集素试验表明二氢杨梅素具有增强免疫系统免疫力的作用。
发现二氢杨梅素可以用于制药领域，保健品领域和食品领域。
二氢杨梅素可以直接药用或者与药学上可接受载体或赋形剂混合可以配制成药物组合物，二氢杨梅素还可以作为保健品的有效成分，本发明组合物还可以配制成饮料等。
本发明药物组合物可以通过药物领域常规配制技术和载体，配制成药物组合物。本发明组合物可以制备成片剂，颗粒剂，胶囊，外用药，还可以加入到茶或饮料中，制成保健茶或饮料。
片剂的普通配方可以是二氢杨梅素：10％-90％重量比，乳糖90％-10％重量比，羧甲基纤维素钠1.5g，硬脂酸镁0.5g，50％乙醇适量。冲剂的普通配方可以是：二氢杨梅素5-100％重量比，(蔗糖+糊精)95-0％重量比，蔗糖∶糊精＝2∶1。胶囊的普通配方可以是：二氢杨梅素10-100％重量比，淀粉90-0％重量比。但是本领域技术人员也可以根据需要用本领域公知的技术和载体配制成其它剂型。
通过下面的实施例详细说明本发明。但是应该理解这些实施例只是说明本发明，而不是在任何方面限制本发明的范围。
实施例1：片剂：二氢杨梅素25g，乳糖53g，羧甲基纤维素钠1.5g，硬脂酸镁0.5g，50％乙醇5ml
上述组分在混合机中混合后压制成片。
实施例2：糖浆二氢杨梅素1份重量，蔗糖2.5份重量，糊精1.25份重量，乙醇5份重量
混合上述成分得到糖浆。
实施例3：冲剂二氢杨梅素115g，糖粉345g，糊精145g，乙醇5ml
上述组分混合后干燥，得到冲剂。
实施例4：胶囊二氢杨梅素100g，淀粉20g，
上述组分混合均匀后，装入胶囊。实施例5：二氢杨梅素对四氯化碳引起的小鼠试验性肝损伤的影响：
将动物随机分为六组：正常对照组、阳性对照组、模型对照组、二氢杨梅素组三组：100mg/kg，200mg/kg，400mg/kg。正常对照组是动物不给任何药，只给溶剂；阳性对照组为联苯双酯200mg/kg，qdx6，po，联苯双酯为常用的肝炎治疗药，以联苯双酯治疗模型动物，观察疗效，作为对照；模型对照组为检验药效，动物必须先制成肝炎模型，使动物患肝炎；二氢杨梅素组是在上述模型基础上，再给二氢杨梅素，以观察疗效，三组都为Bidx6 po。各组动物分组给药，每组10只小鼠，一日两次，服用体积0.5ml/20g小鼠，连续服用六天，末次给药后1小时腹腔注射1％四氯化碳油溶液0.2ml/只小鼠，空腹16小时后由眼眶静脉采血，分离血清，测定血清的SGPT(ALT)、SGOT(AST)含量和血清总胆红素(T-BIL苯甲酸钠咖啡因比色法)含量，并与阳性对照组、正常对照组、模型对照组比较，模型对照组服用等量相应溶剂，阳性对照组采用联苯双酯200mg/kg，pox6，每日一次。结果见表1.
表1.二氢杨梅素对四氯化碳引起小鼠肝损伤的血清SGOT的变化
*P＜0.05料P＜0.01与模型组比较从表1的数据可以看出二氢杨梅素具有极好的治疗肝炎的作用。以及降低T-BIL含量，显示二氢杨梅素用明显的降酶退黄的保肝作用。实施例6：二氢杨梅素对D-半乳糖胺致小鼠肝损伤的保护作用
| 组别 | 剂量mg/kg | 血清SGPT(U)X±SD | 血清SGOT(U)X±SD | T-BIL |
| 相应溶剂 | ||||
| 模型对照组 | 相应溶剂 | 109.2_9.8 | 83.7±4.6 | 5.78±2.91 |
| 二氢杨梅素 | 50 Bidx6po | 108.3_10.12 | 79.4±10.3 | |
| 二氢杨梅素 | 100 Bidx6po | 85.3_4.34 | 71.0±10.4 | 4.24±2.11 |
| 二氢杨梅素 | 200 Bidx6po | 68.3_4.89* | 68.4±9.2** | 3.42±1.32 |
| 联苯双酯 | 200 qdx6po | 63.6_4.10** | 61.2±4.2** | 3.12±1.24 |
将动物随机分为六组，阳性对照组、模型对照组、正常对照组、二氢杨梅素组分为三组：100mg/kg，200mg/kg，400mg/kg，各组的意义同上述实施例4。正常对照组、模型对照组服用相应的溶剂，阳性对照组腹腔注射200mg/kg，pox6，qd，末次给药后1小时D-半乳糖胺100mg/kg，16小时后由眼眶取血，分离血清，测定血清SGPT，血清SGOT的变化，结果见表2表2二氢杨梅素对D-半乳糖胺致小鼠肝损伤的血清SGPT，SGOT的变化
*P＜0.05，**P＜0.01与模型组比较从表2的数据可以看出二氢杨梅素具有极好的保肝作用。实施例7：二氢杨梅素在体外的抑菌、抗病毒实验：
| 组别 | 剂量mg/kg | 血清SGPT(U)X盨D | 血清SGOT(U)X盨D |
| 正常对照组 | 相应溶剂 | ＜40 | 33.7-4.7 |
| 模型对照组 | 相应溶剂 | 90.7_17.3 | 58.3_15.5 |
| 二氢杨梅素 | 50 Bidx6po | 48 | 50 |
| 二氢杨梅素 | 100 Bidx6po | 34_12.8 | 41.2_11.0 |
| 二氢杨梅素 | 200 Bidx6po | 22.4** | 31.8* |
| 联苯双酯 | 200 qdx6po | 23.6_3.9** | 33.8_15.2* |
流感病毒的分离和鉴(滴)定
目前常用鸡胚进行分离进行流感病毒，接种途径为鸡胚的尿囊腔，3天后出现后鸡胚死亡的病变特征和出现血凝素，对此，我们采用此方法进行对二氢杨梅素的鉴定。我们采用一定浓度的提取液和4个血凝单位的流感病毒1∶1混合，让二者于室温作用20分钟后再注射鸡胚，注射量为每胚0.2ml。实验采用9至11日龄的鸡胚，进行尿囊腔接种，培养48小时后，于4℃放置过液，然后无菌取其尿液，经1000rpm离心10分钟后取上清，分装，-20℃存放，备检测之用，尿液的检测分血凝和血抑两种，使用的红细胞是来亨公鸡，方法为常规法。
抗病毒实验：用不同浓度的二氢杨梅素在鸡胚中进行抗病毒实验表3流感病毒血凝抑制试验
备注：1、原液指初始浓度的二氢杨梅素4mg/ml
| 血清稀释度样品浓度 | 原液 | 10× | 20× | 40× | 80× | 160× | 320× | 640× | 1280× |
| 原液1 | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++ | ||
| 原液2 | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++ | ||
| 原液3 | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++ | |
| 原液4 | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++ | |
| 10-5a | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++ |
| 10-5b | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++ |
| 10-5c | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++ | +++ | |
| 10-5d | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++ | |
| 10-6a | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++ | +++ | |
| 10-6b | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++ | ++++ |
| 10-6c | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++ | |
| 10-6d | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ++ |
2、10-5与10-5指从二氢杨梅素原液进行药的稀释度
3、判定结果时按血凝强度分别以++++、+++、++、-表示以50％红细胞出现凝集++的血凝稀释度为其血凝下降
红细胞呈细沙粒样无效主孔(管)底者为+++，即100％凝集；红细胞均匀铺于孔(管)底，但边缘不整而稍向孔(管)底集中者为+++，即75％凝集；红细胞于孔(管)底形成一个环状，四周有小凝集块者为++，即50％凝集；红细胞于孔(管)底形成圆团，但边缘不够光滑，四周稍有凝集块者为+，即25％凝集；红细胞于孔(管)底形成圆团，边缘光滑整齐者为一，即无凝集。实施例8：体外抑菌作用试验：二氢杨梅素体外抑菌效应试验：
采用平板打孔法测定提取物的抗菌效应。试管法和平板打孔法进行尝试后，确定了平板打孔法这一简便易行且耗时较短的方法。采用五种实验菌株：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎球菌、溶血链菌、表4卡他球菌进行效应试验。
原液指初始浓度的二氢杨梅素4mg/ml备注：mm指抑菌圈的直径
| 实验组菌株名称 | 原液 | 提取液1倍稀释 | 多抗(青、链霉素、制霉菌素) |
| 金黄色葡萄球菌 | 9.5mm | 8mm | 17-20mm |
| 大肠杆菌 | 8.5mm | 6mm | 11mm |
| 肺炎球菌 | - | - | 10mm |
| 溶血链菌 | - | - | 10-11mm |
| 卡他菌球 | - | - | 11mm |
实施例9：
壹、二氢杨梅素对小鼠体液免疫(血清凝集素)影响
1、阴性对照组
2、阿斯匹林组
3、本发明二氢杨梅素大剂量组(0.15g/kg，大-1.35g/kg，剂量组0.45g/kg)
观察凝集程度，分五组(0-4)，计算抗体 结果进行统计学处理，
按下式计算抗体积数
(抗体积数∑＝S1+2S2+3S3+4S4……NSn)
表5、本发明二氢杨梅素对小鼠凝集素的影响
| 动物数 | 抗体积数 | P值 | |
| 空白对照组 | 10 | 93.4±13.22 | |
| 阿斯匹林 | 10 | 115.00±17.31 | ＜0.01 |
| 二氢杨梅素小剂量组 | 10 | 103±11.31 | |
| 中剂量组 | 10 | 115.92±19.38 | ＜0.01 |
| 大剂量组 | 10 | 103±7.01 | ＜0.05 |
结果证实：中、高剂量组明显增加血清中抗羊红细胞凝集素值，有
显著性差异，二氢杨梅素较高剂量对机体网体内系统吞噬功能有增
强作用。
实施例10二氢杨梅素镇痛实验1、动物对象：昆明小白鼠18～22g雌雄各半2、分组与溶液配制：
将小白鼠每组10只，分为5组：①生理盐水组；②水提取组(0.26g/ml)；③醇提取物(0.21g/ml)；④总黄酮组(0.15g/ml)；⑤二氢杨梅素(0.04g/ml)。3、给药方式
给各组小白鼠称重，按每只0.1ml/10g给药，连续三天灌胃给药，并开每3天给药后60min，腹腔给入醋酸(0.5％)溶液0.2ml/只，观察5～30min内动物扫体数。4、结果与统计药品名 给药量 止痛率 P值生理盐水 0.2ml/只 0水提组 2.6g/kg 88.1％ P＜0.05醇提组 2.1g/kg 93.5％ P＜0.05总黄酮组 1.5g/kg 88.0％ P＜0.05二氢杨梅素 0.4g/kg 54.1％ P＜0.05组结果证明：二氢杨梅素具有明显的止痛作用。
实施例11二氢杨梅素对高血脂症小鼠血脂的降脂作用
剂量 TC TG HDL-C
组别 mg/kg(mmol/L) (mmol/ (mmol/L
L) )正常对照组 3.91± 1.41± 1.85±
0.78 0.37 0.28模型对照组 11.24± 2.11± 1.35±
5.79 0.41 0.52安妥明 310 5.12± 1.76± 1.72±
1.14 0.11 0.64二氢杨梅素 400 6.11± 1.58± 1.621±
1.90 0.2 0.56
将动物随机分为4组，正常对照组，阳性对照组，模型对照组，提取液组。每组10只小鼠，一日一次，连续给药10天，正常对照组不给任何药。其实各组小鼠均给高脂乳剂0.5ml/只，形成实验性高血脂。于10天用药后禁食过夜。次日从小鼠眼眶取静脉血。按酶法检测血清总胆固醇(TC)，甘油三脂(TG)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量。结果表明，模型对照组血清TC，TG值明显升高，HDL-C值下降。与模型对照组比较。二氢杨梅素组能明显降低血清TC，TG值，还使HDL-C略有升高。说明此提取物能抑制高脂乳剂引起的小鼠血脂升高，具有降脂作用。
实施例12二氢杨梅素对小鼠酚红祛痰试验实验方法：
动物每日口服试验样品1次，连续口服三天。受试品剂量为100/kg，给药组按20ml/kg给药，阴性对照组口服同体积生理盐水。末次给药前1天禁食，末次给药后0.5小时腹腔注射25％酚红溶液500mg/kg，再0.5小时后按颈处死动物分离气管，插入注射针，用2ml生理盐水冲洗，冲洗液加1M NaOH 0.1ml显色，用722型分光光度计于546mm波长比色，直接读出酚红含量。
表下方：从试验结果表示，二氢杨梅素样品，口服3天后增加小志呼吸道酚红分泌量，提示样品有祛痰作用。
表1、二氢杨梅素对小鼠酚红祛痰试验的影响
*P＞0.05，料P＜0.05，***P＜0.01同生理盐水组比较。
| 样品 | 剂量mg/kg | 酚红量增加百分率(ug/ml) |
| (X±SD) ％ | ||
| 二氢杨梅素二氢杨梅素 | 20ml/kg100 | 0.68±0.22 -0.70 ± -0.17* |
Claims (3)
1.二氢杨梅素在制备治疗肝炎的药物中的用途。
2.二氢杨梅素在制备保肝护肝的药物中的用途。
3.二氢杨梅素在制备增强免疫系统免疫力的药物和保健品中的用途。
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