CN111700891B - 一种抗威尼斯不动杆菌病原菌的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗不动杆菌病原菌的药物组合物，其包含二氢杨梅素和厚朴酚，且二氢杨梅素与厚朴酚质量比为1:1；本发明的药物组合物对于威尼斯不动杆菌菌株、鲁氏不动杆菌菌株、约氏不动杆菌菌株、琼氏不动杆菌菌株和鲍曼不动杆菌菌株都表现出良好的抗菌活性，具有广谱抗菌性；更重要的是，当二氢杨梅素与厚朴酚采用特定的1:1的质量比进行复配时，两种组分协同增效，最小抑菌浓度低至20mg/L，具有显著的抗菌效果；再者，本发明药物组合物属于中草药提取物药物，绿色无污染，不产生耐药性，可以广泛应用于水产养殖领域。

Description

一种抗威尼斯不动杆菌病原菌的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种抗威尼斯不动杆菌病原菌的药物组合物，属于水产抗菌药物技术领域。
背景技术
不动杆菌是水产养殖新兴病原菌，已经引起了鲟鱼、胡子鲶、斑点叉尾鮰、团头鲂等水产养殖动物发病死亡，造成了大量的经济损失，在一定程度上阻碍了水产养殖行业精准扶贫工作的有序进行。
常见的不动杆菌有威尼斯不动杆菌、鲁氏不动杆菌、约氏不动杆菌、琼氏不动杆菌以及鲍曼不动杆菌等。
现有研究表明，不动杆菌对多种抗生素敏感，例如，在短须裂腹鱼鱼苗感染不动杆菌的诊断与防治方面，可以使用多西环素(40mg/Kg饲料)拌饲+聚维酮碘(10％)进行泼水的方案。然而，目前对不动杆菌有效的抗生素，除了多西环素是农业农村部允许使用的水产药物外，其余均为人兽药，不能在水产养殖中使用。
此外，不动杆菌病原菌还存在多重耐药，再加上其外壁结构的不可渗透性，而且携带了大量耐药因子，能够快速对抗菌药产生耐药性，从而导致很多抗菌药物迅速失效，其引起的水产动物疾病的治疗越来越困难。另一方面，抗菌药的大量使用也会引起水产养殖生态环境的恶化，导致药物残留和水产品质量安全，通过食物链进一步影响人类的身体健康。
因此，开发抗不动杆菌病原菌的绿色药剂迫在眉睫。
发明内容
鉴于相关技术的上述问题和/或其他问题，本发明一方面提供了一种抗不动杆菌病原菌的药物组合物，其中，所述药物组合物包含二氢杨梅素和厚朴酚，且所述二氢杨梅素与厚朴酚质量比为1:1。
本发明还一方面提供了上述抗不动杆菌病原菌的药物组合物在水产养殖业方面的应用。
本发明再一方面提供了上述抗不动杆菌病原菌的药物组合物在不动杆菌防治方面的应用。
优选的，所述不动杆菌为威尼斯不动杆菌、鲁氏不动杆菌、约氏不动杆菌、琼氏不动杆菌菌株或鲍曼不动杆菌菌株。
优选的，所述药物组合物的药用浓度表示为所述二氢杨梅素和厚朴酚的总质量浓度不低于20mg/L。
本发明提供的抗不动杆菌病原菌的药物组合物，一方面，其对于威尼斯不动杆菌菌株、鲁氏不动杆菌菌株、约氏不动杆菌菌株、琼氏不动杆菌菌株和鲍曼不动杆菌菌株都表现出良好的抗菌活性，具有广谱抗菌性；更重要的是，当二氢杨梅素与厚朴酚采用特定的1:1的质量比进行复配时，两种组分协同增效，最小抑菌浓度低至20mg/L，具有显著的抗菌效果；另一方面，本发明药物组合物属于中草药提取物药物，绿色无污染，不产生耐药性，可以广泛应用于水产养殖领域。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明作进一步的说明，但本发明并不限于这些具体实施方式。
下面具体实施方式中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。其中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或按照产品说明书进行。
实施例1
实施例1的抗不动杆菌病原菌的药物组合物的配制
分别称取二氢杨梅素、厚朴酚的中草药提取物各200mg，加入无菌蒸馏水1L溶解后，获得浓度为200mg/L二氢杨梅素溶液和浓度为200mg/L厚朴酚溶液(中草药提取物母液)，将两者混合后即为总浓度400mg/L的药物组合物；最后经孔径为0.22μm微孔过滤器过滤除菌，-20℃条件下保存备用。
实施例2
实施例2的抗不动杆菌病原菌的药物组合物的配制
分别称取二氢杨梅素、厚朴酚的中草药提取物各100mg，加入无菌蒸馏水1L溶解后，获得浓度为100mg/L二氢杨梅素溶液和浓度为100mg/L厚朴酚溶液(中草药提取物母液)，将两者混合后即为总浓度200mg/L的药物组合物；最后经孔径为0.22μm微孔过滤器过滤除菌，-20℃条件下保存备用。
效果数据
(一)证明本申请的药物组合物的抗不动杆菌病原菌的效果
在无菌条件下取-70℃甘油保藏的威尼斯不动杆菌菌株SHF1、鲁氏不动杆菌菌株R21，鲁氏不动杆菌菌株BYK1451，约氏不动杆菌菌株BY3，琼氏不动杆菌菌株BYK1668、鲍曼不动杆菌菌株BYK1572接种于营养肉汤中，于33℃，180r/min摇床振荡培养24h后通过高速离心机于8000r/min离心30min，用生理盐水洗涤3次，制成活菌浓度为1.0×109cfu/ml的威尼斯不动杆菌菌株SHF1菌悬液、鲁氏不动杆菌菌株R21菌悬液、鲁氏不动杆菌菌株BYK1451菌悬液、约氏不动杆菌菌株BY3菌悬液、琼氏不动杆菌菌株BYK1668菌悬液和鲍曼不动杆菌菌株BYK1572菌悬液。
取实施例1的药物组合物1ml加入到10ml的营养肉汤培养基中(稀释10倍)，药物总浓度分别为40mg/L；重复做6份；再分别在这6份培养基中接种上述配制好的6种菌悬液，且接种后的活菌浓度均控制在5.0×105cfu/mL，于28℃恒温培养24h后观察结果。注：另分别设置一个阴性对照组，即在没有加入药物组合物的营养肉汤培养基中分别接种上述配制好的6种菌悬液，其他操作均相同。根据菌浓度结果来计算抑菌率，抑菌率＝100％×(某种菌的阴性对照组的菌浓度-某种菌的药物处理组的菌浓度)/某种菌的阴性对照组菌浓度。
同样的，取实施例2的药物组合物1ml加入到10ml的营养肉汤培养基中(稀释10倍)，药物总浓度分别为20mg/L；其他操作与上面的相同。
结果参见下表1。
表1
Figure GDA0003025876890000031
Figure GDA0003025876890000041
从上表1的结果可以看出，本申请实施例1和2的药物组合物对威尼斯不动杆菌菌株SHF1、鲁氏不动杆菌菌株R21、鲁氏不动杆菌菌株BYK1451、约氏不动杆菌菌株BY3、琼氏不动杆菌菌株BYK1668和鲍曼不动杆菌菌株BYK1572均具有良好的抗菌活性(实施例1处理组的抑菌率达到了99.83％以上，实施例2处理组的抑菌率达到了98.45％以上)，表现出了广谱抗菌性能。
(二)证明本申请的药物组合物对不动杆菌感染的控制效果
实验组：每组南美白对虾用威尼斯不动杆菌菌株SHF1(终浓度为5.0×106cfu/mL)浸浴感染，之后再加入本发明实施例1或2的药物组合物进行药浴，最终药物浓度为20mg/L；
不感染组：不进行感染处理，每组南美白对虾采用本发明实施例1或2的药物组合物进行药浴，最终药物浓度为20mg/L；
阴性对照组：感染威尼斯不动杆菌(同实验组)，但不加任何药物；
阳性对照组：感染威尼斯不动杆菌(同实验组)，之后再加入多西环素进行药浴，最终药物浓度为1280mg/L；
每组各养殖健康南美白对虾20尾，每组做三个平行。
试验周期为6天，每天观察各组试验虾的死亡数目，根据公式：死亡率(％)＝100×虾总死亡数目/虾总数，计算死亡率。
实验结果如下表2。
表2
Figure GDA0003025876890000051
从上表2的数据可以看出，本申请的药物组合物(二氢杨梅素与厚朴酚1:1的组合物)能够显著降低南美白对虾因不动杆菌感染引起的死亡率，较不加任何药物处理的南美白对虾因不动杆菌感染引起的死亡率减少了38.3％，也低于阳性实验组——多西环素药浴处理(1280mg/L)后的死亡率；并且，采用本申请的药物组合物没有引起南美白对虾出现任何不正常的行为和死亡现象。由此说明，本申请的药物组合物在水产养殖方面，对于不动杆菌感染具有良好的控制效果。
(三)证明二氢杨梅素与厚朴酚在特定配比下具有协同药效作用
将二氢杨梅素与厚朴酚按照10:0、9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8、1:9和0:10的质量比进行复配，获得药物总浓度为2560mg/L的药物组合物(经孔径为0.22μm微孔过滤器过滤除菌，-20℃条件下保存备用)。
接着采用试管二倍稀释法测定二氢杨梅素、厚朴酚以及两者各种配比的组合物溶液对威尼斯不动杆菌菌株SHF1的最小抑菌浓度(MIC)。具体的操作方法：取含有2mL营养肉汤的试管13支并编号，于第1管中加入2mL上述药物组合物至其药物浓度为1280mg/L，混匀后再取2mL加入第2管中至药物浓度为640mg/L，依次倍比稀释直至第12管(其中2mL弃用)，分别获得药物浓度为320，160，80，40，20，10，5，2.5，1.25，0.625mg/L，第13管为空白对照组，即空白营养肉汤组，然后分别接种威尼斯不动杆菌菌株SHF1，且接种后的活菌浓度均控制在5.0×105cfu/mL，于28℃恒温培养24h后观察结果。把无菌生长、稀释度最大的药物组合物的药物浓度作为抗威尼斯不动杆菌菌株SHF1的最小抑菌浓度(MIC)。
结果参见下表3。
表3
Figure GDA0003025876890000061
从上表1可以看出，只要将二氢杨梅素和厚朴酚以1:1的质量比进行复配获得的药物组合物的最小抑菌浓度最低(20mg/L)；而其余的，无论是单独加入二氢杨梅素或是厚朴酚，还是将两者以其他任何比例进行复配，最小抑菌浓度均为40mg/L。
以上述表1的数据来计算协同指数，可以看出，二氢杨梅素与厚朴酚按9:1、8:2、7:3、6:4、4:6、3:7、2:8、1:9比例进行复配的最小抑菌浓度与单独采用两者的最小抑菌浓度相同，因此可以计算获得FIC指数为1，说明二氢杨梅素和厚朴酚采用这些复配比例的复配表现为相加作用；然而，当二氢杨梅素和厚朴酚按5:5(即1:1)比例进行复配时FIC指数为0.5，说明二氢杨梅素和厚朴酚复配后的效果表现有协同促进作用。
另注：多西环素(已知的抗生素)对不动杆菌病原菌的最小抑菌浓度MIC>1280mg/L，这也说明本发明的二氢杨梅素与厚朴酚的药物组合物的抗菌效果远比多西环素的优异。
应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施方式中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种抗威尼斯不动杆菌病原菌的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含二氢杨梅素和厚朴酚，且所述二氢杨梅素与厚朴酚质量比为1:1。
2.如权利要求1所述抗威尼斯不动杆菌病原菌的药物组合物在用于制备威尼斯不动杆菌防治药物方面的应用。
3.如权利要求2所述应用，其特征在于，所述药物组合物的药用浓度表示为所述二氢杨梅素和厚朴酚的总质量浓度不低于20mg/L。
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