CN113057941A - 一种改善学习记忆的高级烷醇脂质体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种改善学习记忆的高级烷醇脂质体及其制备方法，该方法步骤如下：将高级烷醇粉碎后过200目筛；将高级烷醇、磷脂、胆固醇放入锥形瓶中，再加入三氯甲烷，充分溶解后转移至圆底烧瓶中，在40℃水浴温度下旋转蒸发直至瓶底形成一层薄膜，室温下真空干燥2h；在圆底烧瓶中加入与三氯甲烷等体积的含有表面活性剂的磷酸盐缓冲液，搅拌30min进行水化，再用超声仪在100W功率下超声30 min，最后用0.22μm微孔膜过滤或台式离心机离心10‑15 min，滤饼沉淀冷冻干燥后即得高级烷醇脂质体。该高级烷醇脂质体由现代化工艺制成了便于溶解和分散的脂质体制剂，具有改善学习记忆功能。

Description

一种改善学习记忆的高级烷醇脂质体及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种改善学习记忆的高级烷醇脂质体及其制备方法。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，又叫老年痴呆症，是老年群体常见的慢性、神经退行性疾病，临床上主要表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退等，从脑部变化上来说，会有明显的脑萎缩、淀粉样蛋白沉积和神经元缠节的问题，目前致病机理不是很明确。中枢神经系统的胆碱能神经是构成学习记忆的重要生物学基础，脑内胆碱能系统功能损伤是引起AD的重要因素，从而有人提出了“胆碱能学说”。该假说认为，乙酰胆碱酯酶(AchE)活性升高会导致中枢乙酰胆碱(Ach)含量降低，影响神经递质传递，从而导致学习记忆障碍。
高级烷醇(Policosanol)，也叫高级脂肪醇，一般是指碳原子数在20-34的直链饱和一元伯醇，植物的胚芽、果皮、果核、种皮以及叶片中均有分布。现代药理学研究表明，高级烷醇可以显著地降低血液中血脂和胆固醇水平，可以有效降低血压、抑制动脉粥样硬化等，因而成为药物学家研究的热点之一。2017年我国卫计委将米糠蜡高级烷醇列入新食品原料名单，这为高级烷醇正式应用于食品领域提供了重要法律保障。白蜡高级烷醇极难溶于水，只能溶解于三氯甲烷、苯、石油醚等有机溶剂，这大大限制了它的应用。目前，国内以白蜡高级烷醇为主要活性成分的相关功能性产品极为稀少，以脂质体的形式包埋，更是未见报道。
脂质体是一种重要的给药载体，是由磷脂类物质分散在水中自聚集形成的、具有双分子层结构的超微球状粒子，尺寸大小不一，可进行生物降解，基本无毒。按照结构来看，主要分为两部分：外层是成膜材料，内层是活性药物。活性药物既可以是亲水组分，也可以是疏水组分。作为一种药物传输的新剂型，近些年来因高度的生物靶向性、长效缓释性和低毒性备受人们青睐，拥有其他制剂无法比拟的优势。
发明内容
解决的技术问题：针对现有技术存在的缺点，本发明提供一种改善学习记忆的高级烷醇脂质体及其制备方法，该脂质体以白蜡高级烷醇为主要功能活性成分，采用磷脂、胆固醇等材料薄膜，由薄膜分散、超声乳化等现代化工艺制成了便于溶解和分散的脂质体制剂，从而实现改善学习记忆功能，进一步拓展了白蜡高级烷醇的应用领域和给药方式。
技术方案：一种改善学习记忆的高级烷醇脂质体的制备方法，步骤如下：
步骤一：将高级烷醇粉碎后过200目筛；
步骤二：将高级烷醇、磷脂、胆固醇放入锥形瓶中，再加入三氯甲烷，充分溶解后转移至圆底烧瓶中，在40℃水浴温度下旋转蒸发直至瓶底形成一层薄膜，室温下真空干燥2h，其中高级烷醇、磷脂、胆固醇的质量比为50:10:3，三氯甲烷的加入量为使溶液中高级烷醇的浓度达到2-10mg/mL；
步骤三：在步骤二的圆底烧瓶中加入与三氯甲烷等体积的含有表面活性剂的磷酸盐缓冲液，搅拌30min进行水化，再用超声仪在100W功率下超声30min，最后用0.22μm微孔膜过滤或台式离心机离心10-15min，滤饼沉淀冷冻干燥后即得高级烷醇脂质体，其中磷酸盐缓冲液的浓度为0.2mol/L、pH值为7.4。
上述所述的高级烷醇为氢化铝锂还原白蜡所得，其纯度≥85％。
上述所述的磷脂为卵磷脂、鞘磷脂、心磷脂及它们的衍生物中的一种或几种。
上述所述的它们的衍生物为大豆卵磷脂。
上述所述的胆固醇也可以用含环戊烷多氢菲的其他甾醇类代替，本发明优选胆固醇。
上述所述的步骤二中旋转蒸发的速度为50r/min。
上述所述的含有表面活性剂的磷酸盐缓冲液中的表面活性剂为吐温-80、斯潘-80、泊洛沙姆-188中的一种或几种，表面活性剂的加入量与步骤二中磷脂加入量的质量比为3:10。
上述所述的步骤三中台式离心机的离心速度为10000r/min。
一种由上述所述的制备方法制备得到的改善学习记忆的高级烷醇脂质体。
有益效果：本发明提供的一种改善学习记忆的高级烷醇脂质体及其制备方法，具有以下有益效果：该脂质体以白蜡高级烷醇为主要功能活性成分，辅以磷脂、胆固醇等配料，通过薄膜超声法，由现代化工艺制成了脂质体，增大在机体内的溶解性和生物利用度，从而实现改善学习记忆功能，进一步拓宽了白蜡高级烷醇的给药方式和途径。
附图说明
图1为水迷宫实验总体流程图。
图2为各组小鼠寻找平台潜伏期时间图。
图3为各组小鼠穿越平台次数图。
图4为各组小鼠停留平台总时间图。
图5为各组小鼠目标象限停留时间图。
图6为各组小鼠目标象限活动距离图。
图7为各组小鼠脑组织中乙酰胆碱酯酶活性图。
图8为各组小鼠脑组织中乙酰胆碱含量图。
图9为各组小鼠脑组织中的超氧化物歧化酶活性图。
图10为各组小鼠脑组织中的谷胱甘肽含量图。
图11为各组小鼠脑组织中的丙二醛含量图。
具体实施方式
以下实施例中使用的大豆卵磷脂购自天津市光复精细化工研究所；胆固醇购自大连美仑生物技术有限公司；三氯甲烷为分析纯，购自上海申博化工有限公司；表面活性剂泊洛沙姆-188、吐温-80、斯潘-80购自国药集团化学试剂有限公司；磷酸盐缓冲液为市售分析纯NaH2PO4·2H2O和Na2HPO4·12H2O配置，浓度0.2mol/L，pH值为7.4；高级烷醇由氢化铝锂还原白蜡所得，其纯度≥85％，氢化铝锂还原白蜡制备高级烷醇的制备步骤参考文献：[1]马李一,王有琼,张重权,等.虫白蜡还原法制备高级烷醇混合物研究[J].林产化学与工业,2009,29(5):6-10.。
实施例1
一种改善学习记忆的高级烷醇脂质体的制备方法，步骤如下：
步骤一：将高级烷醇粉碎后过200目筛；
步骤二：称取高级烷醇50mg、磷脂10mg、胆固醇3mg放入锥形瓶中，加入三氯甲烷15mL，搅拌充分溶解后转移至圆底烧瓶中,在40℃水浴温度中旋转蒸发直至瓶底形成一层薄膜，室温下真空干燥2h；
步骤三：加入15mL含有3mg泊洛沙姆-188的磷酸盐缓冲液，搅拌30min进行水化，再用超声波细胞粉碎机在100W下超声30min,最后用0.22μm微孔膜过滤即得白蜡高级烷醇脂质体。
实施例2
一种改善学习记忆的高级烷醇脂质体的制备方法，步骤如下：
步骤一：将高级烷醇粉碎后过200目筛；
步骤二：称取高级烷醇100mg、磷脂20mg、胆固醇6mg放入锥形瓶中，加入三氯甲烷25mL，充分溶解后转移至圆底烧瓶中，在40℃水浴温度中旋转蒸发直至瓶底形成一层薄膜。
室温下真空干燥2h；
步骤三：加入25mL含有6mg吐温-80的磷酸盐缓冲液，搅拌30min进行水化，再用超声波细胞粉碎机在100W下超声30min,最后用台式离心机离心在转速为10000r/min下10-15min，沉淀冷冻干燥后即得白蜡高级烷醇脂质体。
实施例3
一种改善学习记忆的高级烷醇脂质体的制备方法，步骤如下：
步骤一：将高级烷醇粉碎后过200目筛；
步骤二：称取高级烷醇200mg、磷脂40mg、胆固醇12mg放入锥形瓶中，加入三氯甲烷40mL，充分溶解后转移至圆底烧瓶中,在40℃水浴温度中旋转蒸发直至瓶底形成一层薄膜，室温下真空干燥2h；
步骤三：加入40mL含有12mg斯潘-80的磷酸盐缓冲液，搅拌30min进行水化，再用再用超声波细胞粉碎机在100W下超声30min,最后用0.22μm微孔膜过滤，滤饼冷冻干燥后即得白蜡高级烷醇脂质体。
以下提供实施例3制备得到的改善学习记忆的高级烷醇脂质体对小鼠学习记忆影响的实验。
(1)实验动物筛选、分组、造模
试验小鼠由重庆恩斯维尔生物科技有限公司实验动物中心提供，许可证号SCXK2018-0003。用软件将迷宫池分割标记为4个象限，并注满水(水温20±2℃)，在水池壁及围挡布帘粘贴不同形状标志物，整个实验周期内保持固定位置不变。平台放置于象限3中间，位于水面以下1cm处。将小鼠逐一放在水迷宫平台上20s，让其观察认知平台，然后将小鼠从较远入水点面向内壁放入水中，观察60s内小鼠能否找到平台，能找到的纳入正式实验，不能找到平台的小鼠人为将其引导上平台停留20s，10min后进行第2次筛选实验，能找到的纳入正式实验，两次都不能找到平台的小鼠剔除出实验，需筛选出50只合格小鼠用于正式实验。
将60只合格小鼠随机分为6组，每组10只，即正常组、模型组、阳性药多奈哌齐组(0.003g/kg·bw)、白蜡高级烷醇低(2g/kg·bw)、中(4g/kg·bw)、高(6g/kg·bw)剂量组。正常组和模型组小鼠灌胃给予等体积0.5％羧甲基纤维素(CMC-Na)溶液外，其他组给予相应的0.5％CMC-Na溶液配制的供试品，灌胃体积0.2ml/10g·bw，每天灌胃一次，连续给药28d，在d7、d14、d21给药前称重，随小鼠体重增长调整给药量。Morris水迷宫实验时，除正常组外，其余各组小鼠入水前20min腹腔注射4mg/kg东莨菪碱造成记忆障碍，正常组腹腔注射无菌生理盐水。
(2)Morris水迷宫实验
参照文献[1]宋奇,王琴,吴韦黎,等.新药T-006对东莨菪碱所致记忆障碍模型动物学习记忆的改善作用[J].中国药理学通报,2016,32(6):812-817.和[2]Sheng-FengTsai,Chia-Yuan Chang,Shan-May Yong,et al.A Hydrolyzed Chicken Extract CMI-168Enhances Learning and Memory in Middle-Aged Mice[J].Nutrients,2019,11(1),27.，进行定位航行实验和空间探索实验，总体流程如图1所示。
1)定位航行实验
实验为期5天，即d24-d28。每天实验前1h给予各组药物，在小鼠入水前20min按造模方法建立小鼠学习记忆获得障碍模型。记录每只小鼠入水后游泳轨迹和找到平台所需时间(潜伏期)。
2)空间探索实验
实验为期1天，即d29。撤除水中平台，将小鼠从较远入水点面向内壁放入水中，记录小鼠到达原平台所在位置的时间(潜伏期)、60s内穿越平台位置的次数、平台位置停留时间、平台所在象限的游泳时间和距离。
3)Morris水迷宫空间探索实验结果
如图2-6所示，空间探索实验中，与正常对照组相比，模型组动物潜伏期显著延长(P＜0.01)，阳性对照组(多奈哌齐)潜伏期与模型组相比明显缩短(P＜0.01)，各供试品不同剂量组潜伏期与模型组相比均有缩短，高剂量组效果较明显(P＜0.05)。与正常对照组相比，模型组动物穿越平台区域次数明显减少(P＜0.01)，与模型相比，多奈哌齐组的穿越次数明显增加(P＜0.01)，白蜡高级烷醇中剂量组穿越次数也明显增加(P＜0.05)。
模型组动物在目标象限活动的距离和时间比正常组显著减少(P<0.01)；而与模型组相比，多奈哌齐组白蜡高级烷醇中剂量组动物的活动距离和时间均明显增加(P＜0.05)，如图2-6所示。结果表明，白蜡高级烷醇能缩短记忆障碍小鼠潜伏期，增加穿越平台次数，并延长目标象限活动距离和时间。
图中与正常对照组相比，△△：P<0.01；与模型组相比，**：P<0.01；*：P<0.05(3)脑组织指标检测
1)检测过程
水迷宫实验结束后，将小鼠脱颈处死，迅速在冰上剥离大脑皮层和海马组织，在预冷的生理盐水中漂洗除去血液，滤纸拭干称重，按组织重量加9倍量生理盐水，制备脑组织匀浆，10000×g离心20min，取上清液备用。根据测试盒说明书测定乙酰胆碱酯酶(AchE)、乙酰胆碱(Ach)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)的水平。
2)脑组织中乙酰胆碱酯酶(AchE)、乙酰胆碱(Ach)含量的测定结果
如图7-8所示，与正常对照组相比，模型组脑组织中AChE活性显著升高，Ach含量显著降低(P＜0.01)。与模型组相比，白蜡高级烷醇高、中两个剂量组AChE活性明显降低(P＜0.05)，高级烷醇中、低两个剂量组ACh含量明显升高(P＜0.05)，如图7、8所示。结果表明，白蜡高级烷醇可提高记忆障碍小鼠脑内ACh含量，降低AChE活性。
图中与正常对照组相比，△△：P<0.01；与模型组相比，**：P<0.01；*：P<0.05
3)脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)活性及谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)含量测定结果
如图9-11所示，与正常对照组相比，模型组小鼠脑组织中SOD活性、GSH含量显著降低(P＜0.01)，MDA含量显著增高(P＜0.01)。与模型组相比，阳性药组SOD活性、GSH含量显著升高(P＜0.01)，MDA含量显著降低(P＜0.01)，白蜡高级烷醇高、中、低三个剂量组SOD活性均有提高，其中中剂量组较为显著(P＜0.05，P＜0.01)，白蜡高级烷醇低剂量组GSH含量明显增加(P＜0.05)，白蜡高级烷醇高剂量组MDA含量明显降低(P＜0.05)。结果表明，白蜡高级烷醇能提高模型小鼠脑组织中SOD活性和GSH含量，降低MDA含量。
图中与正常对照组相比，△△：P<0.01；与模型组相比，**：P<0.01；*：P<0.05
综上所述，白蜡高级烷醇联合余甘子提取物具有提高学习记忆障碍模型小鼠记忆能力的作用，可在一定程度上拮抗东莨菪碱引起的乙酰胆碱酯酶活性增强，提高神经递质乙酰胆碱的含量，并提高模型小鼠脑组织中超氧化物歧化酶SOD活性和谷胱甘肽GSH含量，降低丙二醛MDA的含量，其作用机制可能与抑制脑内乙酰胆碱酯酶合成，提高乙酰胆碱水平有关，并能通过发挥一定的抗氧化损伤作用，保护胆碱能神经元，增强脑内中枢胆碱能系统功能。
以上对本发明实施例进行了详细介绍，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (8)

1.一种改善学习记忆的高级烷醇脂质体的制备方法，其特征在于步骤如下：
步骤一：将高级烷醇粉碎后过200目筛；
步骤二：将高级烷醇、磷脂、胆固醇放入锥形瓶中，再加入三氯甲烷，充分溶解后转移至圆底烧瓶中，在40℃水浴温度下旋转蒸发直至瓶底形成一层薄膜，室温下真空干燥2h，其中高级烷醇、磷脂、胆固醇的质量比为50:10:3，三氯甲烷的加入量为使溶液中高级烷醇的浓度达到2-10 mg/mL；
步骤三：在步骤二的圆底烧瓶中加入与三氯甲烷等体积的含有表面活性剂的磷酸盐缓冲液，搅拌30min进行水化，再用超声仪在100W功率下超声30 min，最后用0.22μm微孔膜过滤或台式离心机离心10-15 min，滤饼沉淀冷冻干燥后即得高级烷醇脂质体，其中磷酸盐缓冲液的浓度为0.2 mol/L、pH值为7.4。
2.根据权利要求1所述的一种改善学习记忆的高级烷醇脂质体的制备方法，其特征在于：所述高级烷醇为氢化铝锂还原白蜡所得，其纯度≥85%。
3.根据权利要求1所述的一种改善学习记忆的高级烷醇脂质体的制备方法，其特征在于：所述磷脂为卵磷脂、鞘磷脂、心磷脂及它们的衍生物中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的一种改善学习记忆的高级烷醇脂质体的制备方法，其特征在于：所述它们的衍生物为大豆卵磷脂。
5.根据权利要求1所述的一种改善学习记忆的高级烷醇脂质体的制备方法，其特征在于：所述步骤二中旋转蒸发的速度为50 r/min。
6.根据权利要求1所述的一种改善学习记忆的高级烷醇脂质体的制备方法，其特征在于：所述含有表面活性剂的磷酸盐缓冲液中的表面活性剂为吐温-80、斯潘-80、泊洛沙姆-188中的一种或几种，表面活性剂的加入量与步骤二中磷脂加入量的质量比为3:10。
7.根据权利要求1所述的一种改善学习记忆的高级烷醇脂体的制备方法，其特征在于：所述步骤三中台式离心机的离心速度为10000 r/min。
8.一种由权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到的改善学习记忆的高级烷醇脂质体。
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