JP2001220353A

JP2001220353A - ホスフォリパーゼａ２阻害剤

Info

Publication number: JP2001220353A
Application number: JP2000029323A
Authority: JP
Inventors: Ariyoshi Murakami; 有美村上; Akira Hatani; 彰葉谷; Hidenobu Okumura; 秀信奥村; Shin Terai; 慎寺井
Original assignee: Noevir Co Ltd
Current assignee: Noevir Co Ltd
Priority date: 2000-02-07
Filing date: 2000-02-07
Publication date: 2001-08-14

Abstract

(57)【要約】【課題】容易に調製できて有効なホスフォ
リパーゼＡ₂阻害活性を有し、低刺激性で毒性及び感作
性がなく経口投与や皮膚への局所投与に適し、安定性に
も優れるホスフォリパーゼＡ₂阻害剤を得る。【解決手段】ノイバラ（Rosa multiflora Thun
b.）及びその近縁植物、Uncaria gambir Roxb.、Acacia
catechu Willd.、Pentace burmanica Kunz.、及びワレ
モコウ（Sanguisorba officinalis L.）より選択した１
種又は２種以上の植物の抽出物を、各種担体又は基剤に
含有させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アラキドン酸由来
のエイコサノイド，リゾリン脂質由来の血小板活性化因
子，リゾホスファチジン酸等、刺激に応じた生理活性脂
質の産生において律速酵素となるホスフォリパーゼＡ₂
の活性を有効に抑制することができ、種々の炎症性疾患
の治療に有用で、安定且つ安全なホスフォリパーゼＡ₂
阻害剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ホスフォリパーゼＡ₂は、生体膜の主要
構成成分であるグリセロリン脂質のsn-2位のエステル結
合を加水分解し、リゾリン脂質と脂肪酸を遊離する酵素
群の総称であり、アラキドン酸由来のエイコサノイド、
リゾリン脂質由来の血小板活性化因子やリゾホスファチ
ジン酸など、刺激に応じた生理活性脂質の産生において
律速酵素として作用する。

【０００３】すなわち、ホスフォリパーゼＡ₂によりリ
ン脂質より遊離したアラキドン酸から、脂肪酸シクロオ
キシゲナーゼによる酸素添加を経て種々のプロスタグラ
ンディン及びトロンボキサンチンが生成し、アラキドン
酸5-リポキシゲナーゼの酸素添加を経てロイコトリエン
が生成される。これらアラキドン酸由来のエイコサノイ
ドは、炎症反応のケミカルメディエイターとして作用す
る。アスピリンやインドメタシン等の非ステロイド性抗
炎症剤は、かかるケミカルメディエイターの生成を抑制
するべく、脂肪酸シクロオキシゲナーゼ活性を阻害する
ものである。

【０００４】一方、リゾリン脂質に由来する血小板活性
化因子は、血小板凝集の他、白血球の遊走，活性化、血
管透過性の亢進、気管支，回腸などの平滑筋収縮といっ
た生理活性を有し、さらにホスホリパーゼＣを活性化し
てイノシトール1,4,5-トリリン酸産生を促進し、細胞内
カルシウム濃度の上昇やアラキドン酸遊離を惹起するた
め、やはり炎症反応において重要な役割を演じている。
血小板活性化因子の拮抗剤としては、ＣＶ3988，ＣＶ62
09，ＴＣＶ309，カズレノン等の血小板活性化因子受容
体アンタゴニストや、ＷＥＢ2086，Ｙ-24180，Ｅ-6123
等のトリアゾロジアゼピン系拮抗剤が臨床的に用いられ
ている。

【０００５】上記したような生理活性脂質生成の律速酵
素であるホスフォリパーゼＡ₂の阻害剤としては、細胞
質ホスフォリパーゼＡ₂に対してはアラキドン酸誘導体
であるアラキドノイルトリフルオロメチルケトンが、分
泌型ホスフォリパーゼＡ₂に対しては活性中心であるヒ
スチジン修飾剤であるパラブロモフェナシルブロミドが
知られており、さらに臨床上これらによる種々の炎症反
応を幅広く抑制しようとする試みとしては、ヒトリポコ
ルチンポリペプチド（特開平７−８９９９６）、フコイ
ダン等のヘパリン由来のものを除く硫酸化糖（特開平８
−９２１０３）、安息香酸誘導体（特開平８−３２５１
５４）、多硫酸化ヒアルロン酸，多硫酸化デルマタン硫
酸及びこれらの塩（特開平１１−２６９０７７）などが
開示されている。

【０００６】しかしながら、上記のようなポリペプチド
や糖類には、感作性を示すため臨床応用に際し制限を受
けるものもあり、一定の品質を保持するために注意を要
するものが多い。また他の阻害剤についても、調製や入
手が困難であったり、毒性，刺激性等により経口投与に
向かない，使用量の制限があるといった問題のあるもの
が存在しており、ホスフォリパーゼＡ₂阻害活性，安定
性及び安全性のすべてを満足するものは少ないのが実情
である。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】そこで本発明において
は、容易に調製できて有効なホスフォリパーゼＡ₂阻害
活性を有し、低刺激性で毒性及び感作性がなく、経口投
与や皮膚への局所投与に適し、安定性にも優れるホスフ
ォリパーゼＡ₂阻害剤を得ることを目的とした。

【０００８】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するべ
く、ホスフォリパーゼＡ₂阻害活性を指標にスクリーニ
ングを行ったところ、ノイバラ（Rosa multiflora Thun
b.）及びその近縁植物、Uncaria gambir Roxb.、Acacia
catechu Willd.、Pentace burmanica Kunz.、及びワレ
モコウ（Sanguisorba officinalis L.）の各植物の抽出
物において高い阻害活性を見いだした。これら抽出物は
いずれも低刺激性であり、毒性及び感作性においても全
く問題がなく、各種担体に含有させた際の安定性及び経
時的な保存安定性についても問題がないことを確認し
て、本発明を完成するに至った。

【０００９】すなわち本発明に係るホスフォリパーゼＡ
₂阻害剤は、ノイバラ（Rosa multiflora Thunb.）及び
その近縁植物、Uncaria gambir Roxb.、Acacia catechu
Willd.、Pentace burmanica Kunz.、及びワレモコウ
（Sanguisorba officinalis L.）より選択した１種又は
２種以上の植物の抽出物を、各種担体に含有させて成
る。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明において用いるノイバラ
（Rosa multiflora Thunb.）は、わが国に自生するバラ
科（Rosaceae）の蔓性落葉低木であり、生薬「エイジ
ツ」（Rosae Fructus）の基原植物である。この近縁植
物としては、テリハノイバラ（Rosa wichuraiana Crepi
n var. ampullicarpa Honda），フジイバラ（Rosa fuji
sanensis Makino）が挙げられる。これらの葉，花，
幹，枝，果実等各部位を用いることができるが、果実又
は偽果を用いるのが特に好ましい。

【００１１】本発明において用いるUncaria gambir Rox
b.は、インド及び東南アジアに自生するアカネ科（Rubi
aceae）の蔓性低木で、生薬「アセンヤク」（Gambir）
の基原植物である。またAcacia catechu Willd.及びPen
tace burmanica Kunz.はいずれもアセンヤクの同類生薬
である「ペグアセンヤク」の基原植物であり、それぞれ
マメ科（Leguminosae）及びシナノキ科（Tiliaceae）に
属する。本発明においてはこれらの葉，枝，幹，樹皮，
花等の各部位を用いることができるが、葉，枝及び樹皮
が特に好ましく用いられる。

【００１２】本発明において用いるワレモコウ（Sangui
sorba officinalis L.）は、わが国各地において自生す
るバラ科（Rosaceae）の多年生草本で、生薬「チユ」の
基原植物として用いられる。葉，花，茎，根茎等の各部
位を用いることができるが、特に根部を用いることが好
ましい。

【００１３】本発明においては、上記植物は生のまま抽
出に供してもよいが、抽出効率を考えると、細切，乾
燥，粉砕等の処理を行った後に抽出を行うことが好まし
い。抽出は、抽出溶媒に浸漬して行う。抽出効率を上げ
るため撹拌を行ったり、抽出溶媒中でホモジナイズして
もよい。抽出温度としては、５℃程度から抽出溶媒の沸
点以下の温度とするのが適切である。抽出時間は抽出溶
媒の種類や抽出温度によっても異なるが、４時間〜１４
日間程度とするのが適切である。

【００１４】抽出溶媒としては、水の他、メタノール，
エタノール，プロパノール，イソプロパノール等の低級
アルコール、1,3-ブチレングリコール，プロピレングリ
コール，ジプロピレングリコール，グリセリン等の多価
アルコール、エチルエーテル，プロピルエーテル等のエ
ーテル類、酢酸エチル，酢酸ブチル等のエステル類、ア
セトン，エチルメチルケトン等のケトン類などの極性有
機溶媒を用いることができ、これらより１種又は２種以
上を選択して用いる。また、生理食塩水，リン酸緩衝
液，リン酸緩衝生理食塩水等を用いてもよい。

【００１５】ノイバラ等上記植物の上記溶媒による抽出
物は、そのままでも本発明に係るホスフォリパーゼＡ₂
阻害剤として用いることができるが、濃縮，乾固したも
のを水や極性溶媒に再度溶解したり、或いはホスフォリ
パーゼＡ₂阻害作用を損なわない範囲で脱色，脱臭，脱
塩等の精製処理を行ったり、カラムクロマトグラフィー
による分画処理を行った後に用いてもよい。また保存の
ため、精製処理の後凍結乾燥し、用時に溶媒に溶解して
用いることもできる。本発明においては、ノイバラ等上
記植物の上記溶媒による抽出物又は前記処理物をそのま
ま、或いは水，低級アルコール等の水性担体、乳剤，ゲ
ル，クリーム，軟膏等の基剤に含有させたり、粉末化或
いは顆粒化してホスフォリパーゼＡ₂阻害剤とする。ま
た、リポソーム等のベシクルやマイクロカプセル等に内
包させることもできる。

【００１６】従って、本発明に係るホスフォリパーゼＡ
₂阻害剤は、必要に応じてデンプン，乳糖，微結晶セル
ロース，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の賦形
剤、ステアリン酸マグネシウム，タルク等の滑沢剤、ゼ
ラチン，セラック，ポリビニルピロリドン，メチルセル
ロース，ヒドロキシエチルセルロース等の結合剤、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ソルビ
トール，グリセリン等の保湿剤、ジブチルヒドロキシト
ルエン，ブチルヒドロキシアニソール，トコフェロール
等の抗酸化剤、吸収促進剤、界面活性剤、等張化剤等と
ともに公知の方法によって、軟カプセル剤，硬カプセル
剤，錠剤，丸剤，顆粒剤，散剤，懸濁剤，液剤，シロッ
プ剤，乳濁剤，エリキシル剤等の経口剤、注射剤、坐
剤、ペッサリー又は外用剤として提供され得る。

【００１７】本発明に係るホスフォリパーゼＡ₂阻害剤
は、低刺激性で毒性及び感作性を示さないため、特に経
口的に服用したり、又は皮膚において局所的に外用する
のに適しており、慢性関節リウマチ，変形性関節症，肩
関節周囲炎といった種々の炎症性疾患や、アレルギー性
皮膚炎，アレルギー性鼻炎，気管支喘息等のアレルギー
性疾患，潰瘍、心筋梗塞，脳梗塞等の虚血性血管障害な
どの予防又は治療に有効である。

【００１８】

【実施例】さらに本発明の特徴について、実施例により
詳細に説明する。

【００１９】［実施例１］ノイバラ（Rosa multiflora
Thunb.）の果実２５０ｇを乾燥，粉砕し、５０容量％エ
タノール水溶液１リットルに浸漬し、２５℃で５日間静
置して抽出を行った。抽出液をろ過してろ液を回収し、
水性製剤である実施例１を得た。

【００２０】［実施例２］上記の実施例１を、スチレン
・ジビニルベンゼン共重合体樹脂カラムであるＤＡＩＡ
ＩＯＮＨＰ20カラムにかけ、６０容量％メタノールに
より溶出される画分を回収し、溶媒を留去した後凍結乾
燥し、粉末剤である実施例２を得た。

【００２１】［実施例３］ノイバラ（Rosa multiflora
Thunb.）の果実２５０ｇを乾燥，粉砕し、生理食塩水１
リットル中にて１５℃でホモジナイズした。遠心分離し
て上清を回収し、これをろ過した後、ろ液１００ｍｌに
大豆レシチン８０ｇを添加して６５℃で懸濁し、次いで
超音波処理してリポソームを調製し、遠心分離により回
収して、実施例３を得た。

【００２２】［実施例４］テリハノイバラ（Rosa wichu
raiana Crepin var. ampullicarpa Honda）の果実３０
０ｇを乾燥，粉砕し、1,3-ブチレングリコール１．２リ
ットル中にて２０℃で２４時間撹拌抽出した。抽出液を
ろ過してろ液を回収し、その２．０ｇを下記に示す処方
により調製したゲル基剤９８．０ｇに添加，混合して、
実施例４を得た。

【００２３】［ゲル基剤］（１）ジプロピレングリコール１０．０（重量％）（２）カルボキシビニルポリマー０．５（３）水酸化カリウム０．１（４）パラオキシ安息香酸メチル０．１（５）精製水８９．３製法：(5)に(2)を均一に溶解した後、(1)に(4)を溶解し
て添加し、次いで(3)を加えて増粘させる。

【００２４】［実施例５］Uncaria gambir Roxb.の葉３
００ｇを細切し、1,2-ペンタンジオール１．２リットル
に浸漬し、２５℃で７日間抽出した。抽出液をろ別回収
し、１／５容量まで濃縮して、水性製剤である実施例５
を得た。

【００２５】［実施例６］上記実施例５の１．０ｇを、
下記に示す処方により調製したクリーム基剤９９．０ｇ
に添加，混合し、実施例６とした。

【００２６】［クリーム基剤］（１）ミツロウ６．０（重量％）（２）セタノール５．０（３）還元ラノリン８．０（４）スクワラン２７．５（５）グリセリル脂肪酸エステル４．０（６）親油型グリセリルモノステアリン酸エステル２．０（７）ポリオキシエチレン(20E.O.)ソルビタン５．０モノラウリン酸エステル（８）プロピレングリコール５．０（９）パラオキシ安息香酸メチル０．１（10）精製水３７．４製法：(1)〜(7)の油相成分を混合，溶解して７５℃とす
る。一方、(8)〜(10)の水相成分を混合，溶解して７５
℃に加熱する。次いで、この水相成分に前記油相成分を
添加して予備乳化した後ホモミキサーにて均一に乳化
し、冷却する。

【００２７】［実施例７］ワレモコウ（Sanguisorba of
ficinalis L.）の根茎２５０ｇを乾燥，粉砕し、エタノ
ール１リットル中にて１５℃で２４時間撹拌抽出した。
抽出液をろ別回収し、次いで減圧濃縮して乾固し、乾固
物を２０容量％エタノール水溶液１００ｍｌに溶解し
て、水性製剤である実施例７を得た。

【００２８】［実施例８］上記実施例７の１．０ｇを、
下記に示す処方により調製した水中油型乳剤性軟膏基剤
９９．０ｇに添加，混合して実施例８を得た。

【００２９】［水中油型乳剤性軟膏基剤］（１）白色ワセリン２５．０（重量％）（２）ステアリルアルコール２５．０（３）グリセリン１２．０（４）ラウリル硫酸ナトリウム１．０（５）パラオキシ安息香酸メチル０．１（６）精製水３６．９製法：(1)〜(4)の油相成分を混合，加熱して均一に溶解
し、７５℃とする。一方、(5)，(6)の水相成分を混合，
加熱して均一とし、７５℃とする。この水相成分に前記
油相成分を撹拌しながら徐々に添加して乳化し、冷却す
る。

【００３０】［実施例９］ノイバラ（Rosa multiflora
Thunb.）の果実２５０ｇを乾燥，粉砕し、熱水５００ｍ
ｌ中にて４時間抽出した。抽出液を濃縮，乾固した後凍
結乾燥した。前記乾燥粉末０．２ｇ，乳糖５２．０ｇ，
コーンスターチ２２．８ｇ，カルボキシメチルセルロー
スカルシウム５．０ｇ，セルロース２０．０ｇを混合
し、顆粒化した後打錠して、一錠０．２ｇの錠剤を得て
実施例９とした。

【００３１】［実施例１０］Uncaria gambir Roxb.の葉
及び枝計３００ｇを乾燥，粉砕し、熱水１．０リットル
中にて５時間抽出した。抽出液をろ別回収し、濃縮，乾
固した後凍結乾燥した。グリセリン１０．００ｇ，ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油１．００ｇを精製水４７．
９３ｇに溶解し、これに前記乾燥粉末０．５０ｇ，l-メ
ントール０．５０ｇをエタノール４０．００ｇに溶解し
て添加した後、サッカリンナトリウム０．０５ｇ，グル
コン酸クロルヘキシジン０．０２ｇを順次添加して溶解
し、口中清涼剤である実施例１０を得た。

【００３２】［実施例１１］ワレモコウ（Sanguisorba
officinalis L.）の根茎２５０ｇを乾燥，粉砕し、熱水
７５０ｍｌ中にて４時間抽出した。抽出液をろ別回収し
た後滅菌し、前記抽出液２００ｍｌに単シロップ１００
ｍｌを加え、次いで精製水を加えて５００ｍｌとし、シ
ロップ剤である実施例１１を得た。

【００３３】上記本発明の実施例のうち、実施例１，実
施例２，実施例５及び実施例７についてホスフォリパー
ゼＡ₂に対する阻害活性を評価した。阻害活性の評価
は、２ｍＭのアラキドニルチオホスファチジルコリンを
含む試験液（４ｍＭトリトン-X100，３０(w/v)％グリセ
リン，１５０ｍＭ塩化ナトリウム，１０ｍＭ塩化カルシ
ウム，０．１(w/v)％ウシ血清アルブミンを含有する８
０ｍＭ 2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニル]エ
タンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）緩衝液（ｐＨ７．４））
９０μｌに、試料をそれぞれ最終濃度が０．５(w/v)％
となるように添加し、１ｍｇ／ｍｌの細胞質ホスフォリ
パーゼＡ₂を添加し、３７℃で１時間静置した後、２５
ｍＭのジチオビス(ニトロ安息香酸)１０μｌ及び４７．
５ｍＭのエチレンジアミン四酢酸１０μｌを添加し、３
分後に４０５ｎｍにおける吸光度（Ａ_s）を測定し、試
料を添加しない対照における吸光度（Ａ₀）との比較に
より行った。細胞質ホスフォリパーゼＡ₂に対する阻害
活性は、（Ａ₀−Ａ_s）／Ａ₀×１００により求めた阻害
率（％）により、表１に表した。

【００３４】

【表１】

【００３５】表１より明らかなように、本発明の実施例
１，実施例２，実施例５及び実施例７はすべて５０％以
上の阻害率を示しており、特に実施例２では、ほぼ８４
％と高い阻害活性が認められていた。

【００３６】続いて、本発明のホスフォリパーゼＡ₂阻
害剤の酵素阻害作用について、実施例１を用い、ミカエ
リス・メンテンの速度式による速度論的解析を行った。
基質であるアラキドニルチオホスファチジルコリンの初
濃度を０．７５ｍＭ及び１．５０ｍＭとし、それぞれに
ついて実施例１を添加しない系と添加した系で酵素反応
を行わせ、上記の酵素活性測定法に従って経時的に反応
生成物であるチオニトロ安息香酸イオンの定量を行っ
た。それぞれの系において初速度Ｖ₀を算出し、次いで
基質の初濃度［Ｓ］₀についてプロットして、実施例１
無添加時及び添加時について近似曲線（Ｖ₀＝−０．０
４８１（［Ｓ］₀）²＋０．１５１６［Ｓ］₀，Ｖ₀＝−
０．０１５５（［Ｓ］₀）²＋０．０８０３［Ｓ］₀）を
得た。なお便宜上、反応生成物濃度として４０５ｎｍに
おける吸光度を用いて計算を行っている。予備実験より
最大速度Ｖ_maxを求め、前記近似式からミカエリス定数
Ｋ_mを算出した。得られたＶ_max，Ｋ_m，１／Ｖ_max及びＫ
_m／Ｖ_max値を表２に示した。

【００３７】

【表２】

【００３８】従って、１／ｖを１／［Ｓ］₀に対してプ
ロットした場合、実施例１無添加時は１／ｖ＝３．８６
×１／［Ｓ］₀＋８．３９、実施例１添加時は１／ｖ＝
７．０５×１／［Ｓ］₀＋１１．６９となり、１／
［Ｓ］₀切片である−１／Ｋｍはそれぞれ−２．１７，
−１．６６となって、実施例１無添加時の直線と添加時
の直線は１／［Ｓ］₀軸上及び１／ｖ軸上のいずれにお
いても交差しないため、実施例１による阻害は拮抗型阻
害と非拮抗型阻害の混合型であると推察された。

【００３９】次に本発明の実施例について、臨床試験に
よりホスフォリパーゼＡ₂阻害に基づく効果を評価し
た。まず、本発明の実施例３，実施例４，実施例６及び
実施例８について、皮膚炎患者による臨床試験を行っ
た。その際、実施例３においてノイバラ果実の生理食塩
水抽出物の替わりに生理食塩水を用いて調製したリポソ
ームを比較例１とし、実施例４，実施例６及び実施例８
において、テリハノイバラ果実，Uncaria gambir Roxb.
の葉，ワレモコウ根茎の各抽出物を添加しないで基剤の
みを用いたものをそれぞれ比較例２〜比較例４として、
同時に試験に供した。臨床試験は、接触皮膚炎患者及び
アトピー性皮膚炎患者計５０名を１群とし、各群に実施
例及び比較例のそれぞれをブラインドにて１日２回、３
日間患部に塗布させ、紅斑及び掻痒感の改善状況を調査
して行った。紅斑及び掻痒感の改善状況は、「改善」，
「やや改善」，「変化なし」，「悪化」の四段階で評価
し、各評価を得た患者数にて表３に示した。なお、実施
例３及び比較例１については、これらリポソーム１０ｇ
を下記に示すローション基剤９０ｇに添加して使用させ
た。

【００４０】［ローション基剤］（１）グリセリン２．０（重量％）（２）1,3-ブチレングリコール３．０（３）ポリオキシエチレン(25E.O.)オレイルエーテル０．２（４）エタノール１０．０（５）パラオキシ安息香酸メチル０．１（６）香料０．１（７）精製水８４．６製法：(5)，(6)を(4)に溶解し、(1)〜(3)とともに(7)に
添加して均一に混合，溶解する。

【００４１】

【表３】

【００４２】表３より明らかなように、本発明の実施例
使用群では、いずれにおいても紅斑及び掻痒感について
症状の悪化した患者は存在せず、紅斑については７８％
〜８６％、掻痒感については７０％〜８２％のパネラー
で症状の改善傾向が認められており、さらにそれぞれ５
名以上の患者において明確な改善を認めていた。これに
対し比較例使用群では、症状の改善傾向を認めたのは紅
斑について４〜７名、掻痒感については１〜４名にとど
まり、紅斑については３名〜８名、掻痒感については５
名〜９名の患者で症状の悪化が見られていた。すなわ
ち、本発明に係るホスフォリパーゼＡ₂阻害剤は外用に
より、アレルギー性反応を含む炎症反応を有意に抑制す
ることが示された。

【００４３】また、本発明の上記実施例３，実施例４，
実施例６及び実施例８については、男性３０名を用いた
２４時間の背部閉塞貼付試験において、何ら皮膚刺激性
反応を認めず、さらに皮膚感作性反応も認められなかっ
た。

【００４４】次に、実施例９〜実施例１１について臨床
試験を行った。これらにおいても、ノイバラ等の各植物
抽出物を精製水に代替して調製したものを比較例５〜比
較例７とし、同時に評価を行った。臨床試験は、気管支
喘息患者５０名を１群とし、各群に実施例及び比較例を
それぞれブラインドにて１日２回、３日間内服させ、喘
息症状の改善状況を評価して行った。喘息症状の改善状
況は上記と同様に「改善」，「やや改善」，「変化な
し」，「悪化」として評価し、各評価を得た患者数にて
表４に示した。

【００４５】

【表４】

【００４６】表４より明らかなように、本発明の実施例
服用群では症状の悪化した患者は見られず、７８％以上
の患者において改善傾向を認めていた。また、６名以上
の患者において明確な改善を認めていた。これに対し比
較例服用群では、いずれにおいてもほとんどの患者で症
状の改善傾向を認めず、９名〜１２名の患者において症
状の悪化を認めていた。すなわち、本発明に係るホスフ
ォリパーゼＡ₂阻害剤は、経口的に適用しても有効で、
気管支平滑筋の収縮等をも有効に抑制することが示され
た。

【００４７】なお、実施例９〜実施例１１については、
臨床試験に先立った経口毒性試験及び催奇形性試験にお
いて、急性毒性，亜急性毒性，慢性毒性及び催奇形性は
全く認められていなかった。

【００４８】さらに、本発明の実施例１〜実施例１１に
ついては、２５℃で６カ月間保存した場合において、何
ら状態の変化は認められず、またホスフォリパーゼＡ₂
阻害活性の低下も認められなかった。

【００４９】

【発明の効果】以上詳述したように本発明により、有効
なホスフォリパーゼＡ₂阻害活性を有し、低刺激性で毒
性及び感作性がなく経口投与や皮膚への局所投与に適
し、安定性にも優れ、さらに調製も容易なホスフォリパ
ーゼＡ₂阻害剤を得ることができた。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/02 Ａ６１Ｐ 11/02 11/06 11/06 17/00 17/00 19/02 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者奥村秀信滋賀県八日市市岡田町字野上112−１株式会社ノエビア滋賀中央研究所内 (72)発明者寺井慎滋賀県八日市市岡田町字野上112−１株式会社ノエビア滋賀中央研究所内Ｆターム(参考） 4C088 AB12 AB51 AB59 AC03 AC04 AC05 AC06 AC11 BA08 BA37 CA03 CA11 NA03 NA06 NA07 NA14 ZA36 ZA59 ZA68 ZA89 ZA96 ZB13 ZB15

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ノイバラ（Rosa multiflora Thunb.）及
びその近縁植物、Uncaria gambir Roxb.、Acacia catec
hu Willd.、Pentace burmanica Kunz.、及びワレモコウ
（Sanguisorba officinalis L.）より選択した１種又は
２種以上の植物の抽出物を含有して成るホスフォリパー
ゼＡ₂阻害剤。