CN113045471B - 一种改进的酮咯酸中间体的制备方法 - Google Patents

一种改进的酮咯酸中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种改进的酮咯酸中间体的制备方法，所述中间体为5‑苯甲酰基吡咯‑2‑甲烷三羧酸三乙酯(M‑1)，该方法是将2‑苯甲酰吡咯、甲烷三羧酸三乙酯、醋酸锰二水合物(三价)、醋酸钠、醋酸酐在有机溶剂中反应，加入亚硫酸氢钠水溶液萃取分液，有机相减压浓缩后用醇类溶剂打浆即得。该方法有效地解决了大量锰离子化合物与大量溶剂醋酸存在引起的后处理难题，同时降低了后期浓缩带来的高能耗、周期长、成本高等问题，得到的中间体具有高纯度、高收率等优点，适宜工业化的生产。

Description

一种改进的酮咯酸中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种改进的酮咯酸中间体5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯的制备方法。
背景技术
酮咯酸氨丁三醇是一种新型的可供注射的非甾体类强力止痛及中度抗炎解热药，其作用机理是通过抑制机体外周和中枢前列腺素(PG)的产生，从而降低外周和中枢中的PG，其主要成分酮咯酸的化学结构如下：
Figure GDA0003287918480000011
目前，由于三价锰引发的自由基反应条件温和、反应速度快，合成酮咯酸氨丁三醇的主要路线是在三价锰离子的催化下，通过2-苯甲酰吡咯与甲烷三羧酸三乙酯发生自由基反应，而后发生氧化缩合反应生成5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯(M-1)，再经过合环、脱酸、水解、成盐，最后得到酮咯酸氨丁三醇，其反应路线如下：
Figure GDA0003287918480000012
然而，由于三价醋酸锰本身性质不稳定，文献US5082950；Synthesis,1991,(7):567-568；中国医药工业杂志,2001,32(5):202-203；中国药物化学杂志,1995,5(3):223-225公开的酮咯酸氨丁三醇的制备方法，大多采用“一锅煮”的方法合成酮咯酸中间体5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯。在合成过程中，由于制备三价醋酸锰化合物所用溶剂的限制，几乎所有的涉及此中间体的合成的自由基反应中均采用醋酸作为溶剂，为此在后处理的过程中不可避免遇到大量锰离子和醋酸存于体系中，导致分液萃取艰难及高沸点醋酸溶剂不易除去的难题。除此之外，为了除去大量的锰离子化合物及杂质，专利US5082950不得不采用柱层析法，然而该方法明显不适合工业化大生产的要求。朱驹等(中国药物化学杂志,1995,5(3):223-225)虽然对后处理过程进行了优化，采用水淬灭，而后使用甲苯进行萃取，虽然文献没有明确指出分液萃取中遇到的问题，但是不可否认反应仍然存在分液萃取艰难及在后续浓缩的有机相中含有大量高沸点醋酸溶剂不易除去的问题。
本发明人重复上述文献的实验，发现在实际试验中由于大量锰化合物的使用导致整个反应体系呈现黑色，虽然后续加入大量的水，但是由于体系中残留的锰离子化合物较多，且使用与有机溶剂和水均有一定互溶性的大量醋酸作为溶剂，采用醋酸的体积量可高达至2-苯甲酰吡咯(质量)的20～30质量体积倍，分液时乳化较为严重，分液萃取的操作极其艰难和繁琐。本发明人在大胆设想的前提下，抛开三价醋酸锰化合物本身性质不稳定对于自由基反应的思维限制，基于反应机理对反应进行了改进。在试验中惊奇地发现将三价醋酸锰化合物的制备分离后，通过将影响后续后反应处理过程的醋酸更换为N-甲基吡咯烷酮或甲苯溶剂，并在反应完毕后加入还原性无机化合物的水溶液进一步破坏锰离子，不仅可以保证反应正常地完全进行，反应完毕后的体系无色澄清较易分液萃取，且不用考虑除掉浪费大量能耗浓缩醋酸溶剂的问题。改进后的工艺不仅操作简单、污染小、成本低，而且重复性好、收率高，得到的中间体具有较高的纯度，HPLC检测纯度大于或等于99％，单个最大杂质均在0.5％以下，其收率大于90％，适宜工业化大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酮咯酸中间体5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯的改进的制备方法，该方法操作简单、污染小、收率高，避免了反应中采用大体积量醋酸溶剂、从而解决了后处理过程中分液萃取严重乳化、长时间浓缩高沸点醋酸的问题。采用本发明的方法制得的中间体具有较高的纯度，HPLC检测纯度大于或等于99％，单个最大杂质均在0.5％以下，其收率大于90％，适宜工业化大生产。
在一实施方案中，本发明的一种改进的酮咯酸中间体的制备方法，所述中间体为5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯，所述方法包含以下步骤：
1)将2-苯甲酰吡咯、甲烷三羧酸三乙酯、醋酸锰二水合物(三价)、醋酸钠、醋酸酐加入到有机溶剂中，加热至反应完全；
2)反应完后加入无机还原剂水溶液，分液，有机相减压浓缩，加入醇类溶剂打浆，过滤，干燥即得。
上述本发明的制备方法，所述有机溶剂，其体积量为2-苯甲酰吡咯质量的8～15倍，优选为9～10倍。
上述本发明的制备方法，所述有机溶剂为甲苯或N-甲基吡咯烷酮，优选为甲苯。
上述本发明的制备方法，所述无机还原剂选自亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液，优选为亚硫酸氢钠水溶液。
上述本发明的制备方法，所述醇类溶剂选自乙醇、异丙醇和正丙醇，优选为异丙醇。
在一具体实施方案中，本发明的一种制备酮咯酸中间体5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯的改进方法，包含以下步骤：
1)将2-苯甲酰吡咯、甲烷三羧酸三乙酯、醋酸锰二水合物(三价)、醋酸钠、醋酸酐加入到有机溶剂中，加热至反应完全；
2)加入无机还原剂水溶液，直接分液，有机相减压浓缩，加入醇类溶剂打浆，过滤，干燥。
其中，步骤1)中所述有机溶剂选自甲苯、N-甲基吡咯烷酮，优选为甲苯；步骤2)中所述无机还原剂水溶液选自选自亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液、硫代硫酸钠水溶液，更优选为亚硫酸氢钠水溶液。所述无机还原剂与醋酸锰二水合物的摩的摩尔比为(0.1～0.5):1.0，优选为(0.1～0.3):1.0。
优选的，上述本发明的改进方法，所述醇类溶剂选自乙醇、异丙醇、正丙醇和它们任意混合物，优选异丙醇。
优选的，上述本发明的改进方法，所述有机溶剂的体积量为2-苯甲酰吡咯质量的8～15倍，优选为8～10倍,更优选为9-10倍。
优选的，上述本发明的改进方法，所述醇类溶剂的体积量为2-苯甲酰吡咯质量的2～5倍，优选为2～3倍。
术语，所谓“体积量”是指每Kg 2-苯甲酰吡咯所需溶剂的体积L量，即L/Kg，或ml/g；比如醇类溶剂的2～5倍体积量L(ml)是2-苯甲酰吡咯质量kg(g)的2～5倍。
在一优选实施方案中，本发明的一种制备酮咯酸中间体5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯的改进方法，包含：
将2-苯甲酰吡咯、甲烷三羧酸三乙酯、醋酸锰二水合物(三价)、醋酸钠、醋酸酐加入到甲苯中，加热至反应完全；加入亚硫酸氢钠水溶液，分液，有机相减压浓缩，加入异丙醇打浆，过滤，干燥，得到酮咯酸中间体5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯。
在上述优选方案中，2-苯甲酰吡咯与甲烷三羧酸三乙酯的摩尔比为1:(1.1～2.0)，优选为1:(1～1.5)，更优选为1：1.1。
在上述优选方案中，2-苯甲酰吡咯：甲烷三羧酸三乙酯：醋酸锰二水合物(三价)：醋酸钠：醋酸酐的摩尔比为1:1.1～2.0:1.2～2.0:2.0～3.0:6.0～9.2；优选为1:1.1～1.5:1.5～2.0:2.0～3.0:7.5～9.2，更优选为1:1.5:1.5:2.0:7.5。依据本发明的改进方法得到的酮咯酸中间体5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯，如下述实施例得到的酮咯酸中间体5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯，HPLC检测纯度(面积归一法)大于或等于99％，单个最大杂质均在0.5％以下，收率大于90％。
本发明的改进方法，其中，醋酸锰二水合物(三价)可以通过现有技术制备而得，具体如参考Heterocycles，2015，90(1)；540-562的公开方法制得，全文引入参考，制备后立即进行使用或放入冰箱短时间保存。
目前，鉴于醋酸锰二水合物(三价)自身性质不稳定及合成溶剂受限的影响，文献报道以2-苯甲酰吡咯为起始物料合成酮咯酸中间体5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯的方法几乎都采用醋酸锰二水合物(三价)进行的“一锅煮”自由基反应。虽然文献没有明确指出反应过程中后处理存在分液萃取艰难及高沸点溶剂醋酸不易除去的难题，及其整个反应体系所用溶剂的量较大的问题(反应所用的醋酸的量高达20-30倍体积量，后续分液萃取所用的溶剂量也高达20倍体积量)，但是这些文献公开的制备此中间体的工艺显然难以满足工业化生产的需要。本发明人在实际研究中发现，采用“一锅煮”反应完毕后，大量锰离子化合物的存在和大量溶剂醋酸的影响，导致整个反应体系呈现深黑色、乳化严重，即使加入了大量的水和溶剂进行溶解和萃取，由于醋酸与有机溶剂和水均有一定的互溶性，后续减压浓缩中有机相中也不可避免地包含有大量的醋酸，需要长时间的进行处理，不仅耗费过多的能源、人力等，不适宜工业大生产，而且也可能导致酮咯酸中间体分解聚合产生其它杂质，影响最终药物的安全性。本发明人在大胆设想的前提下，抛开三价醋酸锰化合物本身性质不稳定对于自由基反应的思维限制，基于反应机理对反应进行了改进。在试验中惊奇地发现将三价醋酸锰化合物的制备分离后，通过将影响后续后处理反应过程的醋酸更换为N-甲基吡咯烷酮或者甲苯溶剂，并在反应完毕后加入还原性无机化合物的水溶液破坏锰离子，不仅可以保证反应正常地完全进行，反应完毕后的体系无色澄清较易分液萃取，且不用考虑除掉浪费大量能耗浓缩醋酸溶剂的问题。改进后的工艺不仅操作简单、减少溶剂量，污染小、成本低，而且重复性好、收率高，得到的中间体具有较高的纯度，HPLC检测纯度大于或等于99％，单个最大杂质均在0.5％以下，其收率大于90％，适宜工业化大生产。
附图说明
图1为实施例1获得的中间体5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯的HPLC图谱；
图2为实施例2获得的中间体5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯的HPLC图谱。
具体实施方式
以下实施例仅是典型的，用于对本发明进行进一步说明和理解，但不以任何形式限制本发明的范围。以下实施例中采用的醋酸锰二水合物(三价)可以通过现有技术制备而得，具体如参考Heterocycles，2015，90(1)；540-562的公开方法制得，全文引入参考，此处实施例不再赘述。
液相色谱仪：岛津LC-2010CHT
检测器：UV
色谱柱：Inertsil ODS-3(4.6*250mm，5μm)
流动相：0.575％磷酸二氢铵溶液(3.0)：四氢呋喃＝60：40
柱温：40℃
流速：1.0ml/min
波长：313nm
进样量：10μl。
实施例1
将2-苯甲酰吡咯25g、甲烷三羧酸三乙酯50.8g、醋酸锰二水合物(三价)58.7g、醋酸钠24.0g、醋酸酐111.8g加入到250mL甲苯中，加热完全反应后，加入亚硫酸氢钠水溶液约125mL(将2.5g亚硫酸氢钠加入到125mL水中进行溶解配置)，分液，有机相减压浓缩后，直接采用50mL异丙醇打浆，过滤，干燥，得到55.2g 5-苯甲酰基吡咯-2一甲烷三羧酸三乙酯(中间体)，收率94.2％。经HPLC检测，中间体纯度99.733％，单个最大杂质0.091％。结果见表1和图1。
表1所得中间体HPLC检测结果
峰号 保留时间 面积 高度 面积％ 分离度(USP) 理论塔板数(USP)
1 10.553 22554 1758 0.069 -- 15011
2 13.965 1132 67 0.003 8.66 15859
3 16.565 1026 58 0.003 5.74 20506
4 18.170 29385 1212 0.091 2.99 14120
5 20.834 2345 99 0.007 4.25 16926
6 23.033 2559 95 0.008 3.34 18548
7 23.962 1040 51 0.003 1.49 27926
8 25.460 32368293 1029321 99.733 2.13 14875
9 38.954 2315 60 0.007 14.59 23561
10 44.010 14661 294 0.045 4.34 17882
11 49.167 9714 187 0.030 4.01 24607
总计 32455025 1033203 100.000
实施例2
将2-苯甲酰吡咯56g、甲烷三羧酸三乙酯115.3g、醋酸锰二水合物(三价)175.4g、醋酸钠53.8g、醋酸酐267.5g加入到504mL N-甲基吡咯烷酮中，加热完全反应后，加入亚硫酸氢钠水溶液约280mL(将20.4g亚硫酸氢钠加入到280mL水中进行溶解配置)，分液，有机相减压浓缩后，直接采用280mL正丙醇打浆，过滤，干燥，得到119.5g中间体5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯，收率91.0％。经HPLC检测，中间体纯度99.570％，单个最大杂质0.208％。结果见表2和图2。
表2所得中间体HPLC检测结果
峰号 保留时间 面积 高度 面积％ 分离度(USP) 理论塔板数(USP)
1 10.722 51938 4069 0.208 -- 15685
2 14.296 1229 77 0.005 9.27 17809
3 17.024 2550 114 0.010 5.49 14466
4 18.720 39601 1621 0.159 2.84 14210
5 21.517 3217 126 0.013 4.38 17609
6 23.946 1458 53 0.006 3.44 15711
7 26.357 24811479 770486 99.570 2.98 15298
8 51.426 7064 124 0.028 22.02 20860
总计 24918536 776670 100.000
实施例3
将2-苯甲酰吡咯32g、甲烷三羧酸三乙酯49.3g、醋酸锰二水合物(三价)90.2g、醋酸钠43.2g、醋酸酐165.3g加入到256mL甲苯中，加热完全反应后，加入亚硫酸氢钠水溶液160mL(将8.7g亚硫酸氢钠加入到160mL水中进行溶解配置)，分液，有机相减压浓缩后，直接采用96mL异丙醇打浆，过滤，干燥，得到69.2g 5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯，收率92.3％。经HPLC检测，纯度99.451％，单个最大杂质0.186％。
实施例4
将2-苯甲酰吡咯40g、甲烷三羧酸三乙酯61.6g、醋酸锰二水合物(三价)112.8g、醋酸钠54.0g、醋酸酐214.6g加入到360mL N-甲基吡咯烷酮中，加热完全反应后，加入亚硫酸氢钠水溶液约200ml(将10.9g亚硫酸氢钠加入到200mL水中进行溶解配置)，分液，有机相减压浓缩后，直接采用80mL乙醇打浆，过滤，干燥，得到85.2g 5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯，收率90.8％。经HPLC检测，纯度99.639％，单个最大杂质0.197％。

Claims (10)

1.一种改进的酮咯酸中间体的制备方法，所述中间体为5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯，所述方法包含以下步骤：
1)将2-苯甲酰吡咯、甲烷三羧酸三乙酯、醋酸锰二水合物(三价)、醋酸钠、醋酸酐加入到有机溶剂中，加热至反应完全；
2)反应完后加入无机还原剂，分液，有机相减压浓缩，加入醇类溶剂，过滤，干燥即得,
其中，步骤1)所述有机溶剂为甲苯或N-甲基吡咯烷酮，步骤2)所述无机还原剂为亚硫酸氢钠水溶液，所述醇类溶剂选自乙醇、异丙醇、正丙醇和它们任意混合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，所述有机溶剂，其体积量为2-苯甲酰吡咯质量的8～15倍。
3.根据权利要求2所述的制备方法，所述有机溶剂的体积量为2-苯甲酰吡咯质量的9～10倍。
4.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，所述有机溶剂为甲苯。
5.根据权利要求1所述的制备方法，所述2-苯甲酰吡咯与甲烷三羧酸三乙酯的摩尔比为1:(1.1～2.0)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，所述2-苯甲酰吡咯与甲烷三羧酸三乙酯的摩尔比为1:(1～1.5)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，所述醇类溶剂为异丙醇。
8.根据权利要求1所述的制备方法，获得的酮咯酸中间体5-苯甲酰基吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯，其HPLC检测纯度大于或等于99％，或/和单个最大杂质均在0.5％以下。
9.根据权利要求1所述的制备方法，所述无机还原剂与醋酸锰的摩尔比为(0.1～0.5):1.0。
10.根据权利要求9所述的制备方法，所述无机还原剂与醋酸锰的摩尔比为(0.1～0.3):1.0。
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