CN114940643A - 一种医美用对苯二酚的合成方法及系统 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种医美用对苯二酚的合成方法及系统，所述方法包括：加热对苯二胺混合液制备得到对水解液；提纯水解液得到所述对苯二酚；其中，所述对苯二胺混合液包括对对苯二胺、硫酸、二氧化硅和水。应用本发明的医美用对苯二酚的合成系统，采用本发明的医美用对苯二酚的合成方法通过对苯二胺，硫酸，二氧化硅，水在加热的情况下进行水解反应，制得对苯二酚水解溶液，再经提纯制备合成的对苯二酚纯度>99.5％，减少了基因毒性杂质的产生，能够达到医美所需原料药的要求，且合成工艺简单、成本低、安全系数高、能耗少、环境友好。
Description
技术领域
本发明属于医美领域原料制备技术领域，特别涉及一种医美用对苯二酚的合成方法及系统。
背景技术
对苯二酚，又名氢醌，是苯的两个对位氢被羟基取代形成的有机化合物，分子式为C6H6O2，为白色结晶，目前全球产量在每年4万吨左右，主要用于制取黑白显影剂、蒽醌染料、偶氮染料、橡胶防老剂、稳定剂和抗氧剂，对苯二酚还应用于医美领域，属于传统的脱色药物，剂型主要为乳膏，软膏等半固体制剂，能有效地治疗色素性皮肤病，因为其广泛工业用途，各学术机构及企业也在不断的研究氢醌的合成方法，目前合成氢醌的方法较多，已经工业化，这些方法除了原料消耗高，产生难以处理的副产物外，还因为基因毒性杂质原因,目前的合成方法容易产生基因毒性杂质邻苯二酚，不满足医美领域对原料药的要求，经计算邻苯二酚限度应控制在37ppm以下为好。工业化的方法主要有四种方法：(1)苯胺氧化法，(2)对二异丙苯氧化法，(3)苯酚丙酮法，(4)苯酚羟基化法。
(1)苯胺氧化法是最早生产对苯二酚的方法，主要过程为苯胺与强酸(如浓硫酸、三氟甲磺酸)、水等反应生成苯醌，然后苯醌在铁粉或硫试剂，如二氧化硫等还原剂作用下，生成对苯二酚。苯胺氧化法工艺成熟、反应容易控制、收率及产品纯度高。以苯胺计，对苯二酚的总收率约为75％，但原料消耗高，副产物大量的硫酸锰和铁泥，非均相体系处理起来比较困难。(2)对二异丙基苯酚氧化法于20世纪60年代开发得到，并于70年代工业化，此法工艺成熟，但副产物多，且成分复杂，使得产物分离困难。(3)苯酚酮法需要用到大量的过氧化氢，并且容易生成邻苯二酚，而邻苯二酚为基因毒性杂质，用在医药领域具有严格的限制，此法很难除去邻苯二酚，无法达到医药标准。(4)苯酚羟基化法主要是苯酚在金属催化剂、氧化剂(如双氧水，氧气)或者高压等条件下进行的反应，反应条件苛刻，并且无法排出基因毒性杂质邻苯二酚的生成。另外近年来利用奎宁酸合成氢醌的方法，该方法虽然解决了基因毒性杂质的问题，但奎宁酸比较昂贵，且此法中所用的奎宁酸通过先发酵后合成的方法制备，作为药用起始物料来说，质量研究比较复杂。
因此，现有对苯二酚的合成缺少一种方法简单、成本低廉，且能满足医美领域的使用要求的技术。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种医美用对苯二酚的合成方法及系统。为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种医美用对苯二酚的合成方法，包括
加热对苯二胺混合液制备得到对水解液；
提纯水解液得到所述对苯二酚；
其中，所述对苯二胺混合液包括对对苯二胺、硫酸、二氧化硅和水。
作为优选，所述对苯二胺混合液中对苯二胺、硫酸与二氧化硅的质量比为1：(1-2)：0.1。
作为优选，所述加热对苯二胺混合液分四步加热，第一步加热温度为40-80℃；第二步加热温度为80-100℃；第三步加热温度为100-120℃；第四步加热温度为120-180℃，加热时间为8-12小时。
作为优选，所述提纯水解液得到所述对苯二酚包括以下步骤：
对所述水解液进行三级蒸馏得到提浓后的水解液；
将提浓后的水解液萃取出油相；
将油相精馏分离得到所述对苯二酚。
作为优选，所述三级蒸馏具体为：一级蒸馏压力为3-5bar，二级蒸馏压力为1-5bar，三级蒸馏压力为5-22kpa。
作为优选，所述萃取采用的萃取剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，萃取温度为30-50℃。
一种医美用对苯二酚的合成系统，包括
水解模块，用于加热对苯二胺混合液制备得到对水解液；
提纯模块，用于提纯水解液得到所述对苯二酚，
其中，所述对苯二胺混合液包括对对苯二胺、硫酸、二氧化硅和水。
作为优选，所述水解模块包括水解罐，所述提纯模块包括依次连通的一级闪蒸罐、二级闪蒸罐、三级闪蒸罐、过滤装置、萃取罐、精馏塔和结晶釜，水解罐和一级闪蒸罐连通，水解罐和一级闪蒸罐之间设有物料泵。
作为优选，所述对苯二胺混合液中对苯二胺、硫酸与二氧化硅的质量比为1：(1-2)：0.1。
作为优选，所述加热对苯二胺混合液在所述水解罐中进行，加热过程如下：第一步加热温度为40-80℃；第二步加热温度为80-100℃；第三步加热温度为100-120℃；第四步加热温度为120-180℃，加热时间为8-12小时。
本发明技术方案具有以下有益效果：应用本发明的医美用对苯二酚的合成系统，采用本发明的医美用对苯二酚的合成方法通过对苯二胺，硫酸，二氧化硅，水在加热的情况下进行水解反应，制得对苯二酚水解溶液，再经提纯制备合成的对苯二酚纯度>99.5％，减少了基因毒性杂质的产生，能够达到医美所需原料药的要求，且合成工艺简单、成本低、安全系数高、能耗少、环境友好。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所指出的结构来实现和获得。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1示出了本发明医美用对苯二酚的合成系统的结构示意图；
图中：1、水解罐；2、物料泵；3、储液罐；4、一级闪蒸罐；5、二级闪蒸罐；6、三级闪蒸罐；7、过滤装置；8、萃取罐；9、精馏塔；10、结晶釜。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明原料药奥利司他及其药用辅料均由市售所得。
实施例1
一种医美用对苯二酚的合成方法，包括以下步骤：将40kg对苯二胺以80kg/h的速率、60kg浓硫酸(质量浓度98％)以80kg/h的速率加入到含有4kg二氧化硅和400kg纯化水的水解罐中分四步加热，第一步加热温度为40-80℃，加热0.5小时，第二步加热温度为80-100℃，加热0.5小时，第三步加热温度为100-120℃，加热0.5小时，第四步在150℃条件下反应10小时，反应结束后，得到对苯二酚水解液。随后提纯对苯二酚水解液，过程如下：进行三级蒸馏，具体地，一级闪蒸罐压力为3～5bar,二级闪蒸罐的压力为1～3bar；三级真空闪蒸罐(即三级闪蒸罐)的压力控制为8～10kpa，降温提浓后的水解液进行活性炭吸附除去焦油后，与乙酸乙酯(500L)在35～45℃下搅拌30分钟后，保温静置分层，取油相，将油相转入1000L结晶釜,降温至5～10℃，保温2小时，将析出固体离心，经55℃鼓风干燥20小时候，将所得固体(约35kg)在210kg水中，80℃条件下，搅拌5小时后，冷却至20～25℃，保温2小时，过滤，得到类白色固体，再于60℃真空干燥20小时，得到32kg固体，对苯二酚收率为80％，对苯二酚含量为99％，主成分对照法测得，总杂(杂质总含量)小于0.50％，最大未知单杂(单一组分杂质)小于0.10％，邻苯二酚小于37ppm,对氨基苯酚小于30ppm，苯醌小于30ppm。
实施例2
一种医美用对苯二酚的合成方法，包括以下步骤：将1kg对苯二胺和1kg浓硫酸(质量浓度98％)加入到含有0.1kg二氧化硅和10kg纯化水的水解罐中分四步加热，第一步加热温度为40-80℃，加热0.5小时，第二步加热温度为80-100℃，加热0.5小时，第三步加热温度为100-120℃，加热0.5小时，第四步在150℃条件下反应8小时，反应结束后，得到对苯二酚水解液。随后提纯对苯二酚水解液，过程如下：进行三级蒸馏，具体地，一级闪蒸罐压力为4～5bar,二级闪蒸罐的压力为2～3bar；三级真空闪蒸罐(即三级闪蒸罐)的压力控制为8～10kpa，降温提浓后的水解液进行活性炭吸附除去焦油后，与乙酸乙酯(12.5L)在40～45℃搅拌30分钟后，保温静置分层，取油相，油相转入250L结晶釜,降温至2～8℃，保温2小时，将析出固体离心，经55℃鼓风干燥20小时候，将所得固体(约0.86kg)在5.3kg水中，80℃条件下，搅拌5小时后，冷却至25～30℃，保温2小时，过滤，得到类白色固体，60℃真空干燥20小时，得到0.83kg固体，对苯二酚收率为83％，对苯二酚含量为99％，主成分(对苯二酚)对照法测得，总杂小于0.45％，最大未知单杂小于0.10％，邻苯二酚小于37ppm,对氨基苯酚小于30ppm，苯醌小于30ppm。
实施例3
一种医美用对苯二酚的合成方法，包括以下步骤：将1kg对苯二胺和2kg浓硫酸(质量浓度98％)加入到含有0.1kg二氧化硅，10kg纯化水的水解罐中分四步加热，第一步加热温度为40-80℃，加热时间为0.5小时，第二步加热温度为80-100℃，加热时间为0.5小时，第三步加热温度为100-120℃，加热时间为0.5小时，第四步在150℃条件下反应8小时，反应结束后，得到对苯二酚水解液。随后提纯对苯二酚水解液，过程如下：进行三级蒸馏，一级闪蒸罐压力为4～5bar,二级闪蒸罐的压力为2～3bar；三级真空闪蒸罐(即三级闪蒸罐)的压力控制为8～10kpa，降温提浓后的水解液进行活性炭吸附除去焦油后，与乙酸乙酯(12.5L)在40～45℃搅拌30分钟后，保温静置分层，取油相，油相转入250L结晶釜,降温至2～8℃，保温2小时，将析出固体离心，经55℃鼓风干燥20小时候，将所得固体(约0.83kg)在5.3kg水中，80℃条件下，搅拌5小时后，冷却至25～30℃，保温2小时，过滤，得到类白色固体，60℃真空干燥20小时，得到0.75kg固体，对苯二酚收率为75％，对苯二酚含量为98％，主成分(对苯二酚)对照法测得，总杂小于0.68％，最大未知单杂小于0.10％，邻苯二酚小于37ppm,对氨基苯酚小于30ppm,苯醌小于30ppm。
实施例4
一种医美用对苯二酚的合成方法，包括以下步骤：将1kg对苯二胺，1kg浓硫酸(质量浓度98％)，加入到含有0.1kg二氧化硅，10kg纯化水的水解罐中分四步加热，第一步加热温度为40-80℃，加热时间为0.5小时，第二步加热温度为80-100℃，加热时间为0.5小时，第三步加热温度为100-120℃，加热时间为0.5小时，第四步在150℃条件下反应8小时，反应结束后，得到对苯二酚水解液。随后提纯对苯二酚水解液，过程如下：进行三级蒸馏，一级闪蒸罐压力为3～4bar,二级闪蒸罐的压力为2～3bar；三级真空闪蒸罐(即三级闪蒸罐)的压力控制为8～10kpa，降温提浓后的水解液进行活性炭吸附除去焦油后，与乙酸乙酯(12.5L)在40～45℃搅拌30分钟后，保温静置分层，取油相，油相转入250L结晶釜，降温至2～8℃，保温2小时，将析出固体离心，经55℃鼓风干燥20小时候，将所得固体(约0.83kg)在5.3kg水中，80℃条件下，搅拌5小时后，冷却至25～30℃，保温2小时，过滤，得到类白色固体，60℃真空干燥20小时，得到0.78kg固体，对苯二酚收率为78％，对苯二酚含量为98％，主成分(对苯二酚)对照法测得，总杂小于0.68％，最大未知单杂小于0.10％，邻苯二酚小于37ppm,对氨基苯酚小于30ppm，苯醌小于30ppm。
实施例5
一种医美用对苯二酚的合成方法，包括以下步骤：将1kg对苯二胺和1.5kg浓硫酸(质量浓度98％)加入到含有0.2kg二氧化硅和10kg纯化水的水解罐中分四步加热，第一步加热温度为40-80℃，加热时间为0.5小时，第二步加热温度为80-100℃，加热时间为0.5小时，第三步加热温度为100-120℃，加热时间为0.5小时，第四步在150℃条件下反应8小时，反应结束后，得到对苯二酚水解液。随后提纯对苯二酚水解液，过程如下：进行三级蒸馏，一级闪蒸罐压力为3～4bar,二级闪蒸罐的压力为2～3bar；三级真空闪蒸罐(即三级闪蒸罐)的压力控制为8～10kpa，降温提浓后的水解液进行活性炭吸附除去焦油后，与乙酸异丙酯(12.5L)在40～45℃搅拌30分钟后，保温静置分层，取油相，油相转入250L结晶釜,降温至2～8℃，保温2小时，将析出固体离心，经55℃鼓风干燥20小时候，将所得固体(约0.83kg)在5.3kg水中，80℃条件下，搅拌5小时后，冷却至25～30℃，保温2小时，过滤，得到类白色固体，60℃真空干燥20小时，得到0.78kg固体，对苯二酚收率为80％，对苯二酚含量为98％，主成分(对苯二酚)对照法测得，总杂小于0.50％，最大未知单杂小于0.10％，邻苯二酚小于37ppm,对氨基苯酚小于30ppm，苯醌小于30ppm。
实施例6
回收实施例2反应完成后的二氧化硅，经酸性、水洗、干燥，依照实施例2中的方法反复使用6次，每次在使用完毕后，均需酸洗、水洗、干燥备用，第6次反应得到对苯二酚0.75kg。对苯二酚收率为75％，含量大于98％，总杂小于0.8％，最大未知单杂小于0.10％，邻苯二酚小于37ppm,对氨基苯酚小于30ppm,苯醌小于30ppm。由此可知，经过实验，二氧化硅重复利用6次后，目标物纯度和收率没有较大的影响，二氧化硅起催化剂作用，有效减少了固废的排放。
基于上述医美用对苯二酚的合成方法，一种医美用对苯二酚的合成系统，包括
水解模块，用于加热对苯二胺混合液制备得到对水解液；
提纯模块，用于提纯水解液得到所述对苯二酚，
其中，所述对苯二胺混合液包括对对苯二胺、硫酸、二氧化硅和水；对苯二胺、硫酸与二氧化硅的质量比为1：(1-2)：0.1。
进一步地，如图1所示，所述水解模块包括水解罐1，所述提纯模块包括依次连通的一级闪蒸罐4、二级闪蒸罐5、三级闪蒸罐6、过滤装置7、萃取罐8、精馏塔9和结晶釜10，水解罐1和一级闪蒸罐4连通，水解罐1和一级闪蒸罐4之间设有物料泵2；加热对苯二胺混合液在所述水解罐1中进行，加热过程如下：第一步加热温度为40-80℃，第二步加热温度为80-100℃，第三步加热温度为100-120℃，第四步加热温度为0-180℃，加热时间为8-12小时；示例性地，过滤装置7为两个并列设置的活性炭过滤装置7。
进一步地，如图1所示，水解罐1和一级闪蒸罐4之间还设有储液罐3，储液罐3入口管道上设有物料泵2，由一级闪蒸罐4、二级闪蒸罐5和三级闪蒸罐6的部分回收的物料输送至储液罐3，再由物料泵2将储液罐3内的物料输送至水解罐1中作为原料进行水解反应。
医美用对苯二酚的合成系统的工作原理如下：
(1)将浓硫酸与二氧化硅加入到水和对苯二胺的混合液于水解罐1中进行搅拌，得到水解液；
(2)将水解液在水解罐1中通过分步加热进行水解反应；
(3)水解反应结束后，降温得到提浓后的水解液，通过物料泵2将提浓后的水解液抽依次送至一级闪蒸罐4、二级闪蒸罐5和三级闪蒸罐6以进行三级蒸馏，其中一级闪蒸罐4压力为3～5bar,一级闪蒸罐4生产的低压蒸汽对水解罐1的混合溶液进行预热；二级闪蒸罐5的压力为1～3bar，二级闪蒸罐5生成的低沸点蒸汽在储液罐3进行冷却回收，高沸点的进入三级闪蒸罐6；三级闪蒸罐6的压力控制为5～22kpa；
(3)经三级闪蒸罐6处理后的物料经活性炭过滤装置7和8过滤后进入萃取罐8进行萃取，在萃取得到的水相中加入液氨调节水相的PH值至6～9，经过中和、除去有机物过滤后结晶生成副产物硫酸铵；萃取得到的油相经过精馏分离萃取剂，中间馏分和焦油后得到对二苯酚产品，具体过程为：先将萃取得到的油相在精馏塔9中加热至100～120℃，精馏塔9的塔顶温度控制在60～80℃，压力控制为0kpa～22kpa，塔底温度控制为170～182℃，脱去轻组分，轻组分经过塔顶换热器冷却后排出，然后将精馏塔9的塔顶温度控制为60～90℃，压力控制为2～5kpa，精馏塔9的塔底温度控制为180～200℃，分离出对苯二酚产品，对苯二酚产品经过精馏塔9塔顶换热器冷却至130℃后出料，焦油经过塔的塔底排出，产品塔的塔顶温度为120～140℃，压力控制为2～8kPa，精馏塔9的塔底温度为230～250℃；
(4)经精馏塔9处理得到的产品进入结晶釜10中先后进行水结晶(水结晶温度为20～30℃)、有机溶剂(示例性地，乙酸乙酯结晶温度为0～10℃)结晶，得到所述医美用对苯二酚。
本发明通过在硫酸、二氧化硅，以及加热的情况下，水解对对苯二胺来制备对苯二酚，然后通过多级蒸馏的方式对水解液进行提纯，通过活性炭吸附、过滤、加有机相萃取后，再经过精馏的方式得到对苯二酚的水溶液，有机溶剂萃取结晶，纯化水结晶，制备高纯度的对苯二酚。二氧化硅起催化剂作用，考察了二氧化硅重复利用对目标物纯度和收率的影响，经过实验，二氧化硅重复利用6次后，目标物纯度和收率没有较大的影响，减少了固废的排放。
因为混合液中有浓硫酸和固体物质，本发明对混合液分四步加热的目的是防止急促升温引起大量热量急促释放，对设备造成损坏。
综上所述，应用本发明的医美用对苯二酚的合成系统，采用本发明的医美用对苯二酚的合成方法通过对苯二胺，硫酸，二氧化硅，水在加热的情况下进行水解反应，制得对苯二酚水解溶液，再经提纯制备合成的对苯二酚纯度>99.5％，减少了焦油含量，减少了基因毒性杂质的产生，提高了对苯二酚的收率，能够达到医美所需原料药的要求，且合成工艺简单、成本低、安全系数高、能耗少、环境友好；简化了反应步骤，缩短了工序，有利于工业上的应用和推广。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (10)
1.一种医美用对苯二酚的合成方法，其特征在于，包括
加热对苯二胺混合液制备得到对水解液；
提纯水解液得到所述对苯二酚；
其中，所述对苯二胺混合液包括对对苯二胺、硫酸、二氧化硅和水。
2.根据权利要求1所述的医美用对苯二酚的合成方法，其特征在于，所述对苯二胺混合液中对苯二胺、硫酸与二氧化硅的质量比为1：(1-2)：0.1。
3.根据权利要求1所述的医美用对苯二酚的合成方法，其特征在于，所述加热对苯二胺混合液分四步加热，第一步加热温度为40-80℃；第二步加热温度为80-100℃；第三步加热温度为100-120℃；第四步加热温度为120-180℃，加热时间为8-12小时。
4.根据权利要求1-3任一所述的医美用对苯二酚的合成方法，其特征在于，所述提纯水解液得到所述对苯二酚包括以下步骤：
对所述水解液进行三级蒸馏得到提浓后的水解液；
将提浓后的水解液萃取出油相；
将油相精馏分离得到所述对苯二酚。
5.根据权利要求4所述的医美用对苯二酚的合成方法，其特征在于，所述三级蒸馏具体为：一级蒸馏压力为3-5bar，二级蒸馏压力为1-5bar，三级蒸馏压力为5-22kpa。
6.根据权利要求4所述的医美用对苯二酚的合成方法，其特征在于，所述萃取采用的萃取剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯，萃取温度为30-50℃。
7.一种医美用对苯二酚的合成系统，其特征在于，包括
水解模块，用于加热对苯二胺混合液制备得到对水解液；
提纯模块，用于提纯水解液得到所述对苯二酚，
其中，所述对苯二胺混合液包括对对苯二胺、硫酸、二氧化硅和水。
8.根据权利要求7所述医美用对苯二酚的合成系统，其特征在于，所述水解模块包括水解罐，所述提纯模块包括依次连通的一级闪蒸罐、二级闪蒸罐、三级闪蒸罐、过滤装置、萃取罐、精馏塔和结晶釜，水解罐和一级闪蒸罐连通，水解罐和一级闪蒸罐之间设有物料泵。
9.根据权利要求8所述医美用对苯二酚的合成系统，其特征在于，所述对苯二胺混合液中对苯二胺、硫酸与二氧化硅的质量比为1：(1-2)：0.1。
10.根据权利要求8或9所述医美用对苯二酚的合成系统，其特征在于，所述加热对苯二胺混合液在所述水解罐中进行，加热过程如下：第一步加热温度为40-80℃；第二步加热温度为80-100℃；第三步加热温度为100-120℃；第四步加热温度为120-180℃，加热时间为8-12小时。
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