CN112843061A - 吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐的作为抗病毒新药的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐的新药用途，该新药用途具体涉及吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐在制备用于治疗和/或预防病毒感染及病毒感染引起的并发症如肺炎，炎症风暴的药物中的应用。本发明首次将吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐用于制备治疗和/或预防病毒感染及病毒感染引起的适应症如肺炎，炎症风暴等。

Description

吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐的作为抗病毒新药的用途
技术领域
本发明涉及吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐的新药用途，该新药用途具体涉及吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐在制备用于治疗和/或预防病毒感染及病毒感染引起的并发症如肺炎，炎症风暴的药物中的应用。
背景技术
冠状病毒是一个大型病毒家族，已知可引起感冒以及中东呼吸综合征（MERS）和严重急性呼吸综合征（SARS）等较严重疾病。
2020年1月12日，世界卫生组织将2019年12月以来新出现的新型冠状病毒正式命名为2019-nCoV ，该新型冠状病毒是以前从未在人体中发现过的冠状病毒新毒株 。
人感染了冠状病毒后常见体征有呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等。在较严重病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡。对于新型冠状病毒所致疾病没有特异治疗方法可以对症处理，因此需根据患者临床情况进行治疗。
鼠肝炎病毒（MHV）是小鼠的天然病原体，与SARS-CoV2病毒、SARS病毒、MERS病毒同属冠状病毒贝塔亚家族，在传播方式、发病机制、累及的组织器官以及引发的病理改变等诸多方面都有相似的特征。MHV包括多个毒株，如MHV-1, MHV-2, MHV-3, MHV-JHM (MHV-4),MHV-A59 和MHV-S。其中，MHV-A59毒株可以通过鼻腔滴注，在小鼠引发病毒性肺炎（Coronavirus MHV-A59 infects the lung and causes severe pneumonia in C57BL/6mice. Virol Sin. 2014 Dec; 29(6): 393–402），因此，该模型是研究SARS-CoV-2病毒乃至其他冠状病毒感染人类的理想模型（Of Mice and Men: The Coronavirus MHV andMouse Models as a Translational Approach to Understand SARS-CoV-2 Viruses.2020 Aug; 12(8): 880）。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是目前对对于2019-nCoV新型冠状病毒所致疾病尚无特异治疗药物的问题。
如式（I）所示，吡咯喹啉醌（Pyrroloquinoline quinone，PQQ）于1964年首先在细菌中发现其作为一种辅酶存在。
Figure RE-456230DEST_PATH_IMAGE001
（I）
随后的研究证实，PQQ是一种水溶性的物质，可作为电子的受体或供体参与氧化还原酶的酶促反应。PQQ广泛存在于动植物中，在人体组织广泛分布，其中在母乳中含量最高。PQQ具有广泛的生物学功能，主要包括：（1）刺激微生物、植物、动物生长；（2）动物发育和繁殖必需的营养因子；（3）清除过多的自由基，保护机体免受氧化损伤；（4）提供神经营养和保护作用。人体实验显示，PQQ能够改善睡眠和认知，降低血浆中炎症因子IL-6和C-反应蛋白（CRP）的表达。有学者提出将PQQ归类为第14种维生素，现已作为保健品在美国和日本上市。
申请人通过大量的研究和实验，惊奇的发现：吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐对治疗和/或预防病毒感染及病毒感染引起的适应症如肺炎，炎症风暴具有很好的疗效，在人群观察中发现，口服PQQ能够显著减少感冒的发生频率。
本发明为吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐提供了新的药用用途，并为人们提供了一种以吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐为有效成分的药物组合物。
采用吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐为有效成分的药物具有如下优点：
1）稳定，PQQ具有独特的邻苯醌结构，在化学性质方面相对稳定，这种特性使其能参与20000次氧化还原循环，自由基清除活性显著高于维生素C（Altern Med Rev. 2009Sep;14(3):268-77）；
2）安全，PQQ的大鼠半数致死剂量为1000-2000毫克/公斤体重，每天每公斤体重100毫克连续14天，未发现任何不良反应（Regul Toxicol Pharmacol. 2014 Oct;70(1):107-21）。
将吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐用于制备治疗和/或预防病毒感染及病毒感染引起的适应症如肺炎，炎症风暴，目前未见报道。
附图说明
图1 是PQQ体外抑制MHV病毒噬菌斑形成的效果示意图。
图1中，纵坐标表示的是噬斑的数量，横坐标表示的是PQQ的浓度；*表示p﹤0.05
图2是小鼠肺脏的形态图（照片），其中，模型组是小鼠经MHV病毒感染引发肺部炎症五天后肺脏的形态图；模型+PQQ治疗组是小鼠经鼻腔滴注MHV-A59病毒并用PQQ灌胃五天后肺脏的形态图；空白对照组正常小鼠的肺脏的形态图。
图3是图2所示小鼠肺脏的病理切片HE染色图。
图4是17名服用PQQ一年内与未服用PQQ前一年内出现感冒症状的均值对比图。
**表示p﹤0.01。
具体实施方式
实验1：PQQ体外抑制MHV病毒噬菌斑的形成
病毒感染细胞后，由于固体介质的限制，释放的病毒只能由最初感染的细胞向周边扩展。经过几个增殖周期，便形成一个局限性病变细胞区，此即病毒蚀斑。从理论上讲，一个蚀斑是由最初感染细胞的一个病毒颗粒形成的，因而该项技术常用于病毒颗粒计数和分离病毒克隆，也可用于在细胞水平检测病毒的感染、增殖的能力。
材料与方法
MHV-A59病毒株购至苏州西山生物技术有限公司，PFU/毫升为1.4X107。实验提前准备好含有1.5%羧甲基纤维素和2%的FBS的MEM，提前一天配制放于4℃过夜，以确保其中大气泡排净。
具体实验步骤：
1、将L929细胞培养于六孔板至约密度为90%以上，吸弃培养基，用PBS洗两遍；
2、每孔加入MOI为0.001的MHV病毒 600ul，共9孔，其中3孔不加PQQ，3孔加PQQ至1uM，3孔加PQQ至10uM；
3、将六孔板置于37℃培养箱内培养2h，每30min摇晃一次孔板以确保MHV分布均匀，2h后吸弃MHV溶液，用PBS洗两遍，加入含有1.5%羧甲基纤维素（重量比，下同）和2%（体积比，下同）的FBS的MEM（1.5%CMC+2%FBS）
4、养箱培养三天，先准备好PBS，dd水，结晶紫染料，在外面试验台进行如下操作：
1）吸弃含有1.5%羧甲基纤维素和2%的FBS的MEM培养基，用PBS清洗2-3遍；
2）加入4%多聚甲醛，每孔400ul（12孔板，以确保空中央也能完全被覆盖）；
3）吸弃多聚甲醛，用dd水洗两遍，每遍2min；
用结晶紫染色，每孔400ul，15min；
5）用dd水冲洗直到吸弃时无明显颜色变化。
5、计数每孔噬斑数量
六孔板底部标记笔画九宫格，显微镜下计数噬斑
结果：
参见图1，MOI 0.001组三孔噬斑分别为54、48、41；MOI 0.001+1uM PQQ组三孔噬斑分别为35、32、39；MOI 0.001+10uM PQQ组三孔噬斑分别为23、、32、34。
实验结果显示，
与MOI 0.001组相比较，1μM 和10μM浓度的PQQ能够明显抑制鼠肝炎病毒对L929细胞对噬斑形成数量（p<0.05）
实验2：PQQ抑制MHV病毒感染引发的肺部炎症
材料与方法
MHV小鼠病毒性肺炎实验流程。
C57BL/B6小鼠经鼻腔滴注MHV-A59病毒引发病毒性肺炎，通过该模型在体检测PQQ抑制贝塔型冠状病毒引发小鼠病毒性肺炎的能力。
材料与方法
实验材料：戊巴比妥钠，多聚甲醛，肝素钠，灭菌好的EP管，dd水，PQQ。
MHV-A59病毒株购至苏州西山生物技术有限公司，PFU/毫升为1.4X107
六周龄小鼠分3组，每组8只
配药，配麻醉：麻醉剂：戊巴比妥钠用生理盐水溶解（或者PBS）配置成1%的溶液，按照小鼠体重，40mg/kg，腹腔注射麻醉。
配置PQQ水溶液（用灭菌双蒸水配置）
PQQ灌胃剂量为30毫克/公斤体重/天（mg/kg/d），即PQQ二钠盐34mg/kg/d 配置成6.8mg/ml，取27.2mg的PQQ二钠盐溶于3ml的水中，分装后于-20℃保存。
小鼠麻醉后空对照组经鼻给生理盐水，另两组经鼻给MHV,PFU=1.4×105，每只10ul，左右鼻各给5ul，约3-6h小鼠苏醒，小鼠苏醒后称量体重，模型+PQQ治疗组按6.7ul/克的用量给小鼠灌胃PQQ给药。空白对照组灌胃给灭菌dd水。
连续给药5天，最后一次给药后4小时，小鼠麻醉，解剖，取肺脏多聚甲醛固定保存用于HE切片染色。
实验结果
如图2所示，病毒性肺炎模型组小鼠肺脏色泽暗红，充血明显，模型+PQQ治疗组肺脏明显色泽变浅、充血减轻，更接近空白对照组。
如图3所示，肺组织病理切片图，模型组可见显著炎症细胞浸润渗出，空腔肺泡面积明显减少，模型+PQQ治疗组上述病变明显减轻，更接近空白对照组。
以上实验结果表明PQQ能显著抑制MHV病毒感染引发的肺部炎症。
实验3： PQQ对人体感冒发生频率的影响
感冒是一种常见的急性上呼吸道病毒性感染性疾病，多由鼻病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、腺病毒等引起。临床表现为鼻塞、喷嚏、流涕、发热、咳嗽、头痛等，多呈自限性。部分流感病毒感染早期也会表现为感冒样症状。大多散发，冬、春季节多发，季节交替时多发。
材料与方法
PQQ作为保健食品已经在美国/日本/欧盟上市，申请人征集了17人进行服用PQQ前后的对比实验，17人的年龄在24-81岁之间，男女比例7:10，所服用的是美国产的JarrouFormulas吡咯喹啉醌PQQ（20mg/粒），剂量为每天20-40毫克。
结果
经实验发现，17人在服用PQQ一年内与未服用PQQ前一年内出现感冒症状的均值有明显的差异，服用PQQ一年内出现感冒症状的次数明显下降。

Claims (6)

1.吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐在制备用于治疗和/或预防人和动物的病毒感染、以及由病毒感染引起的肺炎和炎症风暴的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的病毒为冠状病毒。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的冠状病毒为以下病毒之一：
鼠肝炎病毒MHV、SARS病毒、SARS-CoV2新型冠状病毒、MERS病毒、HCoV-229E病毒、HCoV-OC43病毒、HCoV-NL63病毒、HCoV-HKU1病毒。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的病毒为流感病毒以及引发普通感冒症状的其他病毒。
5.如权利要求1至4任意一项所述的应用，其特征在于所述的吡咯喹啉醌、其衍生物或盐是以下结构式（I）表示的化合物或其盐：
Figure 687704DEST_PATH_IMAGE001
（I）
结构式（I）中，R1、R2和R3相同或不同，分别单独表示低级烷基、低级烯基、低级炔基、芳烷基、烷芳基、苯基、氢原子、钠原子或钾原子。
6.一种药物组合物，其特征在于采用权利要求1-4任意一项所述的吡咯喹啉醌、其衍生物和/或盐作为有效成分，并含有常规药用载体。
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