CN112725389A - 一种米拉贝隆中间体的制备方法 - Google Patents

一种米拉贝隆中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种米拉贝隆中间体的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法包括化合物1或其盐在酮还原酶、辅酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖和缓冲溶液的作用下，发生还原反应，生成化合物2或其盐。本发明的制备方法为生物转化方法，该方法条件温和，转化率高，手性纯度高，收率高，三废少；可用于工业化生产。

Description

一种米拉贝隆中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种米拉贝隆中间体的制备方法。
背景技术
米拉贝隆(式1所示化合物)，化学名为(R)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-4’-[2-[2-(2-羟基-2-苯乙基)氨基] 乙基]苯乙酰胺，其由日本安斯泰来公司开发，2011年9月在日本首次上市，2012年6月经美国FDA批准 用于治疗成人膀胱过度活动症。
Figure BDA0002251433850000011
现有技术中，使用化学合成方法制备米拉贝隆，存在原料来源难，价格昂贵，产品纯化困难，不利于 工业化生产等问题。如CN108658797A的合成方法中，用到昂贵且剧毒的手性诱导剂(R)-2-甲基-CBS-恶唑 硼烷和硼烷-四氢呋喃，四氢呋喃做溶剂价格昂贵且不绿色环保。又如CN104876890A的合成方法中，用 L-酒石酸拆分的方法获得目标化合物，具体实施例中收率约30％，理论收率不超过50％，收率较低。
与化学法相比，生物转化方法条件温和，效率高，三废少，是具有极高工业化应用价值的技术。生物 转化方法能够有效地实现类似的还原反应。因此，急需开发一种绿色环保，反应条件温和，转化率高，手 性纯度高的生物转化方法制备米拉贝隆或其中间体化合物。
发明内容
本发明提供一种米拉贝隆中间体的制备方法，所述方法采用饮用水和/或缓冲溶液作为反应溶剂，利用 生物酶,作催化剂制备化合物2。
本发明提供一种米拉贝隆中间体的制备方法，包括，化合物1或其盐在酮还原酶、辅酶、葡萄糖脱氢 酶、葡萄糖和缓冲溶液的作用下，发生还原反应，生成化合物2或其盐，
Figure BDA0002251433850000012
其中，R为硝基或胺基。
在一些实施方式中，上述的反应体系pH＝6-8。在一些实施方式中，向上述反应溶液加入碱液调节反应 体系pH＝6-8。有利于反应更好进行，以获得高收率，高纯度的产品。
在一些实施方式中，向上述反应溶液加入碱液调节反应体系pH＝6.2-6.7。
在一些实施方式中，所述辅酶为辅酶II。
在一些实施方式中，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲液和/或三乙醇胺缓冲液。
在一些实施方式中，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲液。
在一些实施方式中，所述碱液为磷酸氢二钠水溶液、氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液中的至少一种。
在一些实施方式中，所述酮还原酶为酮还原酶ET-027(购于购自南京趣酶生物科技有限公司，牌号为 ET-027的酮还原酶)。
在一些实施方式中，所述酮还原酶的质量用量为化合物1质量的5％-100％；或者用量为化合物1质量 的20％-80％；或者用量为化合物1质量的50％。
在一些实施方式中，所述辅酶的质量用量为化合物1质量的5％-100％；或者用量为化合物1质量的 20％-80％；或者用量为化合物1质量的50％。
在一些实施方式中，所述葡萄糖脱氢酶的质量用量为化合物1质量的5％-100％；或者用量为化合物1 质量的20％-80％；或者用量为化合物1质量的50％。
在一些实施方式中，所述葡萄糖与化合物1的摩尔比为1:1-3:1。
在一些实施方式中，所述葡萄糖与化合物1的摩尔比为1.2:1-1.5:1。
在一些实施方式中，所述缓冲溶液的质量用量为化合物1质量的5倍-200倍。
在一些实施方式中，所述缓冲溶液的质量用量为化合物1质量的10倍-100倍。
在一些实施方式中，所述缓冲溶液的质量用量为化合物1质量的20倍-50倍。
在一些实施方式中，所述缓冲溶液的摩尔浓度为0.2mol/L。
在一些实施方式中，所述缓冲溶液的pH＝6-8。
在一些实施方式中，所述缓冲溶液的pH＝6.7。
在一些实施方式中，所述还原反应的溶剂为水。
在一些实施方式中，所述还原反应以缓冲溶液作为反应溶剂。
在一些实施方式中，所述还原反应的反应时间为3h-20h。在一些实施方式中，所述还原反应的反应时 间为16h-20h。
在一些实施方式中，所述还原反应的反应时间为18h。
在一些实施方式中，所述还原反应的反应温度为室温。所述室温表示温度为10℃-35℃。
本发明提供的一种米拉贝隆中间体的制备方法，包括以下步骤：化合物1或其盐、葡萄糖加入pH＝6.7 的0.2mol/L磷酸缓冲溶液中，加入酮还原酶ET-027、辅酶Ⅱ、葡萄糖脱氢酶，于20℃-30℃下磁力搅拌， 滴加饱和碳酸钠水溶液控制pH＝6-8，反应18小时，向体系加入乙酸乙酯，萃取分液，浓缩得到化合物2 或其盐。
本发明提供的一种米拉贝隆中间体的制备方法为生物转化方法，该方法条件温和，转化率高，手性纯 度高，收率高，三废少，成本低；可用于工业化生产。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例” 等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例 或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的 具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互 矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特 征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发 明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升，EA表示乙酸乙酯，M表示mol/L(摩 尔每升)。
实施例1化合物2-1的制备
Figure BDA0002251433850000031
室温下，将20mg化合物1-1、16.85mg D-葡萄糖加入3ml pH＝6.7的0.2M磷酸缓冲盐中，加入 10mg酮还原酶ET-027、5mg辅酶Ⅱ、5mg葡萄糖脱氢酶，于20℃-30℃磁力搅拌，滴加饱和碳酸钠 水溶液控制pH＝6-8，18小时后液相检测显示原料剩余0.24％，化合物2-1纯度95.80％，化合物的异 构体杂质(S)-2-(4-硝基苯乙基氨基)-1-苯基乙醇为0.19％，化合物2-1的光学纯度为99.81％；向体系加 入乙酸乙酯5ml，萃取分液，浓缩得化合物2-1：白色固体16mg，收率89.6％，检测：
1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.31(d,J＝170.0Hz,2H),8.20(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.46-7.35( m,4H),7.34-7.26(m,1H),6.25(d,J＝4.0Hz,1H),5.03(dd,J＝7.2,3.3Hz,1H),3.31-3.12(m,5H),3.09-2.97(m,1H)。
实施例2化合物2-2的制备
Figure BDA0002251433850000041
室温下，将20mg化合物1-2、13.21mg D-葡萄糖加入400ul pH＝6.7的0.2M磷酸缓冲盐中，加入5mg 酮还原酶ET-027、5mg辅酶Ⅱ、5mg葡萄糖脱氢酶，于20℃-30℃下磁力搅拌，滴加碳酸钠水溶液控制pH＝6～8， 18小时后液相检测无原料剩余，目标产物纯度92.45％，化合物2-2的异构体杂质(S)-2-(4-氨基苯乙基氨 基)-1-苯基乙醇为0.15％，化合物2-2的光学纯度为99.85％；向体系加入乙酸乙酯2ml，萃取分液，浓缩得 化合物2-2：白色固体14mg，收率89.4％，检测：
1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ：2.87-2.90(2H，m)；2.97-3.16(4H，m)；5.06-5.09(3H，m)；6.22(1H)； 6.55-6.57(2H,d,J＝7.7Hz)；6.88-6.91(2H,d,J＝7.7Hz)；7.29-7.42(5H，m)；9.22(1H，br)。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文 所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文 内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而 易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (11)

1.一种米拉贝隆中间体的制备方法，其特征在于，包括：化合物1或其盐在酮还原酶、辅酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖和缓冲溶液的作用下，任选地调节pH＝6-8，发生还原反应，生成化合物2或其盐，
Figure FDA0002251433840000011
其中，R为硝基或胺基；
所述辅酶为辅酶II；
所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲液和/或三乙醇胺缓冲液。
2.根据权利要求1所述的方法，所述酮还原酶为酮还原酶ET-027。
3.根据权利要求1所述的方法，所述酮还原酶、辅酶和葡萄糖脱氢酶，其分别的质量用量为化合物1质量的5％-100％；或者20％-80％；或者50％。
4.根据权利要求1所述的方法，所述葡萄糖与化合物1的摩尔比为1:1-3:1；或者摩尔比为1.2:1-1.5:1。
5.根据权利要求1所述的方法，所述缓冲溶液的质量用量为化合物1质量的5倍-200倍；或者缓冲溶液的质量用量为化合物1质量的10倍-100倍。
6.根据权利要求1所述的方法，加入碱液调节pH，所述碱液为磷酸氢二钠水溶液、氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的方法，加入碱液调节pH＝6.2-6.7。
8.根据权利要求1所述的方法，任选地，所述还原反应的溶剂为水。
9.根据权利要求1所述的方法，所述还原反应的反应时间为3h-20h。
10.根据权利要求1所述的方法，所述还原反应的反应温度为室温。
11.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤：化合物1或其盐、葡萄糖加入pH＝6.7的0.2mol/L磷酸缓冲溶液中，加入酮还原酶ET-027、辅酶Ⅱ、葡萄糖脱氢酶，于20℃-30℃下搅拌，加入饱和碳酸钠水溶液控制pH＝6-8，反应16小时-20小时，向体系加入乙酸乙酯，萃取分液，浓缩得到化合物2或其盐。
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