CN117776935A - S-环氧氯丙烷季铵化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了S‑环氧氯丙烷季铵化方法，包括以下步骤：步骤1：将三甲基胺盐酸盐溶液加入到反应釜中；步骤2：将拆分到的S‑环氧氯丙烷滴加进入反应釜中；步骤3：反应液转移至减压蒸水釜蒸除水。本发明方法减少S‑环氧氯丙烷季铵化产物(L)‑3‑氯‑2‑羟基丙基三甲铵氯化物的杂质含量。
Description
技术领域
本发明涉及一种化工方法，具体的涉及S-环氧氯丙烷季铵化方法。
背景技术
左旋肉碱是一种有机化合物，化学式为C7H15NO2，在自然界中以L-肉碱形式存在。它是一种具有多种生理功能的化合物，如在脂质代谢中作为载体将长链脂肪酸转运至线粒体，参与脂肪酸氧化和能量代谢等。
制备左旋肉碱的方法主要有以下两种：一以溴乙酸乙酯为原料，先用四氢硼钠还原为γ-溴代-β-羟基丁酸乙酯，然后与三甲胺生成季铵盐，即溴代三甲铵-β-羟基丁酸乙酯，最后用离子交换树脂除去溴离子，成为肉碱盐。二：以环氧氯丙烷与三甲胺作用，经氰化、水解，制成DL-肉碱，再经解析除去D-肉碱，制取左旋肉碱。
另外，许多微生物中也存在L-肉碱，利用酵母、曲霉、青霉、根霉等微生物液体深层培养或固态发酵，可以积累L-肉碱。在发酵过程中，细菌培养基材料包括蛋白胨、酵母膏、牛肉膏、富马酸、磷酸盐、硫酸盐以及左旋肉碱的前体物(γ-丁基甜菜碱、反式巴豆甜菜碱等)。用于左旋肉碱提取的材料有活性炭、氨水、乙醇、丙酮等。菌种采用具有羟化酶或左旋肉碱水解酶(巴豆甜菜碱水解酶)活性的细菌如大肠杆菌、假单胞菌、无色杆菌等。诱导培养达到稳定期后加入前体转化，发酵温度控制在30～37℃。通过离子交换柱层析时，使用强酸型离子交换树脂。结晶时，将精制液浓缩后用无水乙醇静止结晶。最终得到的成品形式除肉碱内盐外，还有肉碱酒石酸盐等。
以环氧氯丙烷为原料制备左旋肉碱，其中需要将原料S-环氧氯丙烷为原料与三甲基胺盐酸盐进行反应，生产中间产物(L)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物。
中国专利文献CN102329243A公开了一种L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物的管式反应合成方法，(S)-(+)-环氧氯丙烷的甲醇溶液和三甲胺盐酸盐的水溶液分别储存于两个储罐中，(S)-(+)-环氧氯丙烷的甲醇溶液和三甲胺盐酸盐的水溶液分别经过计量泵后，通过Y型射流混合器快速混合均匀后进入管式反应器内进行反应，反应温度控制在45-65℃之间，在管式反应器中的停留时间控制在4～15min之间，反应结束后反应液进入蒸馏纯化釜，经分离纯化制得所述的L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物。
中国专利文献CN102827014A公开了一种维生素B的制备方法，尤其是涉及一种L(-)-肉碱的制备方法。本发明依次包括如下步骤：采用L(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物作为原料，先与3,4-2H-二氢吡喃反应保护羟基，再与镁反应制备成相应的格式试剂，然后再立即通入二氧化碳，水解后生成的产物粗品经过离子交换树脂除去的氯离子后，再结晶得到产物精品。
中国专利文献CN110003032A左旋肉碱的连续化制备方法，具体的制备过程如下：(1)将(S)-环氧氯丙烷和三甲胺盐酸盐水溶液采用计量泵按比例泵入混合器一内，混合均匀后，泵入微通道反应器一内进行胺化反应，得到季铵盐水溶液进行下一步反应；(2)季铵盐水溶液不经分离纯化，直接通入混合器二中，进行氰化反应，得到L-腈化物水溶液直接进行下一步反应；(3)L-腈化物水溶液不经分离纯化，转入微通道反应器三内，制得左旋肉碱水溶液；(4)反应完毕，得到的左旋肉碱水溶液再经过后处理操作，得到高纯度的左旋肉碱。
中国专利文献CN102020575A公开了一种结构如式(I)所示的左旋肉碱的合成方法，是以式(II)所示的L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物为原料，经水解及离子交换制得；所述的水解采用如下方法：在碱性水溶液中，以过氧化氢水解L-(-)-3-氰基-2-羟基丙基三甲铵卤化物，充分反应后得到水解反应液。
现有技术制备左旋肉碱时，也涉及(L)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物。但是存在杂质多、收率低等问题。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种左旋肉碱生产中间产物(L)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物的制备方法。
本发明为实现以上目的，采用如下方案：
S-环氧氯丙烷季铵化方法，包括以下步骤：
步骤1：将三甲基胺盐酸盐溶液加入到反应釜中；
步骤2：将拆分到的S-环氧氯丙烷滴加进入反应釜中；
步骤3：反应液转移至减压蒸水釜蒸除水。
进一步的，所述步骤1中三甲基胺盐酸盐溶液为50％三甲基胺盐酸盐水溶液。
进一步的，所述步骤1中三甲基胺盐酸盐溶液配制完成后30min内参与与S-环氧氯丙烷的反应。
进一步的，所述步骤1中三甲基胺盐酸盐溶液制备方法为：先将三甲基胺盐酸盐加入到反应釜中；随后控制反应釜温度为10℃～20℃范围，加入等质量的水等同时搅拌直至溶解。
进一步的，所述步骤2中，温度控制在10℃～20℃范围时向反应釜内滴加S-环氧氯丙烷，S-环氧氯丙烷滴加时间约为10～14h。
进一步的，所述步骤3中，减压蒸水釜利用真空泵使釜内压力稳定在-0.08MPa，温度控制在50℃～65℃，直至无馏份。
进一步的，所述步骤3完成后，釜内剩余液体为中间产物(L)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物。
本发明可现有技术相比，具有如下优点和有益效果：
本发明方法降低了S-环氧氯丙烷季铵化产物(L)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物中的杂质含量。
具体实施方式
为使本发明解决的技术问题、采用的技术方案和达到的技术效果更加清楚，下面对本发明实施例的技术方案作进一步的详细描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的S-环氧氯丙烷季铵化方法，包括：将三甲基胺盐酸盐溶液加入到反应釜中，所述三甲基胺盐酸盐溶液为50％三甲基胺盐酸盐水溶液，三甲基胺盐酸盐溶液制备方法为：先将三甲基胺盐酸盐加入到反应釜中；随后控制反应釜温度为10℃～20℃范围，加入等质量的水等同时搅拌直至溶解；在完成三甲基胺盐酸盐溶液后，三甲基胺盐酸盐溶液应当尽快使用，也就是参与反应。在本发明中，三甲基胺盐酸盐溶液在30min内使用。
将拆分到的S-环氧氯丙烷滴加进入反应釜中：温度控制在10℃～20℃范围时向反应釜内滴加S-环氧氯丙烷，S-环氧氯丙烷滴加时间约为10～14h。
反应液转移至减压蒸水釜蒸除水，减压蒸水釜利用真空泵使釜内压力稳定在-0.08MPa，温度控制在50℃～65℃，直至无馏份。此时，釜内剩余液体为中间产物(L)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物。
反应原理：(S)-环氧氯丙烷与三甲基胺盐酸反应，生成中间体(L)-3-氯-2-羟基丙基三甲基铵氯化物，(以(S)-环氧氯丙烷为基准，转化率为97％具体反应原理如下：
主反应方程式：(S)-环氧氯丙烷与三甲基胺盐酸盐生成(L)-3-氯-2-羟丙基三甲基铵氯化物。
副反应方程：
1：(R)-环氧氯丙烷与三甲基胺盐酸盐反应生成(R)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物。
2：(S)-环氧氯丙烷与三甲基胺盐酸盐反应生成1,3-二氯-2-丙醇和三甲基胺。
3：(R)-环氧氯丙烷与三甲基胺盐酸盐反应生成1,3-二氯-2-丙醇和三甲基胺。
4：(L)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物与三甲基胺反应生成(L)-2-羟基双甲铵氯化物。
5：(R)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物与三甲基胺反应生成(R)-2-羟基双甲铵氯化物。
以上副反应随着主反应的进行，在不断的发生。其中R-环氧氯丙烷本身所引入的杂质相对较少。
实施例1
将三甲基胺盐酸盐溶液加入到反应釜中，所述三甲基胺盐酸盐溶液为50％三甲基胺盐酸盐水溶液，三甲基胺盐酸盐溶液制备方法为：先将三甲基胺盐酸盐加入到反应釜中；随后控制反应釜温度为10℃～20℃范围，加入等质量的水等同时搅拌直至溶解；在制备获得三甲基胺盐酸盐溶液后，三甲基胺盐酸盐溶液应当尽快使用，也就是参与反应。在本发明中，三甲基胺盐酸盐溶液在30min内使用。
将拆分到的S-环氧氯丙烷滴加进入反应釜中：温度控制在10℃～20℃范围时向反应釜内滴加S-环氧氯丙烷，S-环氧氯丙烷滴加时间约为10～14h。
反应液转移至减压蒸水釜蒸除水，减压蒸水釜利用真空泵使釜内压力稳定在-0.08MPa，温度控制在50℃～65℃，直至无馏份。此时，釜内剩余液体为中间产物(L)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物。
实施例2
将三甲基胺盐酸盐溶液加入到反应釜中，所述三甲基胺盐酸盐溶液为30％三甲基胺盐酸盐水溶液，三甲基胺盐酸盐溶液制备方法为：先将三甲基胺盐酸盐加入到反应釜中；随后控制反应釜温度为10℃～20℃范围，加入三甲基胺盐酸盐7/3倍质量的水等同时搅拌直至溶解；在本发明中，三甲基胺盐酸盐溶液在30min内使用。
将拆分到的S-环氧氯丙烷滴加进入反应釜中：温度控制在10℃～20℃范围时向反应釜内滴加S-环氧氯丙烷，S-环氧氯丙烷滴加时间约为10～14h。
反应液转移至减压蒸水釜蒸除水，减压蒸水釜利用真空泵使釜内压力稳定在-0.08MPa，温度控制在50℃～65℃，直至无馏份。此时，釜内剩余液体为中间产物(L)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物。
实施例3
将三甲基胺盐酸盐溶液加入到反应釜中，所述三甲基胺盐酸盐溶液为50％三甲基胺盐酸盐水溶液，三甲基胺盐酸盐溶液制备方法为：先将三甲基胺盐酸盐加入到反应釜中；随后控制反应釜温度为10℃～20℃范围，加入等质量的水等同时搅拌直至溶解。在本发明中，三甲基胺盐酸盐溶液在制备1小时后使用。
将拆分到的S-环氧氯丙烷滴加进入反应釜中：温度控制在10℃～20℃范围时向反应釜内滴加S-环氧氯丙烷，S-环氧氯丙烷滴加时间约为10～14h。
反应液转移至减压蒸水釜蒸除水，减压蒸水釜利用真空泵使釜内压力稳定在-0.08MPa，温度控制在50℃～65℃，直至无馏份。此时，釜内剩余液体为中间产物(L)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物。
实施例4
将三甲基胺盐酸盐溶液加入到反应釜中，所述三甲基胺盐酸盐溶液为50％三甲基胺盐酸盐水溶液，三甲基胺盐酸盐溶液制备方法为：先将三甲基胺盐酸盐加入到反应釜中；随后控制反应釜温度为10℃～20℃范围，加入等质量的水等同时搅拌直至溶解。在本发明中，三甲基胺盐酸盐溶液在制备2小时后使用。
将拆分到的S-环氧氯丙烷滴加进入反应釜中：温度控制在10℃～20℃范围时向反应釜内滴加S-环氧氯丙烷，S-环氧氯丙烷滴加时间约为10～14h。
反应液转移至减压蒸水釜蒸除水，减压蒸水釜利用真空泵使釜内压力稳定在-0.08MPa，温度控制在50℃～65℃，直至无馏份。此时，釜内剩余液体为中间产物(L)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物。
取得以上实例中的成品进行分析。利用高效液相色谱法(HPLC)检测，观察(R)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物、1,3-二氯-2-丙醇和三甲基胺、(L)-2-羟基双甲铵氯化物、(R)-2-羟基双甲铵氯化物的吸收峰。计算相应的含量。
上表中为各实施例中(R)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物、1,3-二氯-2-丙醇和三甲基胺、(L)-2-羟基双甲铵氯化物、(R)-2-羟基双甲铵氯化物的质量百分数。
本发明方法降低了S-环氧氯丙烷季铵化产物的杂质含量，提高了左旋肉碱产品的纯度。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.S-环氧氯丙烷季铵化方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1：将三甲基胺盐酸盐溶液加入到反应釜中；
步骤2：将拆分到的S-环氧氯丙烷滴加进入反应釜中；
步骤3：反应液转移至减压蒸水釜蒸除水。
2.根据权利要求1所述的S-环氧氯丙烷季铵化方法，其特征在于：
所述步骤1中三甲基胺盐酸盐溶液为50％三甲基胺盐酸盐水溶液。
3.根据权利要求1所述的S-环氧氯丙烷季铵化方法，其特征在于：
所述步骤1中三甲基胺盐酸盐溶液制备方法为：先将三甲基胺盐酸盐加入到反应釜中；随后控制反应釜温度为10℃～20℃范围，加入等质量的水等同时搅拌直至溶解。
4.根据权利要求1所述的S-环氧氯丙烷季铵化方法，其特征在于：
所述步骤1中三甲基胺盐酸盐溶液配制完成后30min内参与与S-环氧氯丙烷的反应。
5.根据权利要求1所述的S-环氧氯丙烷季铵化方法，其特征在于：
所述步骤2中，温度控制在10℃～20℃范围时向反应釜内滴加S-环氧氯丙烷，S-环氧氯丙烷滴加时间约为10～14h。
6.根据权利要求1所述的S-环氧氯丙烷季铵化方法，其特征在于：
所述步骤3中，减压蒸水釜利用真空泵使釜内压力稳定在-0.08MPa，温度控制在50℃～65℃，直至无馏份。
7.根据权利要求1所述的S-环氧氯丙烷季铵化方法，其特征在于：
所述步骤3完成后，釜内剩余液体为中间产物(L)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物粗品。
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