CN110616236A - 一种(r)-n1,n1-二乙基-1,4-戊二胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于手性胺制备技术领域，具体涉及一种手性胺(R)‑N1,N1‑二乙基‑1,4‑戊二胺的制备方法，所述(R)‑N1,N1‑二乙基‑1,4‑戊二胺的合成方法，包括如下步骤：以5‑二乙氨基‑2‑戊酮为原料，在ω‑转氨酶ATA‑117和辅酶磷酸吡哆醛催化下和氨基供体异丙胺发生转胺化反应生成(R)‑N1,N1‑二乙基‑1,4‑戊二胺。本发明提供的方法制得的产物立体选择性好，生成的对映异构体副产物低于0.5％；经过蒸馏纯化后，纯度达到99.3％以上，单杂达到原料药起始原料指标；总产率可高可达70‑85％，收率明显传于传统工艺，具有很好的工业应用前景。

Description

一种(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的制备方法
技术领域
本发明属于手性胺制备技术领域，具体涉及一种手性胺(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的制备方法。
背景技术
氯喹是常见的抗疟疾药物，能够迅速有效的控制疟疾的临床发作，具有起效快、疗效高的特点，氯喹也能预防性抑制疟疾症状发作，有抗肠道外阿米巴病的作用，氯喹在肝脏中浓度高，能杀灭阿米巴滋养体，还有免疫抑制作用，大剂量应用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等免疫功能紊乱性疾病。(R)-氯喹是氯喹其中一个对映体，正在应用于治疗非酒精性脂肪性肝炎或者降低肝癌风险和严重程度，可以减轻肝脏炎症以及改善肝功能。
(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺是制备(R)-氯喹的关键中间体，有巨大的潜在需求。
对于手性胺(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的制备，相关报道较少。经过检索，专利WO2017004454(A1)公开一种以外消旋N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺为原料，用D-(-)-扁桃酸进行拆分得到(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的方法，具体反应路线如下：
该方法存在主要缺点是拆分的理论收率仅为50％，实际实验过程中仅能达到30-40％，造成原料的巨大浪费，不利于工业化生产。而且，由于化学法生产胺过程中的步骤复杂、污染严重、成本高等局限性，越来越多人尝试将生物催化的方法用于手性胺的制备。根据反应过程的不同，生物催化反应主要包括三种：第一种是动力学拆分，常用的酶主要有水解酶，转氨酶和胺氧化酶；第二种是动态动力学拆分和去消旋化，常用方法有水解酶和消旋催化剂偶联，胺氧化酶去消旋化等；第三种是不对称合成，使用的酶为转氨酶。
转氨酶是细胞氮代谢过程的必须酶，它广泛存在于自然界中并在细胞的氮代谢过程中发挥着重要的氨基转移作用。根据在PFAM数据库公开的数据，可以将转氨酶分为5类：天冬氨酸转氛酶、芳香族转氨酶、ω-转氨酶、支链转氨酶和D-转氨酶。
ω-转氨酶用于手性胺的合成，早有报道。目前，将ω-转氨酶用于手性胺的合成，多是采用氨基酸与转氨酶组合制备S构型的胺，但这种组合制备手性胺的方法所使用的转氨酶制备难度高，价格贵，使得手性胺的生产成本高，不利于控制工业生产成本。
经过检索，现有技术中并未发现将ω-转氨酶用于(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的制备。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法。该方法所使用的原料及催化剂成本低，产物纯度和收率高，操作简单，适于工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
一种(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其包括如下步骤：
以5-二乙氨基-2-戊酮为原料，在ω-转氨酶ATA-117和辅酶磷酸吡哆醛催化下和氨基供体异丙胺发生转胺化反应生成(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺。
优选地，所述转胺化反应的反应溶剂为含水量为50-70％的DMSO水溶液。该溶剂一方面可以保证ω-转氨酶的活性，另一方面可以使反应原料溶解形成均一体系，含水量过多使原料溶解性降低，进而影响反应速率及反应平衡性；含水量过少则会抑制转氨酶的活性。
优选地，所述原料5-二乙氨基-2-戊酮的质量体积浓度为20-100g/L，进一步优选为50-100g/L；如50g/L。
优选地，所述催化剂ω-转氨酶ATA-117的质量体积浓度为2g-10g/L，进一步优选为5-10g/L；如5g/L。
优选地，所述异丙胺的质量体积浓度为20-100g/L，进一步优选为40-80g/L；如70g/L。
优选地，所述辅酶5-磷酸-吡哆醛的质量体积浓度为2-10g/L，进一步优选为5-10g/L；如5g/L。
优选地，所述转胺化反应的反应温度为20-40℃，进一步优选为30-40℃。
优选地，所述转胺化反应的pH值为8.0-9.5，进一步优选为pH8.5-9.0。
优选地，所述转胺化反应的反应时间为10-40h。
优选地，所述原料5-二乙氨基-2-戊酮与异丙胺之间的摩尔比例为1:2-1:6；优选为1:3。
作为本发明的一个优选方式，其包括如下步骤：
将原料5-二乙氨基-2-戊酮溶解后，加入异丙胺、ω-转氨酶ATA-117和5-磷酸-吡哆醛，调pH至8.0-9.5搅拌反应10-40h，反应结束后调节pH至2-3，加入二氯甲烷萃取；调节萃取后所得有机相的pH至12-13，二氯甲烷萃取，所得有机相水机、干燥后减压浓缩得粗品；最后将粗品减压蒸馏得到(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺成品。
优选地，调节pH值所用的试剂为磷酸缓冲溶液、盐酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
本发明所述的合成方法的反应路线如下所示：
本发明提供的(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法具有如下的有益效果：
本发明方法中的原料及催化剂价格低廉、商业易得，操作简单方便，不需要特殊设备，可获得高质量的(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺。该工艺反应立体选择性好，生成的对映异构体副产物低于0.5％；经过蒸馏纯化后，纯度达到99.3％以上，单杂达到原料药起始原料指标；总产率可高可达70-85％，收率明显传于传统工艺，具有很好的工业应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。其中，如下实施例中用到的ω-转氨酶ATA-117为市场购入，其活性为300U/L。
实施例1
一种(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其包括如下步骤：
S1将157g 5-二乙氨基-2-戊酮(1mol，52.3g/L)、1.50L DMSO以及1.50L水加入反应容器中；采用100mM磷酸盐缓冲溶液调节反应体系pH值至8.5后加入177g异丙胺(3mol)、15g(5g/L)ω-转氨酶ATA-117和15g(5g/L)辅酶5-磷酸-吡哆醛40℃搅拌反应15小时；其中，ω-转氨酶ATA-117为市场购入，其活性为300U/L。
S2向反应体系中加入6M盐酸调pH值至2，用1500mL二氯甲烷萃取两次；水相用6M氢氧化钠调pH至12-13，1000mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，水洗(1000mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品约150g；
S3所述粗品减压蒸馏得到纯品125g。
本实施例所得产物的收率80％，HPLC纯度99.5％，ee 99.3％。
实施例2
一种(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其包括如下步骤：
S1将157g 5-二乙氨基-2-戊酮(1mol)、1.50L DMSO以及1.00L水加入反应容器中；采用100mM磷酸盐缓冲溶液调节反应体系pH值至8.5后加入177g异丙胺(3mol)、15gω-转氨酶ATA-117和15g辅酶5-磷酸-吡哆醛40℃搅拌反应15小时；
S2向反应体系中加入6M盐酸调pH值至2，用1500mL二氯甲烷萃取两次；水相用6M氢氧化钠调pH至12-13，1000mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，水洗(1000mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品约135g；
S3所述粗品减压蒸馏得到纯品87.5g。
本实施例与实施例1的区别在于，所述水为1.00L，经计算，DMSO中含水量为40％。
本实施例所得产物的收率56％，HPLC纯度99.4％，ee 99.2％。
实施例3
一种(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其包括如下步骤：
S1将157g 5-二乙氨基-2-戊酮(1mol)、1.50L DMSO以及1.50L水加入反应容器中；采用100mM磷酸盐缓冲溶液调节反应体系pH值至8.5后加入118g异丙胺(2mol)、15gω-转氨酶ATA-117和15g辅酶5-磷酸-吡哆醛40℃搅拌反应15小时；
S2向反应体系中加入6M盐酸调pH值至2，用1500mL二氯甲烷萃取两次；水相用6M氢氧化钠调pH至12-13，1000mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，水洗(1000mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品约150g；
S3所述粗品减压蒸馏得到纯品111g。
本实施例与实施例1的区别在于，胺基供体异丙胺的用量为118g(2mol)。
本实施例所得产物的收率71％，HPLC纯度99.2％，ee 99.2％。
实施例4
一种(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其包括如下步骤：
S1将157g 5-二乙氨基-2-戊酮(1mol)、1.50L DMSO以及1.50L水加入反应容器中；采用100mM磷酸盐缓冲溶液调节反应体系pH值至8.5后加入177g异丙胺(3mol)、15gω-转氨酶ATA-117和6g辅酶5-磷酸-吡哆醛40℃搅拌反应15小时；
S2向反应体系中加入6M盐酸调pH值至2，用1500mL二氯甲烷萃取两次；水相用6M氢氧化钠调pH至12-13，1000mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，水洗(1000mL)一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得粗品约150g；
S3所述粗品减压蒸馏得到纯品100g。
本实施例与实施例1的区别在于，辅酶5-磷酸-吡哆醛的用量为6g(2g/L)。
本实施例所得产物的收率64％，HPLC纯度99.3％，ee 99.0％。
上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。

Claims (9)

1.一种(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以5-二乙氨基-2-戊酮为原料，在ω-转氨酶ATA-117和辅酶磷酸吡哆醛催化下和氨基供体异丙胺发生转胺化反应生成(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺。
2.根据权利要求1所述的(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其特征在于，所述转胺化反应的反应溶剂为含水量为50-70％的DMSO水溶液。
3.根据权利要求1所述的(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其特征在于，所述原料5-二乙氨基-2-戊酮的质量体积浓度为20-100g/L。
4.根据权利要求1所述的(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其特征在于，所述催化剂ω-转氨酶ATA-117的质量体积浓度为2g-10g/L。
5.根据权利要求1所述的(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其特征在于，所述辅酶5-磷酸-吡哆醛的质量体积浓度为2-10g/L。
6.根据权利要求1所述的(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其特征在于，所述转胺化反应的反应温度为20-40℃。
7.根据权利要求1所述的(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其特征在于，所述转胺化反应的pH值为8.0-9.5。
8.根据权利要求1所述的(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其特征在于，所述转胺化反应的反应时间为10-40h。
9.根据权利要求1所述的(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺的合成方法，其特征在于，
包括如下步骤：
将原料5-二乙氨基-2-戊酮溶解后，加入异丙胺、ω-转氨酶ATA-117和5-磷酸-吡哆醛，调pH至8.0-9.5搅拌反应10-40h，反应结束后调节pH至2-3，加入二氯甲烷萃取；调节萃取后所得有机相的pH至12-13，二氯甲烷萃取，所得有机相水机、干燥后减压浓缩得粗品；最后将粗品减压蒸馏得到(R)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺成品。
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