CN112716983B - 罗伊氏乳杆菌菌株gkr1用于制备降低尿酸的组合物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)菌株GKR1用于制备降低尿酸的组合物的用途。向一对象投予含有罗伊氏乳杆菌菌株GKR1的组合物，可降低血清尿酸，进而有效减缓和/或预防高尿酸血症。
Description
技术领域
本发明涉及一种单一乳杆菌菌株用于制备降低尿酸之组合物的用途，特别涉及一种罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)菌株GKR1用于制备降低尿酸的组合物的用途。
背景技术
人体内的嘌呤主要在肝脏合成尿酸后，经肾脏排泄。近年来因饮食型态的改变，高尿酸血症的患者比例亦有上升的趋势。当生活中接触高嘌呤饮食(例如：海鲜、动物内脏、肉汤、啤酒等)、高脂肪饮食(例如：油炸食物)、压力、过劳、含糖饮料和/或激烈运动时，有可能提高血清尿酸浓度。当血清尿酸浓度超出正常值，就称为高尿酸血症(Hyperuricemia)，其为导致痛风性关节炎、肾病变及心血管疾病等高度危险因子。一般认为，女性血清尿酸浓度大于6mg/dL或男性血清尿酸浓度大于7mg/dL，可初步判定为高尿酸血症。
目前用于降低血清尿酸浓度的药物可概分成两类，一类为抑制尿酸合成的药物〔例如商品名安乐普利诺(Allopurinol)锭及福避痛(Febuxostat)膜衣锭〕，另一类为促进尿酸排泄的药物〔例如商品名彼洛喜(Probenecid)锭及优力康(Benzbromarone)锭〕。然而，长期服用上述药物容易产生以下副作用。例如，长期服用安乐普利诺锭可能引起史蒂芬强生症候群(Stevens-Johnson syndrome)或毒性表皮溶解症，而毒性表皮溶解症的致死率高达20％至25％。长期服用福避痛膜衣锭易引发心血管相关的症状，例如心脏病或中风等。长期服用彼洛喜锭及优力康锭则易产生尿路结石，对于肾功能不佳的患者不宜使用。
关于益生菌过去的研究显示，利用复合菌株〔例如嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)与鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)〕确实可降低高尿酸血症。然而，复合菌株之间的相互作用或拮抗作用十分复杂，由不同菌株组成的复合菌株，未经实验证实，无法预期何种组合的复合菌株对特定适应症是否有效。至于以单一菌株的益生菌处理高尿酸症，至今相关研究甚少。
有鉴于此，亟须提供一种单一益生菌株用于降低血清尿酸的用途，以解决上述问题。
发明内容
因此，本发明的一方式是提供一种罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)菌株GKR1用于制备降低尿酸的组合物的用途。
根据本发明的上述的方式，提出一种罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)菌株GKR1用于制备降低尿酸的组合物的用途。组合物包含有效剂量的罗伊氏乳杆菌菌株GKR1，且罗伊氏乳杆菌菌株GKR1于2018年01月12日寄存于中国普通微生物菌种保藏管理中心(China General Microbiological Culture Collection Center，CGMCC)，寄存编号为CGMCC 15201。
依据本发明上述的实施例，上述的组合物包含含有罗伊氏乳杆菌菌株GKR1的培养物、含有培养物的液体、液体的浓缩物和/或干燥物。
依据本发明上述的实施例，上述的组合物为口服组合物。
依据本发明上述的实施例，上述的组合物为食品组合物或医药组合物。
依据本发明上述的实施例，上述的组合物还包括食品或医药上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅助剂和/或添加剂。
依据本发明上述的实施例，上述的组合物的剂型为水溶液、悬浮液、分散液、乳液、水胶、凝胶、固体脂质纳米粒、锭剂、颗粒剂、粉剂和/或胶囊剂。
依据本发明上述的实施例，当组合物投予小鼠时，罗伊氏乳杆菌菌株GKR1于组合物的有效剂量为每天每千克体重至少0.2g。
依据本发明上述的实施例，当组合物投予成人时，罗伊氏乳杆菌菌株GKR1于组合物的有效剂量为每天每千克体重至少0.016g。
应用本发明含有罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)菌株GKR1的组合物向一对象投予后，可降低血清尿酸，进而有效减缓和/或预防高尿酸血症。
附图说明
为让本发明的上述和其他目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，所附附图的详细说明如下：
〔图1〕绘示根据本发明一实施例的不同酸碱度的培养液中的菌株存活率的直条图。
〔图2〕绘示根据本发明一实施例的0.3重量％胆盐的培养液中的菌株存活率的直条图。
〔图3〕绘示根据本发明一实施例的血清尿酸浓度的直条图。
其中，附图标记说明如下：
101,103,105,107,109,111,201,203,205,207,209,211:直条
具体实施方式
承上所述，本发明提供一种罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)菌株GKR1用于制备降低尿酸的组合物的用途，其中上述组合物包含有效剂量的罗伊氏乳杆菌菌株GKR1，且罗伊氏乳杆菌菌株GKR1于2018年01月12日寄存于中国普通微生物菌种保藏管理中心(CGMCC)，寄存编号为CGMCC 15201。
在一实施例中，上述组合物可以是含有罗伊氏乳杆菌菌株GKR1的培养物、含有培养物的液体、液体的浓缩物和/或干燥物。前述的培养物是指罗伊氏乳杆菌菌株GKR1经过培养步骤后所获得的产物。培养方式并无特别限制，可为公知的固态培养或液态培养。前述的液体可以是经培养步骤后，添加营养液或类似物质于培养物中的液体。前述的浓缩物是指培养物和/或液体经公知的浓缩处理方法(例如蒸发浓缩法或膜浓缩法)后所得的产物。前述的干燥物是指培养物和/或液体经公知的除水处理方法(例如冷冻干燥法、真空干燥法或喷雾干燥法)后所得的产物。
上述组合物可包含口服组合物，口服组合物的种类并无特别限制，只要含有罗伊氏乳杆菌菌株GKR1即可。
在一实施例中，组合物可例如食品组合物或医药组合物。在一实施例中，组合物可选择性地包含食品或药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅助剂和/或添加剂，可例如溶剂、乳化剂、悬浮剂、崩解剂、粘合剂、安定剂、螫合剂、稀释剂、胶凝剂、防腐剂、润滑剂和/或吸收延缓剂等。
本发明组合物的剂型并无特别限制。在一实施例中，组合物的剂型为水溶液、悬浮液、分散液、乳液(单相或多相分散体系、单室或多室脂质体)、水胶、凝胶、固体脂质纳米粒、锭剂、颗粒剂、粉剂和/或胶囊剂等。
前述的食品组合物可例如但不限于谷物类制品、水果类制品、蔬菜类制品、肉类制品、鱼类制品、蛋类制品、奶类制品、饮品、健康食品、保健食品、机能性食品、营养补充食品或特殊营养食品。
在应用上述组合物时，其投药途径并无特别限制，可例如经口投予，端视实际需求调整。上述组合物的投药量及投药回数，亦可视需求弹性调整。在一实施例中，当上述组合物投予小鼠时，罗伊氏乳杆菌菌株GKR1于组合物的有效剂量为每天每千克体重至少0.2g。当组合物投予成人时，罗伊氏乳杆菌菌株GKR1于组合物的有效剂量为每天每千克体重至少0.016g。〔根据2005年美国食品药物管理局所公告的实验初期估算方法(Estimating themaximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics inadult healthy volunteers)，以人体每日每公斤体重的建议摄取量(/kg b.w./d)的12.3倍为小鼠1倍剂量换算〕。投药回数可于1日之中1次投药或分成数次投药。
经实验证实，本发明含有罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)菌株GKR1的组合物向一对象投予后，可降低血清尿酸，进而有效减缓和/或预防高尿酸血症。
以下利用数个实施例以说明本发明的应用，然其并非用以限定本发明，本发明技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。
1.罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)菌株的性质
(1)罗伊氏乳杆菌菌株GKR1的制备
罗伊氏乳杆菌菌株GKR1已于2018年01月12日寄存于中国普通微生物菌种保藏管理中心(CGMCC)，寄存编号为CGMCC 15201。
(2)罗伊氏乳杆菌菌株GKR1的耐酸能力的评估
将罗伊氏乳杆菌菌株GKR1与市售的罗伊氏乳杆菌菌株(BCRC 80379BCRC 80063、BCRC 17477、BCRC 16091与BCRC 14625)测试耐酸能力。首先，添加或不添加HCl至MRS培养液(De Man,Rogosa&Sharpe broth，MRS broth)中，使培养液的酸碱值分别为pH 6.5(不添加HCl组)、pH 3.2、pH2.4与pH 2.0。接着，将前述菌株活化后，加入不同酸碱值的培养液中，于37℃下培养3小时后，计算菌落数目。以菌株在pH 6.5(不添加HCl组)的菌株存活率为100％，换算菌株在不同酸碱值的培养液的存活率。
请参阅图1，其绘示根据本发明一实施例的不同酸碱度的培养液中的菌株存活率的直条图，其中X轴由左至右为培养液酸碱值pH 6.5、pH 3.2、pH2.4与pH 2.0，Y轴为细胞存活率(％)，直条101代表罗伊氏乳杆菌菌株GKR1的存活率，直条103代表罗伊氏乳杆菌菌株BCRC 80379的存活率、直条105代表罗伊氏乳杆菌菌株BCRC 80063的存活率、直条107代表罗伊氏乳杆菌菌株BCRC 17477的存活率、直条109代表罗伊氏乳杆菌菌株BCRC 16091的存活率且直条111代表罗伊氏乳杆菌菌株BCRC 14625的存活率。
图1结果显示，当培养液的酸碱值为pH 3.2、pH 2.4与pH 2.0时，本发明的罗伊氏乳杆菌菌株GKR1(直条101)的细胞存活率为高于90％、67％与8％，其存活率均高于市售的罗伊氏乳杆菌。
(3)罗伊氏乳杆菌菌株GKR1的耐胆盐能力的评估
将罗伊氏乳杆菌菌株GKR1与市售的罗伊氏乳杆菌菌株(BCRC 80379、BCRC 80063、BCRC 17477、BCRC 16091与BCRC 14625)测试耐胆盐能力。首先，添加或不添加0.3重量％胆盐至MRS(De Man,Rogosa&Sharpe broth，MRS)培养液中，于37℃下浸泡半小时后，计算菌落数目。以菌株在不添加胆盐的培养液的菌株存活率为100％，换算菌株在含有0.3重量％胆盐培养液的存活率。
请参阅图2，其绘示根据本发明一实施例的0.3重量％胆盐的培养液中的菌株存活率的直条图，其中X轴由左至右分别为未添加胆盐与添加胆盐的培养液，Y轴为细胞存活率(％)，直条201代表罗伊氏乳杆菌菌株GKR1的存活率，直条203代表罗伊氏乳杆菌菌株BCRC80379的存活率、直条205代表罗伊氏乳杆菌菌株BCRC 80063的存活率、直条207代表罗伊氏乳杆菌菌株BCRC 17477的存活率、直条209代表罗伊氏乳杆菌菌株BCRC 16091的存活率且直条211代表罗伊氏乳杆菌菌株BCRC 14625的存活率。
图2结果显示，本发明的罗伊氏乳杆菌菌株GKR1在添加0.3重量％胆盐的培养液中的细胞存活率(如直条201所示)，显着高于市售的罗伊氏乳杆菌。
2.建立高尿酸血症小鼠的动物模式
(1)高尿酸血症小鼠的诱发
小鼠购自乐斯科生物科技公司(BioLASCO Taiwan Co.,Ltd.，Taiwan)的费城癌病研究所(Institute of Cancer research)ICR品系的雄鼠，年龄为5周龄，且体重介于27.5g至32.5g。将小鼠饲养温度22±3℃，湿度40％至70％，12小时照光及12小时黑暗的循环光照，且提供充足饲料及无菌逆渗透水予小鼠自由取食。经1周驯养适应后，进行动物实验。实验过程依循农业委员会实验动物照护及使用指引及动物保护法的相关规定进行。
动物实验前，将小鼠随机分为4组，每组8只，每4只一笼，每组2笼。控制组给予正常饲料摄食。负对照组于每天提供2.5重量％的氧嗪酸钾(potassium oxonate)及1重量％的RNA给予小鼠混于饲料中正常摄食，以诱发高尿酸血症，但未给予任何药物。正对照组使用与负对照组相同的方法诱发高尿酸血症，且每天管喂5mg/kg b.w.的安乐普利诺锭。罗伊氏乳杆菌(GKR1)组则使用与负对照组相同的方法诱发高尿酸血症，且每天管喂0.205g/kgb.w.的罗伊氏乳杆菌(GKR1)。
本实验共进行7天，于实验结束后以眼窝采血0.5mL至0.8mL，并分析血清尿酸浓度。
(2)评估小鼠的各项基本生理参数
实验期间，每天记录小鼠的体重变化与摄食量，观察小鼠各项基本生理参数的变化。表1为实验期间，小鼠的体重变化，单位为克(g)，其中数据统计使用邓肯(Duncan)检定法，不同小写英文字母表示组间比较后有显着差异(p<0.05)，相同小写英文字母标示表示组间无显着差异(p>0.05)。表1显示，在第0天及第7天时，各组之间的小鼠体重均无显着差异。
表1
| 体重(g) | 控制组 | 负对照组 | 正对照组 | 罗伊氏乳杆菌(GKR1)组 |
| 第0天 | 30.1±2.2a | 30.0±1.4a | 29.7±2.2a | 29.9±1.6a |
| 第7天 | 30.6±2.0a | 30.6±1.2a | 30.3±2.1a | 30.2±1.6a |
表2为实验第7天，小鼠的体重变化，各组的小鼠摄食量皆无太大差异。
表2
| 摄食量(g) | 控制组 | 负对照组 | 正对照组 | 罗伊氏乳杆菌(GKR1)组 |
| 第一笼 | 4.5 | 4.4 | 4.5 | 3.9 |
| 第二笼 | 4.3 | 4.1 | 4.2 | 4 |
由上述各项生理参数显示，说明摄食罗伊氏乳杆菌菌株GKR1并未影响小鼠生长状态。
3.罗伊氏乳杆菌菌株GKR1降低血清尿酸的效果
血清尿酸浓度以市售尿酸定量套组(QuantiChrom Uric Acid Assay Kit，BioAssay Systems，USA)检测，评估小鼠血清尿酸(Uric acid，UA)的浓度。
请参阅图3，其绘示根据本发明一实施例的血清尿酸浓度的直条图。X轴由左至右为控制组、负对照组、正对照组及罗伊氏乳杆菌(GKR1)组。Y轴为血清尿酸浓度，单位为mg/dL。
图3结果显示，相较于负对照组，罗伊氏乳杆菌(GKR1)组的血清尿酸浓度明显降低。
由上述实施例可知，本发明的罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)菌株GKR1用于制备降低尿酸的组合物的用途，其优点在于将含有单一菌株的罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)菌株GKR1的组合物向一对象投予后，可降低血清尿酸，进而有效减缓和/或预防高尿酸血症。
应理解的是，本发明虽使用雄鼠建立高尿酸血症的动物模式，然而，其不应用于限制罗伊氏乳杆菌菌株GKR1所投予对象的性别。本发明所属技术领域中任何具有通常知识者应可理解，在雄鼠上证实通过罗伊氏乳杆菌菌株GKR1具有降低血清尿酸的效果，罗伊氏乳杆菌菌株GKR1对于雌鼠亦有相同或相似的效果。
需补充的是，本发明虽以特定的工艺和/或特定的分析方法作为例示，说明本发明的罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)菌株GKR1用于制备降低尿酸的组合物的用途，惟本发明所属技术领域中任何具有通常知识者可知，本发明并不限于此，在不脱离本发明的精神和范围内，本发明含有罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)菌株GKR1的组合物亦可使用其他工艺、其他的分析方法或其他仪器进行。
虽然本发明已以数个实施例公开如上，然其并非用以限定本发明，在本发明所属技术领域中任何具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰，因此本发明的保护范围当视后附的权利要求所界定者为准。
生物材料保藏
罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)菌株GKR1于2018年01月12日寄存于中国普通微生物菌种保藏管理中心(China General Microbiological Culture CollectionCenter，CGMCC)，寄存编号为CGMCC 15201。
Claims (8)
1.一种罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)菌株GKR1用于制备降低尿酸的组合物的用途，其特征在于，其中该组合物是由一有效剂量的罗伊氏乳杆菌菌株GKR1所组成，且该罗伊氏乳杆菌菌株GKR1寄存于中国普通微生物菌种保藏管理中心(CGMCC)，寄存编号为CGMCC 15201。
2.如权利要求1所述的罗伊氏乳杆菌菌株GKR1用于制备降低尿酸的组合物的用途，其特征在于，其中该组合物包含含有该罗伊氏乳杆菌菌株GKR1的一培养物、含有该培养物的一液体、该液体的一浓缩物和/或一干燥物。
3.如权利要求1所述的罗伊氏乳杆菌菌株GKR1用于制备降低尿酸的组合物的用途，其特征在于，其中该组合物为一口服组合物。
4.如权利要求1所述的罗伊氏乳杆菌菌株GKR1用于制备降低尿酸的组合物的用途，其特征在于，其中该组合物为一医药组合物。
5.如权利要求4所述的罗伊氏乳杆菌菌株GKR1用于制备降低尿酸的组合物的用途，其特征在于，其中该组合物还包括一医药上可接受的一载体、一赋形剂、一稀释剂、一辅助剂和/或一添加剂。
6.如权利要求1所述的罗伊氏乳杆菌菌株GKR1用于制备降低尿酸的组合物的用途，其特征在于，其中该组合物的一剂型为一水溶液、一悬浮液、一分散液、一乳液、一水胶、一凝胶、一固体脂质纳米粒、一锭剂、一颗粒剂、一粉剂和/或一胶囊剂。
7.如权利要求1所述的罗伊氏乳杆菌菌株GKR1用于制备降低尿酸的组合物的用途，其特征在于，其中当该组合物投予一小鼠时，该罗伊氏乳杆菌菌株GKR1于该组合物的该有效剂量为每天每千克体重至少0.2g。
8.如权利要求1所述的罗伊氏乳杆菌菌株GKR1用于制备降低尿酸的组合物的用途，其特征在于，其中当该组合物投予一成人时，该罗伊氏乳杆菌菌株GKR1于该组合物的该有效剂量为每天每千克体重至少0.016g。
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