CN112716939B - 一种东莨菪内酯在制备治疗缺血性心脑血管疾病制剂中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明对东莨菪内酯在MI及CIS中的保护作用进行探索，提供一种东莨菪内酯在制备治疗缺血性心脑血管疾病制剂中的应用，同时证实合理开发利用东莨菪内酯可为充分利用中药资源研制多途径、多靶点的缺血性心脑血管疾病药物提供新策略。

Description

一种东莨菪内酯在制备治疗缺血性心脑血管疾病制剂中的 应用

技术领域

本发明涉及药物制剂应用领域，具体涉及一种东莨菪内酯在制备治疗缺血性心脑血管疾病制剂中的应用。

背景技术

东莨菪内酯(scopoletin)又称东莨菪素、莨菪亭、莨菪酚，结构为香豆素类化合物，化学名为6-甲氧基-7-羟基香豆素。东莨菪内酯在植物中分布广泛，因其在传统中药中的药用特性而具有悠久的使用历史。近年来研究表明，东莨菪内酯有抗炎、抗氧化、抗癌、降血压、降血脂等明显的药理作用^[1]。其中，部分研究发现东莨菪内酯能通过血脑屏障，有影响多巴胺代谢、选择性抑制单胺氧化酶B型(MAOB)、改善记忆、保护脑神经、改善焦虑样行为的作用^[2-7]，可用于研究神经损伤及退行性疾病。另外，研究发现东莨菪内酯可减少人主动脉平滑肌细胞中的粘附分子、舒张血管，起到抗动脉粥样硬化、降血压的作用^[8-9]，可用于心血管类疾病的研究。

缺血性心脑血管疾病在国内外有较高的发病率和死亡率，且呈现出发病率逐渐年轻化的特点，严重危害人类健康，是医学研究的一大热点。例如，心肌缺血 (myocardialischemia,MI)是指由于心脏血液灌注减少，导致心肌供氧减少，心肌能量代谢紊乱，不能支持心脏正常工作的一种病理状态，是多种心脏疾病的初始阶段。缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury,I/R)是指组织器官在经历缺血和后续的再灌注损伤时，发生一系列脏器功能受损及微循环失调的现象。心脏经历I/R后，冠状动脉供血不足，不仅会发生心肌损伤及心电传导异常，还有可能发生恶性心律失常，更甚者心脏骤停(Cardiacarrest,CA)^[10]。例如，缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke,CIS)，是我国第一大致死性疾病、国外第二大致死性疾病^[11]，目前治疗急性CIS的有效方法主要是采用 rt-PA静脉溶栓，但其治疗时间窗仅4.5小时，能通过其获益者小于3％^[12,13]，并且此治疗方法存在颅内出血等风险，最终CIS患者中约有2/3的患者遗留不同程度的残疾^[13]。

但国内外尚无东莨菪内酯对于缺血性心脑血管疾病的体内外研究，因此本研究团队对东莨菪内酯在MI及CIS中的保护作用进行探索，以提供一种东莨菪内酯在制备治疗缺血性心脑血管疾病制剂中的应用，同时合理开发利用东莨菪内酯可为充分利用中药资源研制多途径、多靶点的缺血性心脑血管疾病药物提供新策略。

发明内容

本发明的目的是提供一种东莨菪内酯在制备治疗缺血性心脑血管疾病制剂中的应用。

优选的，所述的东莨菪内酯在制备治疗心肌缺血制剂中的应用。

进一步优选的，所述东莨菪内酯在制备改善缺血再灌注后心肌缺血心功能、心肌形态制剂中的应用。

进一步优选的，所述东莨菪内酯在制备对心肌纤维化进行抑制制剂中的应用。

优选的，所述东莨菪内酯在制备治疗缺血性脑卒中制剂中的应用。

进一步优选的，所述东莨菪内酯在制备抑制神经细胞坏死凋亡制剂中的应用。

本发明所述的制剂为加入药学上可接受的辅料制成药学上可接受的固体制剂或液体制剂。

本发明所述固体制剂为胶囊剂。

本发明所述固体制剂为颗粒剂。

本发明所述固体制剂为片剂、丸剂。

本发明所述固体制剂为散剂、冻干粉针剂。

本发明所述液体制剂为口服液。

本发明所述液体制剂为注射剂。

本发明所述的辅料没有限制，药学上接受即可。

有益效果：

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

1、国内外尚无对东莨菪内酯在制备治疗缺血性心脑血管疾病制剂中应用的有关报道。

为了克服上述技术问题，本发明团队对东莨菪内酯进行了系统深入的研究，明确了东莨菪内酯在制备治疗缺血性心脑血管疾病药物制剂中的应用。

2、本发明通过心肌缺血/缺血性脑卒中试验证实，假手术组、实验组PICP，PIIINP水平较模型组低，差异有统计学意义，提示东莨菪内酯可降低缺血再灌注后MI小鼠血清PICP，PIIINP水平，进而改善阻止心肌纤维化改变；本发明通过HE 染色对四组大鼠心肌形态进行观察，经干预后，治疗组心肌形态优于模型组，表明东莨菪内酯可改善缺血再灌注后MI小鼠心功能、心肌形态，对心肌纤维化进行抑制。通过研究，进一步证实所述东莨菪内酯在制备改善缺血再灌注后心肌缺血心功能、心肌形态制剂中的应用，以及东莨菪内酯在制备对心肌纤维化进行抑制制剂中的应用。

3、本发明通过缺血性脑卒中试验证实，模型组CIS大鼠的炎症因子TNF-α和IL-1β释放明显增多、脑梗死面积更大、神经行为学评分更高、体重下降快，而治疗组大鼠血清中的炎症因子含量相对较低、脑梗死面积更小、神经行为学评分更低、体重下降减缓，表明东莨菪内酯能够在一定程度上逆转糖氧剥夺所致的细胞损伤和炎症反应、减小脑梗死面积。进一步证实了东莨菪内酯在制备抑制神经细胞坏死凋亡制剂中的应用。

附图说明

图1MI小鼠典型超声心动图(注：A：假手术组B：模型组C：低剂量组D:高剂量组)。

图2东莨菪内酯对心肌组织的病理改变(注：A：假手术组B：模型组C：低剂量组D:高剂量组)。

图3大鼠脑组织TTC染色

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步地具体说明。

实施例1心肌缺血/缺血性脑卒中研究

1心肌缺血/缺血性脑卒中

1.1研究方法本研究将采用结扎冠状动脉左前降支(Left anterior descendingcoronary artery，LAD)阻断左心室主要供血动脉的方法，完成对 c57小鼠MI模型的制作，以小鼠心电图ST段上升或下降0.05mv为指标，满足条件的小鼠视为模型构建成功。通过东莨菪内酯对心肌细胞的增殖、分化、凋亡等影响，探讨东莨菪内酯抗MI的作用。

1.2实验手段

1.2.1建立c57小鼠MI模型4％的水合氯醛(0.1ml/10g)腹腔注射麻醉小鼠，仰卧位固定，备皮、碘伏消毒，左侧胸部心尖搏动处纵行切口，钝性分离皮下结缔组织和肌肉，在切口处做一荷包，选择心尖搏动最明显处肋间隙用尖镊突破胸壁，用止血钳扩开，从肋间隙挤出心脏，用6-0带线缝合针结扎LAD做一活结，心脏自动收缩进胸腔，即刻结扎荷包关闭胸腔，碘伏消毒伤口，待心脏缺血30min 后体外打开活结形成缺血再灌注模型。手术室温保持在30℃左右。

1.2.2动物分组40只清洁级c57小鼠，雄性，体重(18-22)g，动物房7:00-19:00 光暗交替,40-55％相对湿度,温度22℃，动物适应环境1周后开始实验。建立 c57大鼠MI模型，小鼠术后缺血30min、再灌注心电图相对术前心电图上升或降低0.05mv定义为模型构建成功。将术后24h仍存活的合格小鼠除假手术组外随机分为：模型组，东莨菪内酯高、低剂量组。造模时仅穿线不结扎为假手术组。每组10只。

1.2.3给药东莨菪内酯高剂量组：80mg/kg(0.1ml/10g)，东莨菪内酯低剂量组：20mg/kg(0.1ml/10g)，模型组：0.1ml/10g饮用水，假手术组：0.1ml/10g 饮用水，以上四组每日灌胃1次，连续灌胃28天。

1.2.4取材摘小鼠眼球取血后，室温静置30min以上，12000r离心15min，取上清分装60u/管，-80℃冰箱冻存；摘取小鼠心脏，剔除多余的血管和心耳，冰生理盐水清洗两遍，滤纸吸干水分后放入10％福尔马林固定或-80℃冰箱冻存。

1.3结果

1.3.1超声心动图检测东莨菪内酯对MI小鼠LVIDd、LVIDs、LVEF和LVFS的影响与假手术组比较，模型组LVIDd、LVIDs、LVEF、LVFS水平较低，其中LVEF、 LVFS水平具有统计学意义(P<0.05)；与模型组比较，东莨菪内酯高、低剂量组水平明显升高(P<0.05)。(LVIDd、LVIDs、LVEF、LVFS水平比较见表1，典型超声心动图见图1)。

表1东莨菪内酯对MI小鼠LVIDd、LVIDs、LVEF、LVFS的影响(

n＝10)

注：^a与假手术组比P<0.05；^b与模型组比P<0.05

1.3.2东莨菪内酯对MI小鼠PICP、PIIINP的影响与假手术组比较，模型组血清PICP，PIIINP水平明显升高(P<0.05)；与模型组比较，东莨菪内酯高、低剂量组血清PICP，PIIINP水平明显降低(P<0.05)，见表2。

表2东莨菪内酯对缺血再灌注后MI小鼠血清PICP，PIIINP的影响(

n＝10)

注：^a与假手术组比P<0.05；^b与模型组比P<0.05

1.3.3东莨菪内酯对缺血再灌注后MI小鼠心肌形态的影响假手术组小鼠心肌细胞呈整齐状态排列，胞核密度适中，清晰可见胞浆纹理，细胞间隙处于正常状态；模型组小鼠心肌细胞排列紊乱，核深染，细胞间隙较大，可见空泡性改变；东莨菪内酯低剂量组小鼠心肌细胞有一定紊乱，部分核深染，可见轻度的空泡变性；东莨菪内酯高剂量组小鼠心肌细胞基本整齐，心肌细胞无明显肥大，核染不明显。见图2。

1.4总结

I/R发生机制极为复杂，临床研究多认为与心肌活性氧增加、钙超载、炎症反应等有关^[14]。本研究结果显示，假手术组、治疗组LVEF，LVFS水平高于模型组，差异有统计学意义，表明经东莨菪内酯治疗后的MI小鼠的心功能明显优于模型组。PICP，PIIINP水平是反应心肌I型，III型胶原合成情况的主要指标，也是反应心肌纤维化改变的主要指标^[15-17]。本次研究结果显示，假手术组、实验组PICP，PIIINP水平较模型组低，差异有统计学意义，提示东莨菪内酯可降低缺血再灌注后MI小鼠血清PICP，PIIINP水平，进而改善阻止心肌纤维化改变。本次研究通过HE染色对四组大鼠心肌形态进行观察，经干预后，治疗组心肌形态优于模型组，表明东莨菪内酯可改善缺血再灌注后MI小鼠心功能、心肌形态，对心肌纤维化进行抑制。通过研究，进一步证实东莨菪内酯在制备改善心肌缺血再灌注后MI心功能、心肌形态制剂中的应用，以及东莨菪内酯在制备对心肌纤维化进行抑制制剂中的应用。

实施例2缺血性脑卒中研究

1、缺血性脑卒中

1.1研究方法本研究将采用线栓法阻断大脑中动脉血流，完成对SD大鼠pMCAO 模型的制作，以大鼠神经功能评分为指标，采用盲法进行神经功能评分，将0分 (无症状)和4分(缺血过重)者剔除，1～3分大鼠定义为模型构建成。通过东莨菪内酯对脑组织的增值、分化、凋亡等影响，探讨东莨菪内酯抗CIS的作用。

1.2实验手段

1.2.1建立SD大鼠MCAO模型10％的水合氯醛(350mg/kg)腹腔注射麻醉大鼠，仰卧位固定，备皮、碘伏消毒，颈部正中略偏右纵行切口，钝性分离皮下结缔组织和肌肉，游离右侧颈总动脉(commoncarotidartery，CCA)、颈外动脉(exte rnalcarotidartery，ECA)和颈内动脉(internalcarotidartery，ICA)。在E CA起始处结扎ECA，在CCA近心端结扎CCA，动脉夹暂时夹闭ICA。在距CCA分叉约5mm处剪一小口插入栓线，栓线沿CCA经ICA缓慢送往颅内至大脑中动脉(m iddlecerebralartery，MCA)的起始部位，以阻断MCA的血流，进线长度自CCA分叉处18-20mm，局部撒链霉素后缝合切口。缺血2h后拔出栓线约5-10mm形成缺血再灌注模型。手术室温保持在25℃左右。

1.2.2动物分组80只清洁级SD成年大鼠，雄性，体重(250-280)g，动物房 7:00-19:00光暗交替,40-55％相对湿度,温度22℃，动物适应环境1周后开始实验。建立SD大鼠pMCAO模型，待大鼠清醒后，采用盲法进行神经功能评分(参照Bederson等和Longa等的5级4分评分法)。将0分(无症状)和4分(缺血过重)者剔除，1～3分大鼠定义为模型构建成功，标准：0分-无神经功能缺损症状，大鼠被提尾巴悬空时两前肢向地面伸直；1分-轻微神经功能缺损，大鼠被提尾巴悬空时病灶对侧前肢呈屈曲，抬高，肩内收，肘关节伸直；2分-中度局灶性神经功能缺损，有向瘫痪侧旋转现象；3分-重度局灶性神经功能缺损，有向病灶对侧跌倒现象；4分-无自发活动及认知水平下降。将1-3分合格大鼠除假手术组外随机分为：模型组，阳性药物组，东莨菪内酯高、中、低剂量组。无造模仅分离血管的为假手术组。每组再分成3天组和7天组两个亚组，每个亚组8，每组共计 16只。

1.2.3给药东莨菪内酯高、中、低剂量组：40、20、10mg/kg(1ml/100g)，模型组：1ml/100g生理盐水，假手术组：1ml/100g生理盐水。以上5组，每只大鼠每日灌胃1次，3天组连续灌胃3天，7天组连续灌胃7天。

1.3取材、指标观察与检测

1.3.1体重、神经功能评分在大鼠造模手术清醒后连续7天每天对各组大鼠进行体重称量、神经功能评分。

1.3.2 TTC染色术后第7天，每组随机取6只大鼠，麻醉后快速取出大鼠大脑组织，置于-20℃冰箱中30min后取出，用排刀冠状切片，每2mm切一片(第一刀在脑前极与视交叉连线中点处，第二刀在视交叉处，第三刀在漏斗柄处，第四刀在漏斗柄和后叶尾极之间)，切片置于1％TTC染液中37℃恒温避光染色30min，注意使脑组织切片均匀接触到染色液(15min时翻面)。染色后正常组织呈红色，梗死组织呈白色，4％多聚甲醛固定液固定染色组织。所得图像由计算机图像处理软件(Image Proplus，USA)分析并处理，测量每一脑切片梗塞面积，将各脑片的梗塞面积乘2再相加，即为整个梗塞灶的体积。

1.3.3 ELISA术后第7天，每组随机取6只大鼠，麻醉后进行腹主动脉取血，室温静置30min以上，12000r离心15min，取上清分装，-80℃冰箱冻存。根据ELISA 试剂盒说明书进行操作，检测大鼠炎症因子TNF-α、IL-1β在血清中的表达水平。

1.4结果

1.4.1各组大鼠神经行为学评分比较各组神经行为学评分见表1。造模完成后，待大鼠麻醉醒后进行神经功能评分，模型组、东莨菪内酯高、中、低剂量组4组大鼠的神经行为学评分均高于假手术组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，提示大鼠MCAO模型复制成功；4组之间两两比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，表明以上四组分组均衡。综上，各组大鼠均可用于本实验研究。造模完成后第3 天，与假手术组比较，模型组神经行为学评分较高，差异具有统计学意义(P<0.05)；与模型组比较，东莨菪内酯高、中剂量组降低，但差异无统计学意义。造模完成后第7天，与假手术组比较，模型组神经行为学评分较高，差异具有统计学意义 (P<0.05)；与模型组比较，东莨菪内酯高、中、低剂量组神经行为学评分降低，其中高剂量组神经行为学评分明显低于模型组，差异具有统计学意义(P<0.05)。 (见表3)

表3造模完成后各组大鼠神经行为学评分比较(

n＝8)

注：^*与假手术组比P<0.05；^#与模型组比P<0.05

1.4.2东莨菪内酯对CIS大鼠体重的影响术后第3天，与假手术组比较，模型组体重增加率低于假手术组(P<0.05)，治疗组体重增加率较模型组略有增高，但差异无统计学意义。术后第7天，与假手术组比较，模型组体重增加率明显低于假手术组(P<0.01)，与模型组比较，治疗组体重增加率较模型组增高，其中高剂量组体重增加率明显高于模型组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4各组大鼠体重增加率的比较(

n＝8)

注：^*与假手术组比P<0.05；^**与假手术组比P<0.01；^#与模型组比P<0.05

1.4.3东莨菪内酯缩小CIS大鼠脑梗死体积在术后第7天对CIS大鼠麻醉后快速断头取脑，TTC染色评价脑梗死体积，结果显示MCAO造模后可见明显坏死脑组织(白色区域)，用药后治疗组脑梗死体积较模型组明显减小，且高、中剂量组梗死率明显低于模型组(P<0.05)，间接反应了东莨菪素对脑组织的保护作用。见表5，图3。

表5各组大鼠脑梗死百分比情况(

n＝6)

注：^**与假手术组比P<0.01；^#与模型组比P<0.05

1.4.4东莨菪内酯对缺血再灌注后CIS大鼠血清中TNF-α、IL-1β的影响与假手术组比较，模型组血清TNF-α、IL-1β水平明显升高(P<0.01)；与模型组比较，东莨菪内酯高、中、低剂量组血清TNF-α、IL-1β水平明显降低(P<0.01)，见表6。表明东莨菪内酯对CIS引起的炎症反应发挥抑制作用，进而在一定程度上保护脑组织免受炎症的损伤。

表6各组大鼠血清中TNF-α、IL-1β水平(

n＝8)

注：^*与假手术组比P<0.05；^**与假手术组比P<0.01；^#与模型组比P<0.05；^##与模型组比P<0.01

1.5总结

脑血管内皮细胞通过形成血脑屏障维持氧运输和营养供应，当大脑的血液供应中断或减少，氧气和葡萄糖的供应不能满足脑细胞的需要时，就会发生缺血性脑卒中和血脑屏障的破坏^[18]。糖氧剥夺能够激活各种蛋白酶，导致血脑屏障通透性改变，引发免疫炎症级联反应^[19]。缺血区内皮细胞产生大量炎症因子，促进中性粒细胞浸润和炎症反应^[20]。抗炎治疗能够延长缺血性脑卒中的治疗时间窗，为进一步康复争取宝贵时间。本文结果发现模型组CIS大鼠的炎症因子TNF-α和 IL-1β释放明显增多、脑梗死面积更大、神经行为学评分更高、体重下降快，而治疗组大鼠血清中的炎症因子含量相对较低、脑梗死面积更小、神经行为学评分更低、体重下降减缓，表明东莨菪内酯能够在一定程度上逆转糖氧剥夺所致的细胞损伤和炎症反应、减小脑梗死面积。进一步证实了东莨菪内酯在制备抑制神经细胞坏死凋亡制剂中的应用。

实施例3

东莨菪内酯为原料，加入4～6倍量的可溶性淀粉，混合均匀，制成颗粒，即得颗粒剂。

实施例4

东莨菪内酯为原料，加入4～6倍量的可溶性淀粉，混合均匀，装入胶囊，抛光，即得胶囊剂。

实施例5

东莨菪内酯为原料，加入3倍量的可溶性淀粉，混合均匀，压片，即得片剂。

实施例6

东莨菪内酯为原料，加入7倍量的可溶性淀粉，混合均匀，制丸，即得丸剂。

实施例7

东莨菪内酯为原料，加入20倍量的纯净用水，混合均匀，过滤，灭菌装瓶，即得口服液。

实施例8

东莨菪内酯为原料，加入20倍量的注射用水，混合均匀，过滤，冻干，灭菌，即得冻干粉针剂。

实施例9

东莨菪内酯为原料，加入25倍量的注射用水，混合均匀，过滤，灭菌，即得注射剂。

综上，以上两组研究表明东莨菪内酯对缺血性心脑血管疾病有一定的治疗作用。目前国内外尚无东莨菪内酯对缺血性心脑血管疾病有保护作用的实验研究，但其丰富的药理作用可能对缺血性心脑血管疾病起到良好的治疗和愈后作用。东莨菪内酯在植物中分布广泛，而我国的中草药资源丰富，合理的开发利用可为充分利用中药资源研制多途径、多靶点的缺血性心脑血管疾病药物提供新策略。

故本研究说明东莨菪内酯可用于开发抗缺血性心脑血管疾病药物，其治疗效果值得肯定，东莨菪素治疗缺血性心脑血管疾病势必会成为未来研究的新策略和新方向，也为中草药中东莨菪内酯的深度开发提供了研究方向和基础。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作出一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

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Claims (5)

1.一种东莨菪内酯在制备缺血再灌注中的心肌纤维化抑制制剂中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述制剂为加入药学上可接受的辅料制成药学上可接受的固体制剂或液体制剂。

3.根据权利要求 2所述的应用，其特征在于，所述固体制剂为冻干粉针剂。

4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述固体制剂为胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂、散剂。

5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述液体制剂为口服液、注射剂。

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