CN112661890B - 一种医药用低杂质聚维酮k30的制备方法 - Google Patents
一种医药用低杂质聚维酮k30的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112661890B CN112661890B CN202011539474.5A CN202011539474A CN112661890B CN 112661890 B CN112661890 B CN 112661890B CN 202011539474 A CN202011539474 A CN 202011539474A CN 112661890 B CN112661890 B CN 112661890B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- povidone
- reaction
- initiator
- purified water
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 title claims abstract description 29
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 67
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 22
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical group OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium peroxydisulfate Substances [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)OOS([O-])=O VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 4
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical group N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- PHFQLYPOURZARY-UHFFFAOYSA-N chromium trinitrate Chemical compound [Cr+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O PHFQLYPOURZARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UFMZWBIQTDUYBN-UHFFFAOYSA-N cobalt dinitrate Chemical compound [Co+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O UFMZWBIQTDUYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001981 cobalt nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical group Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N copper(II) nitrate Chemical compound [Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Polymerization Catalysts (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
Abstract
本发明公开了一种医药用低杂质聚维酮K30的制备方法，包括以下步骤：向反应釜中加入N‑乙烯基吡咯烷酮、纯化水、复配引发剂的水溶液，搅拌至混合均匀；加入pH调节剂调节反应体系的pH值为8～10；在氮气的保护下，于80～85℃搅拌反应3.5～4h，反应结束后加入纯化水稀释，再将稀释后的聚合液经纯化、干燥，即可制备得到所述医药用低杂质聚维酮K30；本发明通过选用合适的引发剂和控制聚合反应条件，使反应物能充分发生反应，并通过纯化步骤，获得纯度高和低过氧化物的的聚维酮K30；本发明的方法可将聚维酮K30产品中的N‑乙烯基吡咯烷酮残留控制在0.0002％以下，2‑吡咯烷酮残留控制在0.35％以下，甲酸残留控制在0.20％以下，过氧化物低于75ppm。
Description
技术领域
本发明属于药用辅料技术领域，具体涉及一种医药用低杂质聚维酮K30的制备方法。
背景技术
聚维酮K30是N-乙烯基吡咯烷酮单体在引发剂催化条件下聚合而成的一种非离子型水溶性高分子聚合物。因其在纯化水和乙醇等常用的润湿剂中均具有优异的溶解性，其在医药上应用广泛，如作为片剂或颗粒剂的粘合剂；尤其对湿、热敏感的药剂，用聚维酮K30的乙醇溶液做粘合剂可以消除水热等因素的影响。
现国内大多通过多次补加引发剂的方式来降低未完全反应的N-乙烯基吡咯烷酮单体含量，但该方式操作危险且麻烦，无法除去反应的副产物2-吡咯烷酮和单体原料自身携带的甲酸等杂质，同时会生成大量的过氧化物。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种医药用低杂质聚维酮K30的制备方法，通过选用合适的引发剂和控制聚合反应条件，使反应物能充分发生反应，并通过纯化步骤，获得纯度高和低过氧化物的的聚维酮K30。本发明提供的制备方法可将聚维酮K30产品中的N-乙烯基吡咯烷酮残留控制在0.0002％以下，2-吡咯烷酮残留控制在0.35％以下，甲酸残留控制在0.20％以下，过氧化物低于75ppm。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种医药用低杂质聚维酮K30的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应釜中加入N-乙烯基吡咯烷酮、纯化水、复配引发剂的水溶液，搅拌至混合均匀；
(2)加入pH调节剂调节反应体系的pH值为8～10；
(3)在氮气的保护下，于80～85℃搅拌反应3.5～4h，反应结束后加入纯化水稀释，再将稀释后的聚合液经纯化、干燥，即可制备得到所述医药用低杂质聚维酮K30。
进一步地，所述复配引发剂为金属盐与引发剂组成的复配物；所述金属盐为铬盐、铜盐或钴盐中的任意一种或多种；所述引发剂为偶氮二异丁腈或过硫酸铵。引发剂中加入一定的金属盐可以提高引发剂的引发活性，缩短反应时间，但是金属盐的加入量不宜过多，过多会导致产品内金属离子含量超标。
所述复配引发剂优选为铬盐与过硫酸铵组成的复配物。
所述金属盐与引发剂的质量之比为1：5000～10000。
所述复配引发剂的水溶液中，引发剂的质量浓度为10～12％。
所述铬盐优选为氯化铬或硝酸铬；所述铜盐优选为氯化铜或硝酸铜；所述钴盐优选为氯化钴或硝酸钴。
所述N-乙烯基吡咯烷酮、纯化水、复配引发剂的质量之比为1：2～2.5：0.02，这样的配比之下，N-乙烯基吡咯烷酮可在适当的浓度之下经复配引发及引发反应完全。
步骤(2)中，所述pH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化四甲基铵或有机胺中的任意一种或多种。
所述pH调节剂优选为氢氧化钠和三乙胺的混合水溶液，所述氢氧化钠和三乙胺的质量比为1:1。
所述步骤(3)具体包括，向反应釜中充入氮气并反复置换三次，使反应釜内压力维持在0.1～0.2MPa，于80～85℃搅拌反应3.5～4h，反应结束后加入纯化水稀释，稀释后的聚合液经吸附介质吸附纯化，干燥后即可得到所述医药用低杂质聚维酮K30。上述压力为反应初始压力，压力低于该范围可能会导致反应釜内空气不能完全排除，影响成品颜色，压力高于该范围会造成氮气的浪费，同时初始压力高会导致反应时反应釜内压力过高，较为危险。
步骤(3)中加入的纯化水与步骤(1)中的纯化水的质量之比为1：2～2.5。
步骤(3)中，所述纯化的方法为：稀释后的聚合液经活性炭、分子筛、氧化铝、硅胶中的任意一种或多种进行吸附纯化。
所述纯化的方法优选为：稀释后的聚合液依次经活性炭、分子筛进行吸附纯化。
步骤(3)中，所述干燥的方法为使用喷雾干燥器或滚筒式干燥器进行干燥。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明方法简单，反应条件易控，适宜进行放大生产；
(2)本发明使用的复配引发剂与目前工业生产中常用的过氧化氢相比稳定性好，不易分解，一次添加即可使N-乙烯吡咯烷酮反应完全，无需在反应中多次补加，减少了过氧化物的形成，同时复配引发剂中含有金属盐，可以提高引发剂的引发活性，缩短反应时间；
(3)本发明使用了氢氧化钠和三乙胺作为PH调节剂来调节反应体系的初始PH在8～10之间，这样的环境下反应诱导时间更短，反应速率更快；
(4)本发明制备的聚合液经稀释后进行纯化，能够有效去除产品中的杂质，提高产品的纯度；
(5)本发明中使用活性炭、分子筛、氧化铝、硅胶中的任意一种或多种进行吸附纯化，只需要将稀释后的聚合液通过吸附介质即可完成纯化操作，操作简单，且能够有效去除产品中的为反应完全的原料及反应过程中产生的副产物，提高产品的纯度；
(6)本发明的制备方法可将聚维酮K30产品中的N-乙烯基吡咯烷酮残留控制在0.0002％以下，2-吡咯烷酮残留控制在0.35％以下，甲酸残留控制在0.20％以下，过氧化物低于75ppm。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
一种医药用低杂质聚维酮K30的制备方法，包括以下步骤：
(1)在反应釜中依次加入纯化水2000g、N-乙烯基吡咯烷酮1000g；
(2)取过硫酸铵20g和氯化铬0.002g加入200g水中，溶解完全后得到复配引发剂的水溶液；取30g氢氧化钠加入70g水中溶解完全，继续加入30g三乙胺溶液与氢氧化钠溶液混匀得到pH调节剂；
(3)将复配引发剂的水溶液加入反应釜中，开启搅拌，待混合液体混合均匀后，用pH调节剂将反应混合液体pH值调节至8～10；
(4)往反应釜中充入氮气，待反应釜内压力达到0.1MPa时，打开排气阀释放内部停止充气；重复三次，使反应在反应釜内压力0.1～0.2MPa时开始进行；
(5)升高温度，待温度升到82℃后，开始计时进行聚合反应，并保持聚合温度为82℃，4h后停止反应；
(6)反应结束后加入1000g纯化水稀释聚合液，再将稀释后的聚合液通过活性炭吸附罐进行一次过滤吸附，然后一次过滤液进入分子筛吸附器进行二次过滤吸附；二次过滤液再使用喷雾式干燥机进行喷雾干燥，即可得到医药用低杂质聚维酮K30。
将步骤(4)得到的聚合液直接干燥后，按《中国药典》2020年版检测，相关检查指标见表1。
将本实施例制备的聚维酮K30成品按《中国药典》2020年版检测，相关检查指标见表2。
实施例2
一种医药用低杂质聚维酮K30的制备方法，包括以下步骤：
(1)在反应釜中依次加入纯化水2500g、N-乙烯基吡咯烷酮1000g；
(2)取过硫酸铵20g和氯化铬0.004g加入200g水中，溶解完全后得到复配引发剂的水溶液；取30g氢氧化钠加入70g水中溶解完全，继续加入30g三乙胺溶液与氢氧化钠溶液混匀得到pH调节剂；
(3)将复配引发剂的水溶液加入反应釜中，开启搅拌，待混合液体混合均匀后，用pH调节剂将反应混合液体pH值调节至8～10；
(4)往反应釜中充入氮气，待反应釜内压力达到0.1MPa时，打开排气阀释放内部停止充气；重复三次，使反应在反应釜内压力0.1～0.2MPa时开始进行；
(5)升高温度，待温度升到85℃后，开始计时进行聚合反应，并保持聚合温度为85℃，4h后停止反应；
(6)反应结束后加入1200g纯化水稀释聚合液，再将稀释后的聚合液通过活性炭吸附罐进行一次过滤吸附，然后一次过滤液进入分子筛吸附器进行二次过滤吸附；二次过滤液再使用喷雾式干燥机进行喷雾干燥，即可得到医药用低杂质聚维酮K30。
将步骤(4)得到的聚合液直接干燥后，按《中国药典》2020年版检测，相关检查指标见表1。
将本实施例制备的聚维酮K30成品按《中国药典》2020年版检测，相关检查指标见表2。
对比例1
一种聚维酮K30的制备方法，包括以下步骤：
(1)在反应釜中依次加入纯化水2000g、N-乙烯基吡咯烷酮1000g；
(2)取30g氢氧化钠加入70g水中溶解完全，继续加入30g三乙胺溶液与氢氧化钠溶液混匀得到pH调节剂；
(3)取过氧化氢20g加入反应釜中，开启搅拌，待混合液体混合均匀后，用pH调节剂将反应混合液体pH值调节至8～10；
(4)往反应釜中充入氮气，待反应釜内压力达到0.1MPa时，打开排气阀释放内部停止充气；重复三次，使反应在反应釜内压力0.1～0.2MPa时开始进行；
(5)升高温度，待温度升到82℃后，开始计时进行聚合反应，并保持聚合温度为82℃；
(6)计时反应3h后补加10g过氧化氢继续进行聚合反应；2h后补加5g过氧化氢,继续反应1h停止反应。
(7)反应结束后加入1000g纯化水稀释聚合液，再将稀释后的聚合液通过活性炭吸附罐进行一次过滤吸附，然后一次过滤液进入分子筛吸附器进行二次过滤吸附；二次过滤液再使用喷雾式干燥机进行喷雾干燥，即可得到聚维酮K30。
分别按照《中国药典》2020年版的要求对聚合后的产物及纯化后的产物进行检测，检测结果分别如表1和表2所示。
对比例2
其他同实施例1，只是只使用氨水作为pH调节剂，包括以下步骤：
(1)在反应釜中依次加入纯化水2000g、N-乙烯基吡咯烷酮1000g；
(2)取过硫酸铵20g和氯化铬0.002g加入200g水中，溶解完全后得到复配引发剂的水溶液；
(3)将复配引发剂的水溶液加入反应釜中，开启搅拌，待混合液体混合均匀后，用氨水将反应混合液体pH值调节至8～10；
(4)往反应釜中充入氮气，待反应釜内压力达到0.1MPa时，打开排气阀释放内部停止充气；重复三次，使反应在反应釜内压力0.1～0.2MPa时开始进行；
(5)升高温度，待温度升到82℃后，开始计时进行聚合反应，并保持聚合温度为82℃，4h后停止反应；
(6)反应结束后加入1000g纯化水稀释聚合液，再将稀释后的聚合液通过活性炭吸附罐进行一次过滤吸附，然后一次过滤液进入分子筛吸附器进行二次过滤吸附；二次过滤液再使用喷雾式干燥机进行喷雾干燥，即可得到聚维酮K30。
分别按照《中国药典》2020年版的要求对聚合后的产物及纯化后的产物进行检测，检测结果分别如表1和表2所示。
表1聚合反应后得到的产物的检测结果
表2纯化之后的产物的检测结果
从上述表1和表2可以看出，实施例1和实施例2使用了本发明工艺，聚合反应更完全，产品中残留的未反应的N-乙烯基吡咯烷酮和2-吡咯烷酮含量极低，并且纯化时由于使用了多级吸附装置过滤杂质，各检测项也远低于药典要求水平；比较例1使用了目前工业生产常用的过氧化氢作为引发剂，反应过程中虽然多次补加了过氧化氢，但是聚合产物中的各种残留量均较高，且这种生产方式较为麻烦且无法很好的控制过氧化物的含量。比较例2中使用了氨水作为pH调节剂，由于氨水容易挥发，随着反应进行会导致反应体系的PH不断降低，在同样的聚合反应条件下，聚合反应的程度相较实施例低，原料残留较多，可见使用本申请中的pH调节剂可以加快反应的速度。
本发明使用了复配引发剂，与目前工业生产中常用的过氧化氢相比稳定性好，不易分解，一次添加即可使N-乙烯吡咯烷酮反应完全，无需在反应中多次补加，减少了过氧化物的形成，同时复配引发剂中含有Cr3+，可以提高过硫酸钠的引发活性，反应时间更短。
上述参照实施例对一种医药用低杂质聚维酮K30的制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种医药用低杂质聚维酮K30的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)向反应釜中加入N-乙烯基吡咯烷酮、纯化水、复配引发剂的水溶液，搅拌至混合均匀；
(2)加入pH调节剂调节反应体系的pH值为8～10；
(3)在氮气的保护下，于80～85℃搅拌反应3.5～4h，反应结束后加入纯化水稀释，再将稀释后的聚合液经纯化、干燥，即可制备得到所述医药用低杂质聚维酮K30；
所述复配引发剂为金属盐与引发剂组成的复配物；所述金属盐为铬盐、铜盐或钴盐中的任意一种或多种；所述引发剂为偶氮二异丁腈或过硫酸铵；
所述金属盐与引发剂的质量之比为1：5000～10000；
步骤(2)中，所述pH调节剂为氢氧化钠和三乙胺的混合水溶液；
所述制备方法能将聚维酮K30产品中的N-乙烯基吡咯烷酮残留控制在0.0002％以下，2-吡咯烷酮残留控制在0.35％以下，甲酸残留控制在0.20％以下，过氧化物低于75ppm。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N-乙烯基吡咯烷酮、纯化水、复配引发剂的质量之比为1：2～2.5：0.02。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述pH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化四甲基铵或有机胺中的任意一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠和三乙胺的质量比为1:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中加入的纯化水与步骤(1)中的纯化水的质量之比为1：2～2.5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述纯化的方法为：稀释后的聚合液经活性炭、分子筛、氧化铝、硅胶中的任意一种或多种进行吸附纯化。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述纯化的方法为：稀释后的聚合液依次经活性炭、分子筛进行吸附纯化。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述干燥的方法为使用喷雾干燥器或滚筒式干燥器进行干燥。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011539474.5A CN112661890B (zh) | 2020-12-23 | 2020-12-23 | 一种医药用低杂质聚维酮k30的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011539474.5A CN112661890B (zh) | 2020-12-23 | 2020-12-23 | 一种医药用低杂质聚维酮k30的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112661890A CN112661890A (zh) | 2021-04-16 |
| CN112661890B true CN112661890B (zh) | 2023-05-05 |
Family
ID=75408910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011539474.5A Active CN112661890B (zh) | 2020-12-23 | 2020-12-23 | 一种医药用低杂质聚维酮k30的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112661890B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116574206B (zh) * | 2023-05-11 | 2024-01-16 | 宇昂科技有限公司 | 一种交联聚维酮及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3999022B2 (ja) * | 2002-04-04 | 2007-10-31 | 株式会社日本触媒 | ビニルピロリドン系重合体 |
| WO2012036256A1 (ja) * | 2010-09-17 | 2012-03-22 | 株式会社日本触媒 | Ｎ－ビニルラクタム系重合体及びその製造方法 |
| JP2012224651A (ja) * | 2011-04-14 | 2012-11-15 | Nippon Shokubai Co Ltd | Ｎ−ビニルラクタム系重合体組成物およびその製造方法 |
| CN102633925B (zh) * | 2012-05-16 | 2013-11-27 | 上海宇昂水性新材料科技股份有限公司 | 低残单低分子量均聚n-乙烯基丁内酰胺的合成方法 |
| WO2014023602A1 (de) * | 2012-08-08 | 2014-02-13 | Basf Se | Verfahren zur herstellung wässriger lösungen von vinyllactam-polymeren und deren pulver |
-
2020
- 2020-12-23 CN CN202011539474.5A patent/CN112661890B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112661890A (zh) | 2021-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4504640A (en) | Process for producing monoallylamine polymer | |
| CN112661890B (zh) | 一种医药用低杂质聚维酮k30的制备方法 | |
| CN111499780B (zh) | 一种聚乙烯醇缩丁醛树脂的合成方法 | |
| CN111233946A (zh) | 一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法 | |
| CN106748850B (zh) | 一种普瑞巴林的制备方法 | |
| CN116102424A (zh) | 一种高纯度aaem提纯工艺及应用于该工艺的提纯系统 | |
| CN113083253B (zh) | 一种提取维生素b12用弱酸阳树脂及其合成方法 | |
| CN102675509B (zh) | 一种非离子聚丙烯酰胺的制备方法 | |
| US20010020078A1 (en) | Production process for vinylpyrrolidone polymer | |
| CN113880720A (zh) | 一种米拉贝隆关键中间体的制备方法 | |
| CN112939797A (zh) | 一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法 | |
| US3969329A (en) | Process for producing high molecular weight acrylamide water-soluble polymers by controlling the viscosity of the polymerization reaction medium with a water-miscible organic solvent | |
| CN106748906B (zh) | 一种布美他尼的合成方法 | |
| CN109851568B (zh) | 一种丙硫菌唑的提纯方法 | |
| CN106748840A (zh) | 一种制备5‑氨基间苯二甲酸的方法 | |
| CN111072525A (zh) | 一种n-甲基牛磺酸钠的制备方法 | |
| CN110963946B (zh) | 一种甲基牛磺酸钠的制备方法 | |
| WO2013170535A1 (zh) | 低残单低分子量均聚n—乙烯基丁内酰胺的合成方法 | |
| WO2013170536A1 (zh) | 低残单中高分子量均聚n-乙烯基丁内酰胺k60水溶液的合成方法 | |
| EP4424664A1 (en) | Method for purifying pregabalin | |
| CN111100034A (zh) | 一种利用微通道反应器连续合成氰乙酸的方法 | |
| CN104163778A (zh) | 一种制备对氨基苯甲脒盐酸盐的方法 | |
| CN114940666B (zh) | 一种n-甲基吗啉氧化物水溶液高产率合成方法 | |
| CN101575345A (zh) | 从钯催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法 | |
| CN112375031B (zh) | 一种西尼地平的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |