CN112469706B

CN112469706B - 黄斑色素的光稳定模拟

Info

Publication number: CN112469706B
Application number: CN202080002986.XA
Authority: CN
Inventors: S·马哈德万
Original assignee: Johnson and Johnson Vision Care Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Vision Care Inc
Priority date: 2019-06-28
Filing date: 2020-06-22
Publication date: 2024-05-10
Anticipated expiration: 2040-06-22
Also published as: US11958824B2; JP2022538508A; TW202115193A; US20240067622A1; KR20220025639A; US20200407337A1; CN112469706A; EP3990550A1; AU2020270474A1; WO2020261091A1

Abstract

本发明题为“黄斑色素的光稳定模拟”。本发明描述了可见光吸收化合物。化合物具有介于430nm和480nm之间的可见光吸收最大值以及在可见光吸收最大值处至少35nm且至多100nm的半峰全宽最大值(FWHM)，其中化合物是光稳定的。化合物基本上模拟了黄斑色素的可见光吸收特性，同时保持光稳定。化合物可用于多种制品中，包括眼科装置。

Description

黄斑色素的光稳定模拟

相关申请

本申请要求2020年6月11日提交的美国专利申请序列号16/898,638和2019年6月28日提交的美国临时专利申请序列号62/867,968的优先权，这些专利申请全文以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及可见光吸收剂。更具体地，本发明涉及基本上模拟黄斑色素的可见光吸收特性同时保持光稳定的化合物。化合物可用于多种制品中，包括眼科装置。

背景技术

人类眼部组织包含膳食类胡萝卜素叶黄素(L)和玉米黄质(Z)，统称为黄斑色素(MP)。若干报道描述了MP的益处，例如已制成的短波长(蓝光)滤光器和强效抗氧化剂。也据信MP对年龄相关的黄斑变性(AMD)起到保护作用(Bernstein,P.S.、Li,B.、Vachali,P.P.、Gorusupudi,A.、Shyam,R.、Henriksen,B.S.、Nolan,J.M.编辑，视网膜(Retin.)，《EyeRes.》2016年，第50卷，第34-66页；Beatty,S.、Boulton,M.、Koh,H-H.、Murray,I,J.Br.J.，《Ophthalmol》，1999年，第83卷，第867-877页)。进一步发现，黄斑色素与光应力恢复时间、降低的失能眩光对比度阈值和降低的视觉不适显著相关((Stringham,J.M.、Garcia.,P.V.、Smith,P.A.、McLin,L,N.、Foutch,B.K.，《IOVS》，2011，52(10)，第7406-7415页)。

与黄斑色素相关的化学实体是类胡萝卜素衍生物，其具有广泛的不饱和度，并且在光激发时对烯烃异构化和氧化具有高度的反应性。类胡萝卜素提供的抗氧化保护机制基本上是牺牲性的，其中pi体系的激发导致其激发态与三重态氧的反应，从而保护/限制眼部环境中其它光敏化合物的激发和反应。参见例如Ribeiro等人，《食品和化学毒理学》，第120卷，第681-699页(2018年)；Burton等人，《加拿大化学杂志》，第92卷，第305-316页(2014年)；Ty等人，《Journal of Oil Palm Research》，第II卷第1号，第62-78页(1999年6月)；Johnston等人，《Plos One》，第9卷第10期，第1-10页(2014年)；以及Boon等人，《食品科学和营养中的关键综述》(Critical Reviews in Food Science and Nutrition)，第50卷，第515-532页(2010年)。

虽然为了提供眼部保护的目的将黄斑色素掺入产品中是期望的，但类胡萝卜素的整体稳定性(热稳定性、氧化性和光化学稳定性)缺乏对此类产品的开发产生了非常高的障碍。因此，如果开发出模拟黄斑色素的光吸收特性的新的稳定材料，这将是重大突破。

发明内容

本发明涉及在400nm至500nm波长范围内表现出具有基本上模拟黄斑色素光谱的可见光吸收光谱的化合物。此类化合物也是光稳定的，例如当测量在暴露于类似于ICH Q1B中所述那些的条件下时的吸收特性的变化/损失时。此外，化合物可在400nm至500nm的期望波长下表现出高消光系数，并且因此可以低浓度使用以提供它们的光吸收有益效果。本文所述的化合物可例如用于眼科装置中，以例如补充佩戴者的黄斑色素光密度(MPOD)。

因此，在一个方面，本发明提供了一种化合物，该化合物具有介于430nm和480nm之间的可见光吸收最大值以及在可见光吸收最大值处至少35nm且至多100nm的半峰全宽最大值(FWHM)，其中该化合物是光稳定的。

在另一方面，本发明提供了一种化合物，该化合物具有介于430nm和480nm之间的可见光吸收最大值以及在可见光吸收最大值处至少35nm且至多100nm的半峰全宽最大值(FWHM)，其中该化合物比黄斑色素更加光稳定。

在另一方面，本发明提供了一种化合物，该化合物包括发色团，该发色团具有式I的子结构：

其中EWG在每次出现时独立地为吸电子基团。

在又一方面，本发明提供了一种眼科装置，该眼科装置包含如本文所述的化合物。

附图说明

图1示出了本发明的示例性化合物A的0.2mM甲醇溶液的UV-VIS透射光谱。

图2示出了叠加在黄斑色素的文献光谱上的本发明化合物A的0.2mM甲醇溶液的UV-VIS吸收光谱。

图3示出了由化合物A制备的接触镜片在暴露于光至多40小时后的吸收光谱。

具体实施方式

应当理解，本发明不限于以下描述中阐述的构造或工艺步骤的细节。使用本文的教导，本发明能够具有其它实施方案并且能够以各种方式实践或实施。

相对于本公开中使用的术语，提供了以下定义。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。聚合物定义符合由Richard G.Jones,JaroslavKahovec,Robert Stepto,Edward S.Wilks,Michael Hess,Tatsuki Kitayama和W.ValMetanomski编辑，2008年IUPAC推荐的Compendium ofPolymer Terminology andNomenclature,IUPAC Recommendations 2008中所公开的那些。将本文提及的所有出版物、专利申请、专利以及其它参考文献以引用方式并入本文。

如本文所用，术语“(甲基)”是指任选的甲基取代。因此，术语诸如“(甲基)丙烯酸酯”表示甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯两者。

无论在哪里提供化学结构，应当理解，对于取代基在该结构上所公开的供选择的替代方案可以任何组合结合。因此，如果结构含有取代基R*和R**，它们中的每一个含有可能的基团的三个列表，公开了9种组合。对于特性的组合同样适用。

当下标诸如通式[***]_n中的“n”用于描述聚合物的化学式中重复单元的数量时，该式应当解释为表示大分子的数均分子量。

术语“个体”包括人类和脊椎动物。

术语“生物医疗装置”是指被设计成在哺乳动物组织或体液中或上并且优选地在人体组织或体液中或上使用的任何制品。这些装置的示例包括但不限于伤口敷料、密封胶、组织充填物、药物递送系统、涂层、防粘阻隔物、导管、植入物、支架和眼科装置(诸如眼内镜片和接触镜片)。生物医疗装置可以是眼科装置，具体是接触镜片，最具体是由有机硅水凝胶或常规水凝胶制成的接触镜片。

术语“眼部表面”包括角膜、结膜、泪腺、副泪腺、鼻泪管和睑板腺的表面和腺上皮细胞及其顶部和基部基质、泪小点和相邻或相关的结构，包括由上皮细胞的连续性、神经支配以及内分泌系统和免疫系统连接为功能系统的眼睑。

术语“眼科装置”是指与眼睛有关的任何光学装置，并且包括位于眼睛或眼睛的任何部位(包括眼部表面)中或上的装置。这些装置可以提供光学校正、美容增强作用、改善视力、治疗有益效果(例如用作绷带)或递送活性组分，诸如药物和营养制剂组分或前述功能中的任一种的组合。眼科装置的示例包括但不限于镜片、光学和眼部插入物(包括但不限于泪点塞等)。“镜片”包括眼镜镜片、太阳镜镜片、软质接触镜片、硬质接触镜片、混合接触镜片、眼内镜片和覆盖镜片。眼科装置可包括接触镜片。

术语“接触镜片”是指可置于个体的眼睛的角膜上的眼科装置。接触镜片可提供矫正、美容或治疗有益效果，包括伤口愈合、药物或营养制剂递送、诊断性评价或监测、紫外光吸收、可见光或眩光减少、或它们的任何组合。接触镜片可为本领域已知的任何适当材料，并且可为软质镜片、硬质镜片，或含有具有不同物理、机械或光学特性诸如模量、水含量、光透射、或它们的组合的至少两个不同部分的混合镜片。

眼镜镜片或太阳镜镜片可由无机材料(例如基于硅酸盐)构成，或者由有机材料制成，诸如聚碳酸酯；聚酰胺；聚酰亚胺；聚砜；聚对苯二甲酸乙二醇酯/聚碳酸酯共聚物；以及本领域已知的各种其它材料。

本发明的生物医疗装置、眼科装置和镜片可由有机硅水凝胶或常规水凝胶构成。有机硅水凝胶通常含有至少一种亲水性单体和至少一种含有机硅的组分，它们在固化装置中彼此共价结合。

“目标大分子”意指由包含单体、大分子单体、预聚物、交联剂、引发剂、添加剂、稀释剂等的反应性单体混合物合成的大分子。

术语“可聚合化合物”意指含有一个或多个可聚合基团的化合物。该术语涵盖例如单体、大分子单体、低聚物、预聚物、交联剂等。

“可聚合基团”是可以发生链增长聚合(诸如自由基和/或阳离子聚合)的基团，例如当经受自由基聚合引发条件时可以聚合的碳-碳双键。可自由基聚合基团的非限制性示例包括(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯、乙烯基醚、(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基酰胺、O-乙烯基氨基甲酸酯、O-乙烯基碳酸酯和其它乙烯基基团。优选地，可自由基聚合基团包括(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基酰胺和苯乙烯基官能团、以及前述物质中的任一种的混合物。更优选地，可自由基聚合基团包括(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、以及它们的混合物。可聚合基团可为未取代的或取代的。例如，在(甲基)丙烯酰胺中的氮原子可结合到氢，或氢可被烷基或环烷基(其本身可被进一步取代)替代。

可使用任何类型的自由基聚合，包括但不限于本体、溶液、悬浮液和乳液，以及受控的自由基聚合方法中的任一种，诸如稳定的自由基聚合、硝基氧介导的活性聚合、原子转移自由基聚合，可逆加成断裂链转移聚合、有机碲介导的活性自由基聚合等。

“单体”是可以发生链增长聚合(并且具体地自由基聚合)从而形成目标大分子的化学结构中的重复单元的单官能分子。某些单体具有可充当交联剂的二官能杂质。“亲水性单体”另外为当在25℃下以5重量％的浓度与去离子水混合时，产生澄清单相溶液的单体。“亲水性组分”为单体、大分子单体、预聚物、引发剂、交联剂、添加剂或聚合物，当在25℃下以5重量％的浓度与去离子水混合时，其产生澄清单相溶液。“疏水性组分”是在25℃下微溶或不溶于去离子水中的单体、大分子单体、预聚物、引发剂、交联剂、添加剂或聚合物。

“大分子”为数均分子量大于1500的有机化合物，并且可为反应性或非反应性的。

“大分子单体(macromonomer或macromer)”是具有一个可以发生链增长聚合(并且具体地自由基聚合)从而形成目标大分子的化学结构中的重复单元的基团的大分子。通常，大分子单体的化学结构不同于目标大分子的化学结构，换言之，大分子单体的侧基的重复单元不同于目标大分子或其主链的重复单元。单体与大分子单体之间的差异仅仅为化学结构、分子量、以及侧基的分子量分布之一。因此，并且如本文所用，专利文献偶尔将单体定义为具有约1,500道尔顿或更小的相对较低分子量的可聚合化合物，其本质上包括一些大分子单体。具体地，单甲基丙烯酰氧基丙基封端的单正丁基封端的聚二甲基硅氧烷(分子量＝500-1500g/mol)(mPDMS)和单-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙基)-丙醚封端的单正丁基封端的聚二甲基硅氧烷(分子量＝500-1500g/mol)(OH-mPDMS)可被称为单体或大分子单体。此外，专利文献偶尔将大分子单体定义为具有一个或多个可聚合基团，从而将大分子单体的通用定义基本上扩展至包括预聚物。因此，并且如本文所用，双官能和多官能大分子单体、预聚物和交联剂可互换使用。

“含有机硅的组分”是反应性混合物中具有至少一个硅氧键的单体、大分子单体、预聚物、交联剂、引发剂、添加剂或聚合物，该至少一个硅氧键通常为甲硅烷氧基基团、硅氧烷基团、碳硅氧烷基团、以及它们的混合物的形式。

可用于本发明的含有机硅的组分的示例可存在于美国专利号3,808,178、4,120,570、4,136,250、4,153,641、4,740,533、5,034,461、5,070,215、5,244,981、5,314,960、5,331,067、5,371,147、5,760,100、5,849,811、5,962,548、5,965,631、5,998,498、6,367,929、6,822,016、6,943,203、6,951,894、7,052,131、7,247,692、7,396,890、7,461,937、7,468,398、7,538,146、7,553,880、7,572,841、7,666,921、7,691,916、7,786,185、7,825,170、7,915,323、7,994,356、8,022,158、8,163,206、8,273,802、8,399,538、8,415,404、8,420,711、8,450,387、8,487,058、8,568,626、8,937,110、8,937,111、8,940,812、8,980,972、9,056,878、9,125,808、9,140,825、9,156,934、9,170,349、9,217,813、9,244,196、9,244,197、9,260,544、9,297,928、9,297,929和欧洲专利号080539中。这些专利据此全文以引用方式并入本文。

“聚合物”为由聚合期间使用的单体的重复单元构成的目标大分子。

“均聚物”为由一种单体制成的聚合物；“共聚物”为由两种或更多种单体制成的聚合物；“三元共聚物”为由三种单体制成的聚合物。“嵌段共聚物”由组成上不同的嵌段或链段构成。二嵌段共聚物具有两个嵌段。三嵌段共聚物具有三个嵌段。“梳状或接枝共聚物”由至少一种大分子单体制成。

“重复单元”为聚合物中最小的原子组，其对应于特定单体或大分子单体的聚合。

“引发剂”是可分解成自由基的分子，该自由基随后可与单体反应以引发自由基聚合反应。根据温度，热引发剂以一定速率分解；典型的示例为偶氮化合物，诸如1,1'-偶氮二异丁腈和4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸)，过氧化物，诸如过氧化苯甲酰、叔丁基过氧化物、叔丁基氢过氧化物、过氧苯甲酸叔丁酯、过氧化二异丙苯和过氧化月桂酰，过酸，诸如过乙酸和过硫酸钾以及各种氧化还原体系。通过光化学方法分解的光引发剂；典型的示例为苯偶酰、安息香、苯乙酮、二苯甲酮、樟脑醌、以及它们的混合物以及各种一酰基和双酰基氧化膦、以及它们的组合的衍生物。

“交联剂”是可在分子上的两个或更多个位置处发生自由基聚合从而形成分枝点和聚合物网络的二官能或多官能单体或大分子单体。常见的示例为二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸四乙二醇酯、三甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯、亚甲基双丙烯酰胺、氰尿酸三烯丙酯等。

“预聚物”为单体的反应产物，该反应产物含有能够发生进一步反应以形成聚合物的剩余可聚合基团。

“聚合物网络”是可以在溶剂中溶胀但不能溶解的交联的大分子。“水凝胶”是在水或水溶液中溶胀的聚合物网络，通常吸收至少10重量％的水。“有机硅水凝胶”为由至少一种含有机硅的组分与至少一种亲水性组分制成的水凝胶。亲水性组分也可包括非反应性聚合物。

“常规水凝胶”是指由不含任何甲硅烷氧基、硅氧烷或碳硅氧烷基团的组分制成的聚合物网络。常规水凝胶由包含亲水性单体的反应性混合物制备。示例包括甲基丙烯酸2-羟乙酯(“HEMA”)、N-乙烯基吡咯烷酮(“NVP”)、N,N-二甲基丙烯酰胺(“DMA”)或乙酸乙烯酯。美国专利号4,436,887、4,495,313、4,889,664、5,006,622、5,039459、5,236,969、5,270,418、5,298,533、5,824,719、6,420,453、6,423,761、6,767,979、7,934,830、8,138,290和8,389,597公开了常规水凝胶的形成。市售的常规水凝胶包括但不限于依他菲康、艮菲康、hilafilcon、林尼菲康、nesofilcon、omafilcon、polymacon和维菲康，包括所有它们的变体。

“有机硅水凝胶”是指由至少一种亲水性组分和至少一种含有机硅的组分制成的聚合物网络。有机硅水凝胶的示例包括acquafilcon、asmofilcon、balafilcon、comfilcon、delefilcon、enfilcon、fanfilcon、formofilcon、galyfilcon、lotrafilcon、narafilcon、riofilcon、samfilcon、senofilcon、somofilcon和stenfilcon，包括所有它们的变体，以及如美国专利号4,659,782、4,659,783、5,244,981、5,314,960、5,331,067、5,371,147、5,998,498、6,087,415、5,760,100、5,776,999、5,789,461、5,849,811、5,965,631、6,367,929、6,822,016、6,867,245、6,943,203、7,247,692、7,249,848、7,553,880、7,666,921、7,786,185、7,956,131、8,022,158、8,273,802、8,399,538、8,470,906、8,450,387、8,487,058、8,507,577、8,637,621、8,703,891、8,937,110、8,937,111、8,940,812、9,056,878、9,057,821、9,125,808、9,140,825、9156,934、9,170,349、9,244,196、9,244,197、9,260,544、9,297,928、9,297,929以及WO 03/22321、WO 2008/061992和US 2010/0048847中所制备的有机硅水凝胶。这些专利据此全文以引用方式并入本文。

“互穿聚合物网络”包括在分子尺度上至少部分地交织但彼此不共价结合并且在没有阻碍化学键的情况下不能分离的两个或更多个网络。“半互穿聚合物网络”包括特征在于在至少一个网络和至少一种聚合物之间在分子水平上存在一些混合的一个或多个网络和一种或多种聚合物。不同聚合物的混合物是“聚合物共混物”。从技术上讲，半互穿网络是一种聚合物共混物，但在一些情况下，聚合物缠结在一起，以致不能容易地将其除去。

“反应性组分”为反应性混合物(定义如下)中的可聚合化合物(诸如单体、大分子单体、低聚物、预聚物和交联剂)，以及反应性混合物中的任何其它组分，这些组分旨在在聚合以及所有后处理步骤(诸如提取步骤)和包装步骤已完成之后基本上保留在所得聚合物网络中。反应性组分可通过共价键合、氢键合、静电相互作用、互穿聚合物网络的形成或任何其它方式保留在聚合物网络中。一旦使用，旨在从聚合物网络释放的组分仍被认为是“反应性组分”。例如，接触镜片中的旨在在佩戴期间释放的药物或营养组分被认为是“反应性组分”。旨在在制造过程期间(例如，通过提取)从聚合物网络移除的组分诸如稀释剂不是“反应性组分”。

术语“反应性混合物”和“反应性单体混合物”是指混合在一起并且在经受聚合条件时，导致形成聚合物网络(诸如常规或有机硅水凝胶)以及生物医疗装置、眼科装置和由其制成的接触镜片的组分的混合物。反应性混合物可包含反应性组分，诸如单体、大分子单体、预聚物、交联剂和引发剂、添加剂(诸如润湿剂)、聚合物、染料、光吸收化合物(诸如UV吸收剂)、颜料、光致变色化合物、药物化合物和/或营养化合物，它们中的任一种可以是可聚合的或不可聚合的，但能够保留在所得的生物医疗装置(例如，接触镜片)内。反应性混合物还可包含旨在使用前从装置中移除的其它组分，诸如稀释剂。应当理解可基于所制得的接触镜片及其预期用途而添加广泛范围的添加剂。反应性混合物的组分的浓度以反应性混合物中所有反应性组分(因此不包括稀释剂)的重量百分比表示。当使用稀释剂时，它们的浓度以基于反应性混合物中所有组分(包括稀释剂)的量的重量百分比表示。

术语“有机硅水凝胶接触镜片”是指由至少一种含有机硅的化合物制成的水凝胶接触镜片。相比于常规水凝胶，有机硅水凝胶接触镜片通常具有提高的透氧度。有机硅水凝胶接触镜片利用其水和聚合物内容物两者向眼睛传输氧气。

术语“多官能”是指具有两个或更多个可聚合基团的组分。术语“单官能”是指具有一个可聚合基团的组分。

术语“卤素”或“卤代基”指示氟、氯、溴和碘。

“烷基”是指含有指定数量的碳原子的任选取代的直链或支链烷基基团。如果未指定数量，则烷基(包括烷基上的任何任选取代基)可含有1至16个碳原子。优选地，烷基基团含有1至10个碳原子，另选地1至8个碳原子，另选地1至6个碳原子，或者另选地1至4个碳原子。烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基等。烷基上的取代基的示例包括1个、2个或3个独立地选自以下项的基团：羟基、氨基、酰胺基、氧杂、羧基、烷基羧基、羰基、烷氧基、烷硫基、氨基甲酸酯、碳酸酯、卤素、苯基、苄基、以及它们的组合。“亚烷基”意指二价烷基基团，诸如-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-和-CH₂CH₂CH₂CH₂-。

“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的如上定义的烷基基团，其中每个卤素独立地为F、Cl、Br或I。优选的卤素为F。优选的卤代烷基基团含有1至6个碳，更优选1至4个碳，并且还更优选1至2个碳。“卤代烷基”包括全卤代烷基基团，诸如-CF₃-或-CF₂CF₃-。“卤代亚烷基”意指二价卤代烷基基团，诸如-CH₂CF₂-。

“环烷基”是指含有指定数量的环碳原子的任选取代的环状烃。如果未指示数量，则环烷基可含有3至12个环碳原子。优选的是C₃-C₈环烷基基团、C₃-C₇环烷基，更优选C₄-C₇环烷基，并且还更优选C₅-C₆环烷基。环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基上的取代基的示例包括1个、2个或3个独立地选自以下项的基团：烷基、羟基、氨基、酰胺基、氧杂、羰基、烷氧基、烷硫基、酰胺基、氨基甲酸酯、碳酸酯、卤素、苯基、苄基、以及它们的组合。“亚环烷基”意指二价环烷基基团，诸如1,2-亚环己基、1,3-亚环己基或1,4-亚环己基。

“杂环烷基”是指其中至少一个环碳已被选自氮、氧和硫的杂原子替代的如上定义的环烷基环或环系。杂环烷基环任选地稠合至或以其它方式连接到其它杂环烷基环和/或非芳族烃环和/或苯环。优选的杂环烷基基团具有5至7个成员。更优选的杂环烷基基团具有5或6个成员。杂亚环烷基意指二价杂环烷基基团。

“芳基”是指含有至少一个芳族环的任选取代的芳族烃环系。芳基基团含有指定数量的环碳原子。如果未指示数量，则芳基可含有6至14个环碳原子。芳族环可任选地稠合或以其它方式连接到其它芳族烃环或非芳族烃环。芳基基团的示例包括苯基、萘基和联苯基。芳基基团的优选示例包括苯基。芳基上的取代基的示例包括1个、2个或3个独立地选自以下项的基团：烷基、羟基、氨基、酰胺基、氧杂、羧基、烷基羧基、羰基、烷氧基、烷硫基、氨基甲酸酯、碳酸酯、卤素、苯基、苄基、以及它们的组合。“亚芳基”意指二价芳基基团，例如1,2-亚苯基、1,3-亚苯基或1,4-亚苯基。

“杂芳基”是指其中至少一个环碳原子已被选自氮、氧和硫的杂原子替代的如上定义的芳基环或环系。杂芳基环可稠合或以其它方式连接到一个或多个杂芳基环、芳族或非芳族烃环或杂环烷基环。杂芳基基团的示例包括吡啶基、呋喃基和噻吩基。“杂亚芳基”意指二价杂芳基基团。

“烷氧基”是指通过氧桥连接到母体分子部分的烷基基团。烷氧基基团的示例包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。“烷硫基”意指通过硫桥连接到母体分子的烷基基团。烷硫基基团的示例包括例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基和异丙硫基。“芳氧基”是指通过氧桥连接到母体分子部分的芳基基团。示例包括苯氧基。“环状烷氧基”意指通过氧桥连接到母体部分的环烷基基团。

“烷基胺”是指通过-NH桥连接到母体分子部分的烷基基团。亚烷基胺意指二价烷基胺基团，诸如-CH₂CH₂NH-。

“硅氧烷基”是指具有至少一个Si-O-Si键的结构。因此，例如，硅氧烷基基团意指具有至少一个Si-O-Si基团(即，硅氧烷基团)的基团，并且硅氧烷基化合物意指具有至少一个Si-O-Si基团的化合物。“硅氧烷基”涵盖单体(例如，Si-O-Si)以及低聚/聚合结构(例如，-[Si-O]_n-，其中n为2或更大)。硅氧烷基基团中的每个硅原子被独立选择的R^A基团取代(其中R^A如式A选项(b)至(i)中定义)以完成其化合价。

“甲硅烷基”是指式R₃Si-的结构，并且“甲硅烷氧基”是指式R₃Si-O-的结构，其中甲硅烷基或甲硅烷氧基中的每个R独立地选自三甲基甲硅烷氧基、C₁-C₈烷基(优选C₁-C₃烷基，更优选乙基或甲基)和C₃-C₈环烷基。

“亚烷氧基”是指具有通式-(亚烷基-O-)_p-或-(O-亚烷基)_p-的基团，其中亚烷基如上定义，并且p为1至200，或1至100，或1至50，或1至25，或1至20，或1至10，其中每个亚烷基独立地任选地被一个或多个基团取代，该一个或多个基团独立地选自羟基、卤素(例如氟)、氨基、酰胺基、醚、羰基、羧基、以及它们的组合。如果p大于1，则每个亚烷基可为相同或不同的，并且亚烷氧基可为嵌段或无规构型。当亚烷氧基在分子中形成末端基团时，亚烷氧基的末端端部可例如为羟基或烷氧基(例如，HO-[CH₂CH₂O]_p-或CH₃O-[CH₂CH₂O]_p-)。亚烷氧基的示例包括聚亚乙基氧基、聚亚丙基氧基、聚亚丁基氧基和聚(亚乙基氧基-共-亚丙基氧基)。

“氧杂亚烷基”是指其中一个或多个非相邻的CH₂基团已被氧原子取代的如上定义的亚烷基基团，诸如-CH₂CH₂OCH(CH₃)CH₂-。“硫杂亚烷基”是指其中一个或多个非相邻的CH₂基团已被硫原子取代的如上定义的亚烷基基团，诸如-CH₂CH₂SCH(CH₃)CH₂-。

术语“连接基团”是指将可聚合基团连接到母体分子的部分。连接基团可以是与化合物相容的任何部分，该部分是化合物的一部分并且不会不期望地干扰化合物的聚合，在聚合条件以及用于加工和储存最终产物的条件下是稳定的。例如，连接基团可以是化学键，或者其可包括一个或多个亚烷基、卤代亚烷基、酰胺、胺、亚烷基胺、氨基甲酸酯、酯(-CO₂-)、亚芳基、杂亚芳基、亚环烷基、杂亚环烷基、亚烷氧基、氧杂亚烷基、硫杂亚烷基、卤代亚烷氧基(被一个或多个卤素基团取代的亚烷氧基，例如-OCF₂-、-OCF₂CF₂-、-OCF₂CH₂-)、硅氧烷基、亚烷基硅氧烷基、或它们的组合。连接基团可任选被1个或多个取代基基团取代。合适的取代基基团可包括独立地选自烷基、卤素(例如氟)、羟基、HO-亚烷氧基、MeO-亚烷氧基、硅氧烷基、甲硅烷氧基、甲硅烷氧基-亚烷氧基-、甲硅烷氧基-亚烷基-亚烷氧基-(其中可存在多于一个亚烷氧基基团，并且其中亚烷基和亚烷氧基中的每个亚甲基独立地任选地被羟基取代)、醚、胺、羰基、氨基甲酸酯、以及它们的组合的那些。连接基团也可被可聚合基团诸如(甲基)丙烯酸酯取代(除了连接基团所连接的可聚合基团之外)。

优选的连接基团包括C₁-C₈亚烷基(优选C₂-C₆亚烷基)和C₁-C₈氧杂亚烷基(优选C₂-C₆氧杂亚烷基)，它们各自任选地被1或2个独立地选自羟基和甲硅烷氧基的基团取代。优选的连接基团还包括羧酸酯、酰胺、C₁-C₈亚烷基-羧酸酯-C₁-C₈亚烷基或C₁-C₈亚烷基-酰胺-C₁-C₈亚烷基。

当连接基团由如上所述的部分(例如，亚烷基和亚环烷基)的组合构成时，该部分可以任何顺序存在。例如，如果在下式A中，L指示为-亚烷基-亚环烷基-，则Rg-L可为Rg-亚烷基-亚环烷基-或Rg-亚环烷基-亚烷基-。尽管如此，列出顺序表示其中从连接基团所连接的末端可聚合基团(Rg或Pg)开始出现在化合物中的部分的优选顺序。例如，如果在式A中，L指示为亚烷基-亚环烷基，则Rg-L优选地为Rg-亚烷基-亚环烷基-。

术语“吸电子基团”(EWG)是指从吸电子基团所连接的原子或原子团中吸出电子密度的化学基团。EWG的示例包括但不限于氰基、酰胺、酯、酮基或醛。优选的EWG是氰基(CN)。

术语“光吸收化合物”是指吸收可见光谱(例如，在380nm至780nm范围内)内的光的化学材料。“高能辐射吸收剂”、“UV/HEV吸收剂”或“高能光吸收化合物”是吸收各种波长的紫外光、高能可见光或两者的化学材料。材料吸收某些波长的光的能力可通过测量其紫外/可见透射或吸收光谱来确定。

当本文所述的化合物包含烯属双键或其它几何不对称中心时，并且除非另外指明，否则该化合物旨在包括顺式、反式、Z-和E-构型。同样，也旨在包括所有互变异构和盐形式。

术语“任选的取代基”意指下面部分中的氢原子任选地被取代基取代。可使用在取代位点具有空间实用性并且合成可行的任何取代基。合适的任选取代基的识别完全在普通技术人员的能力范围内。“任选的取代基”的示例包括但不限于C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₃-C₇环烷基、芳基、卤素、羟基、氨基、NR⁴R⁵、苄基、SO₃H、SO₃Na或-Y-P_g，其中R⁴和R⁵独立地为H或C₁-C₆烷基，Y为连接基团；并且P_g为可聚合基团。前述取代基可任选地被任选的取代基取代(除非另外指明，其优选地不被进一步取代)。例如，烷基可被卤素取代(例如，产生CF₃)。

“子结构”意指化合物的化学结构以及通过用任何其它原子(该原子可结合至其它原子或基团)取代一个或多个氢原子而衍生自该化学结构的任何化合物。例如，可用独立选择的任选取代基取代一个或多个氢原子，优选1或2个、更优选1个氢原子。涵盖在“子结构”的定义内的是其中子结构形成较大化合物的片段的材料，该较大化合物诸如单体(例如，包含一个或多个可聚合基团)、聚合物或大分子。

“可见光吸收最大值”意指在可见光波长范围(380nm至760nm)内的波长，在该波长下吸光度为最大值。该定义涵盖在可见光范围之外(诸如在UV区域内)表现出吸收最大值的材料。

术语“光稳定的”、“光稳定性”或类似的表述意指化合物(当测量时，其可任选地嵌入眼科装置，诸如水凝胶接触镜片，并且任选地在泡罩包装或小瓶内或外测量)在诸如1996年11月出版的《人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)指导原则》，“新药物质和产品的Q1B光稳定性测试”中的那些条件下暴露于光后在可见光吸收最大值处表现出不超过20％的吸光度损失。优选地，在ICH光稳定性指导原则下，使用选项2光源，优选地在控制在25℃/Amb RH的光稳定性室中，以1.5192×10⁶Lux小时的估计光照暴露(168.8小时暴露时间)和259.4Wh/m²的估计紫外线照射暴露(16.2小时暴露时间)进行暴露。在暴露之后，收集样品的紫外/可见光谱并与暴露之前的样品的光谱进行比较。以举例的方式，如果在暴露之前可见光吸收最大值处的吸光度为4个吸光度单位，并且在暴露之后为2个吸光度单位，则吸光度损失为50％。在本发明中，暴露之后的吸光度损失优选不超过15％、或不超过10％、或不超过5％、或不超过4％、或不超过3％、或不超过2％、或不超过1％、或不超过0.5％、或不超过0.1％。

术语“比黄斑色素更加光稳定”或类似的表述意指化合物(当测试时，其可任选地嵌入眼科装置，诸如水凝胶接触镜片，并且任选地在泡罩包装内或外测量)在例如如上所述的ICH光稳定性指导原则下暴露于光后在可见光吸收最大值处表现出比用黄斑色素观察到的吸光度损失更少。

术语半峰全宽最大值(FWHM)意指吸收峰在其最大强度的一半处的宽度。

除非另外指明，否则比率、百分比、份数等为按重量计。

除非另外指明，否则数值范围，例如如在“2至10”或在“介于2和10之间”包括限定该范围的数字(例如，2和10)。

如上所述，在一个方面，本发明提供了基本上模拟黄斑色素的可见光吸收特性的化合物。化合物比黄斑色素更加光稳定，并因此可用于产品的制造中。例如，化合物可用于眼科装置中。

因此，本发明的化合物可具有介于430nm和480nm之间的可见光吸收最大值以及在可见光吸收最大值处至少35nm且至多100nm的半峰全宽最大值(FWHM)。该化合物可以是光稳定的(例如，当根据ICH指导原则Q1B测量时)。该化合物可比黄斑色素更加光稳定。

该化合物可具有介于440nm和470nm之间、或介于445nm和465nm之间、或介于450nm和460nm之间、或介于455nm和460nm之间的可见光吸收最大值。

该化合物在可见光吸收最大值处可表现出至少35nm、或至少40nm、或至少45nm、或至少55nm、或至少60nm、或至少65nm的FWHM。该化合物在可见光吸收最大值处可表现出至多95nm、或至多90nm、或至多85nm、或至多80nm、或至多75nm、或至多70nm的FWHM。在可见光吸收最大值处的FWHM可在35nm至100nm、或45nm至90nm、或55nm至80nm、或60nm至75nm、或65nm至70nm的范围内。

本发明的化合物在可见光吸收最大值处可表现出至少5000、或至少5500、或至少6000、或至少6500、或至少7000、或至少7500的摩尔消光系数。

本发明的化合物可包括具有式I的子结构的发色团：

其中EWG在每次出现时独立地为吸电子基团，并且其中该化合物在440nm至480nm范围内表现出可见光吸收峰。

EWG在每次出现时可独立地为氰基、酰胺、酯、酮基或醛。优选地，EWG在每次出现时为氰基。

本发明的化合物可具有式II：

其中EWG在每次出现时独立地为吸电子基团；n为1、2或3；并且R¹在每次出现时独立地为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆硫代烷基、C₃-C₇环烷基、芳基、卤素、羟基、氨基、NR³R⁴、苄基、SO₃H或SO₃M(M为一价阳离子，诸如钠或钾)或-Y-P_g，其中R³和R⁴独立地为H或C₁-C₆烷基，Y为连接基团；并且P_g为可聚合基团。优选地，该化合物含有0、1或2个-Y-P_g基团(其可以相同或可以不同)。如果式II中的n为2或3，则R¹基团可位于任何环可取代的位置。

式II的化合物可包括式II-1的化合物，其为式II的化合物，其中R¹在每次出现时独立地为H或C₁-C₆烷基(优选乙基或甲基)。

式II的发色团可包括式II-2的化合物，其为其中n为1并且R¹为Y-P_g的式II的化合物。

式II和II-2的化合物可包括式II-3的化合物，其为其中P_g(可聚合基团)在每次出现时独立地包括苯乙烯基、乙烯基碳酸酯、乙烯基醚、乙烯基氨基甲酸酯、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基酰胺、(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺的式II或II-2的化合物。优选的可聚合基团包括(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺。更优选的可聚合基团为甲基丙烯酸酯。

式II、II-2和II-3的化合物可包括式II-4的化合物，其为式II、II-2或II-3的化合物，其中Y(连接基团)在每次出现时独立地为亚烷基、亚环烷基、杂环亚烷基、亚芳基(例如亚苯基)、杂亚芳基、氧杂亚烷基、亚烷基-酰胺-亚烷基、亚烷基-胺-亚烷基、或任何前述基团的组合。优选的连接基团包括C₁-C₈亚烷基(例如，亚乙基或亚丙基)、C₁-C₈氧杂亚烷基、C₁-C₈亚烷基-酰胺-C₁-C₈亚烷基和C₁-C₈亚烷基-胺-C₁-C₈亚烷基。尤其优选的是C₁-C₈氧杂亚烷基或C₂-C₄氧杂亚烷基或氧杂亚乙基(-O-CH₂CH₂-)。

式II、II-1、II-2、II-3和II-4的化合物可包括式II-5的化合物，其为式II、II-1、II-2、II-3或II-4的化合物，其中EWG在每次出现时独立地为氰基、酰胺、酯、酮基或醛。EWG在每次出现时可为氰基。

式II、II-1、II-2、II-3、II-4和II-5的化合物可包括式II-6的化合物，其为其中n为1或2，优选地n为1的式II、II-1、II-2、II-3、II-4或II-5的化合物。

本发明的化合物可具有式III：

其中EWG在每次出现时独立地为吸电子基团；并且R¹为H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆硫代烷基、C₃-C₇环烷基、芳基、卤素、羟基、氨基、NR³R⁴、苄基、SO₃H或SO₃M(M为一价阳离子，诸如钠或钾)或-Y-P_g，其中R³和R⁴独立地为H或C₁-C₆烷基，Y为连接基团；并且P_g为可聚合基团。

式III的化合物可包括式III-1的化合物，其为式III的化合物，其中R¹为H或C₁-C₆烷基(优选乙基或甲基)。

式III的发色团可包括式III-2的化合物，其为其中R¹为Y-P_g的式III的化合物。

式III和III-2的化合物可包括式III-3的化合物，其为其中P_g(可聚合基团)包括苯乙烯基、乙烯基碳酸酯、乙烯基醚、乙烯基氨基甲酸酯、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基酰胺、(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺的式III或III-2的化合物。优选的可聚合基团包括(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺。更优选的可聚合基团为甲基丙烯酸酯。

式III、III-2和III-3的化合物可包括式III-4的化合物，其为式III、III-2或III-3的化合物，其中Y(连接基团)为亚烷基、亚环烷基、杂环亚烷基、亚芳基(例如亚苯基)、杂亚芳基、氧杂亚烷基、亚烷基-酰胺-亚烷基、亚烷基-胺-亚烷基、或任何前述基团的组合。优选的连接基团包括C₁-C₈亚烷基(例如，亚乙基或亚丙基)、C₁-C₈氧杂亚烷基、C₁-C₈亚烷基-酰胺-C₁-C₈亚烷基和C₁-C₈亚烷基-胺-C₁-C₈亚烷基。尤其优选的是C₁-C₈氧杂亚烷基或C₂-C₄氧杂亚烷基或氧杂亚乙基(-O-CH₂CH₂-)。

式III、III-1、III-2、III-3和III-4的化合物可包括式III-5的化合物，其为式III、III-1、III-2、III-3或III-4的化合物，其中EWG在每次出现时独立地为氰基、酰胺、酯、酮基或醛。EWG在每次出现时可为氰基。

本发明的化合物的具体实例示于表A中。

表A

本发明的化合物可与其它光吸收化合物结合使用以提供期望的吸收特性。例如，优选的组合物可包含本文所述的化合物连同UV吸收化合物。合适的UV吸收化合物在本领域中是已知的，并且分成几类，包括但不限于二苯甲酮、苯并三唑、三嗪、取代的丙烯腈、水杨酸衍生物、苯甲酸衍生物、肉桂酸衍生物、查耳酮衍生物、缩二苯乙酮衍生物、巴豆酸衍生物、或它们的任何混合物。一类优选的UV吸收化合物是苯并三唑，诸如Norbloc(2-(2'-羟基-5-甲基丙烯酰氧基乙基苯基)-2H-苯并三唑)。

本发明的化合物可以包含在反应性混合物中以形成各种产品，包括生物医疗装置和眼科装置。化合物可例如掺入装置内，并且/或者将它们涂覆在装置的表面上。当掺入装置内时，化合物通常可被加入到制备该装置的反应性混合物中，并且可以最多达到其溶解度极限的任何量存在。例如，基于反应性混合物中的所有组分(不包括稀释剂)的重量百分比计，化合物可以至少0.1％或至少2％且至多10％或至多5％的浓度存在。典型的浓度可在1％至5％的范围内。上限通常由化合物与其它共单体和/或稀释剂在反应性单体混合物中的溶解度确定。

优选地，本发明的化合物包括在眼科装置中。可制备各种眼科装置，包括眼镜镜片、太阳镜镜片、硬质接触镜片、软质接触镜片、角膜高嵌体、角膜镶嵌物、眼内镜片或覆盖镜片。优选地，眼科装置为眼内镜片或软质接触镜片。软质接触镜片可由常规(非有机硅)水凝胶或由有机硅水凝胶制成。

本发明的眼科装置可包括反应性混合物的自由基反应产物，该反应性混合物含有一种或多种适用于制造所需眼科装置的单体(在本文中也被称为装置形成单体或水凝胶形成单体)以及任选组分。当聚合时，反应性混合物导致聚合网络的形成，眼科装置可包括该聚合物网络。聚合物网络可例如为水凝胶(例如，常规水凝胶或有机硅水凝胶)。

本发明的化合物可与反应性混合物中的其它组分共聚，在这种情况下，除了一种或多种适于制造所需眼科装置的单体(以及任何任选的组分)之外，反应性混合物还可包含本发明化合物中的一种或多种。

在其中可掺入本发明化合物(例如，作为单体)的聚合物网络的非限制性示例如上所述，并且包括例如依他菲康、艮菲康、hilafilcon、林尼菲康、nesofilcon、omafilcon、polymacon、维菲康、acquafilcon、asmofilcon、balafilcon、comfilcon、delefilcon、enfilcon、fanfilcon、formofilcon、galyfilcon、lotrafilcon、narafilcon、riofilcon、samfilcon、senofilcon、somofilcon和stenfilcon，包括所有它们的变体。

通过另外的示例，聚合物网络可由反应性混合物制成，该反应性混合物包含以下中的一种或多种：亲水性组分、疏水性组分、含有机硅的组分、润湿剂(诸如聚酰胺)、交联剂以及其它组分(诸如稀释剂和引发剂)。如上所述，反应性混合物还可包含一种或多种本发明化合物。

亲水性组分

可存在于反应性混合物中的合适类型的亲水性单体的示例包括(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯、乙烯基醚、(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基酰胺、N-乙烯基酰亚胺、N-乙烯基脲、O-乙烯基氨基甲酸酯、O-乙烯基碳酸酯、其它亲水性乙烯基化合物、以及它们的混合物。

亲水性(甲基)丙烯酸酯和(甲基)丙烯酰胺单体的非限制性示例包括：丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N,N-二甲氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、(甲基)丙烯酸2-羟丙酯、(甲基)丙烯酸3-羟丙酯、(甲基)丙烯酸2,3-二羟丙酯、(甲基)丙烯酸2-羟丁酯、(甲基)丙烯酸3-羟丁酯、(甲基)丙烯酸4-羟丁酯、N-(2-羟乙基)(甲基)丙烯酰胺、N,N-双(2-羟乙基)(甲基)丙烯酰胺、N-(2-羟丙基)(甲基)丙烯酰胺、N,N-双(2-羟丙基)(甲基)丙烯酰胺、N-(3-羟丙基)(甲基)丙烯酰胺、N-(2-羟丁基)(甲基)丙烯酰胺、N-(3-羟丁基)(甲基)丙烯酰胺、N-(4-羟丁基)(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸2-氨基乙酯、(甲基)丙烯酸3-氨基丙酯、(甲基)丙烯酸2-氨基丙酯、N-2-氨基乙基(甲基)丙烯酰胺、N-3-氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、N-2-氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、N,N-双-2-氨基乙基(甲基)丙烯酰胺、N,N-双-3-氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、N,N-双-2-氨基丙基(甲基)丙烯酰胺、甲基丙烯酸甘油酯、单甲基丙烯酸聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸、乙酸乙烯酯、丙烯腈、以及它们的混合物。

亲水性单体也可为离子型，包括阴离子、阳离子、两性离子、甜菜碱、以及它们的混合物。此类带电单体的非限制性示例包括(甲基)丙烯酸、N-[(乙烯氧基)羰基]-β-丙氨酸(VINAL)、3-丙烯酰胺丙酸(ACA1)、5-丙烯酰胺戊酸(ACA2)、3-丙烯酰胺-3-甲基丁酸(AMBA)、2-(甲基丙烯酰氧基)乙基三甲基氯化铵(Q盐或METAC)、2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸(AMPS)、N-(2-羧乙基)-N,N-二甲基-3-[(1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]-1-丙烷铵内盐(CBT)、N,N-二甲基-N-[3-[(1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]丙基]-3-磺基-1-丙烷铵内盐(SBT)、4-羟基-N,N,N-三甲基-9-氧代-4-氧化物3,5-二氧杂-8-氮杂-4-磷杂十一碳-10-烯-1-铵内盐(9CI)(PBT)、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱、3-(二甲基(4-乙烯基苄基)铵基)丙烷-1-磺酸酯(DMVBAPS)、3-((3-丙烯酰胺基丙基)二甲基铵基)丙烷-1-磺酸酯(AMPDAPS)、3-((3-甲基丙烯酰胺基丙基)二甲基铵基)丙烷-1-磺酸酯(MAMPDAPS)、3-((3-(丙烯酰氧基)丙基)二甲基铵基)丙烷-1-磺酸酯(APDAPS)、以及3-((3-(甲基丙烯酰氧基)丙基)二甲基铵基)丙烷-1-磺酸酯(MAPDAPS)。

亲水性N-乙烯基内酰胺和N-乙烯基酰胺单体的非限制性示例包括：N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)、N-乙烯基-2-哌啶酮、N-乙烯基-2-己内酰胺、N-乙烯基-3-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-4-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-4-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-4,5-二甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基乙酰胺(NVA)、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺(VMA)、N-乙烯基-N-乙基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基甲酰胺、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基-N-甲基丙酰胺、N-乙烯基-N-甲基-2-甲基丙酰胺、N-乙烯基-2-甲基丙酰胺、N-乙烯基-N,N’-二甲基脲、1-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮；1-乙基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、5-乙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-N-丙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-N-丙基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-异丙基-3-亚甲基-2-吡咯烷酮、1-异丙基-5-亚甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-N-乙基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基甲酰胺、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基异丙基酰胺、N-乙烯基己内酰胺、N-乙烯基咪唑、以及它们的混合物。

亲水性O-乙烯基氨基甲酸酯和O-乙烯基碳酸酯单体的非限制性示例包括N-2-羟乙基乙烯基氨基甲酸酯以及N-羧基-β-丙氨酸N-乙烯基酯。亲水性碳酸乙烯酯或氨基甲酸乙烯酯单体的其它示例公开于美国专利5,070,215中。亲水性唑酮单体公开于美国专利4,910,277中。

其它亲水性乙烯基化合物包括乙二醇乙烯基醚(EGVE)、二(乙二醇)乙烯基醚(DEGVE)、烯丙醇、以及2-乙基噁唑啉。

亲水性单体也可为直链或支链的聚(乙二醇)、聚(丙二醇)的大分子单体或预聚物或者环氧乙烷和环氧丙烷在统计学上的无规或嵌段共聚物，其具有可聚合部分诸如(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯、乙烯基醚、(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基酰胺等。这些聚醚的大分子单体具有一个可聚合基团；预聚物可具有两个或更多个可聚合基团。

本发明的优选亲水性单体是DMA、NVP、HEMA、VMA、NVA、以及它们的混合物。优选的亲水性单体包括DMA和HEMA的混合物。其它合适的亲水性单体对于本领域的技术人员将显而易见。

一般来讲，对于反应性单体混合物中存在的亲水性单体的量没有特别限制。亲水性单体的量可基于所得水凝胶的期望特征，包括水含量、透光率、可润湿性、蛋白质吸收率等进行选择。润湿性可通过接触角来测量，并且期望的接触角小于约100°、小于约80°和小于约60°。基于反应性单体混合物中反应性组分的总重量计，亲水性单体可以例如在约0.1重量％至约100重量％范围内、另选地在约1重量％至约80重量％范围内、另选地在约5重量％至约65重量％范围内、另选地在约40至约60重量％范围内、或者另选地在约55重量％至约60重量％范围内的量存在。

含有机硅的组分

适用于本发明的含有机硅的组分包含一种或多种可聚合化合物，其中每种化合物独立地包含至少一个可聚合基团、至少一个硅氧烷基团以及将一个或多个可聚合基团连接到一个或多个硅氧烷基团的一个或多个连接基团。含有机硅的组分可例如含有1至220个硅氧烷重复单元，诸如下文所定义的基团。含有机硅的组分还可含有至少一个氟原子。

含有机硅的组分可包含：一个或多个如上文定义的可聚合基团；一个或多个任选地重复硅氧烷单元；和一个或多个将可聚合基团连接到硅氧烷单元的连接基团。含有机硅的组分可包含：一个或多个可聚合基团，该一个或多个可聚合基团独立地为(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯基、乙烯基醚、(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基酰胺、O-乙烯基氨基甲酸酯、O-乙烯基碳酸酯、乙烯基基团、或前述的混合物；一个或多个任选地重复硅氧烷单元；和一个或多个将可聚合基团连接到硅氧烷单元的连接基团。

含有机硅的组分可包含：一个或多个可聚合基团，该可聚合基团独立地为(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基内酰胺、N-乙烯基酰胺、苯乙烯基或前述物质的混合物；一个或多个任选地重复硅氧烷单元；和一个或多个将可聚合基团连接到硅氧烷单元的连接基团。

含有机硅的组分可包含：一个或多个可聚合基团，该可聚合基团独立地为(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺或前述物质的混合物；一个或多个任选地重复硅氧烷单元；和一个或多个将可聚合基团连接到硅氧烷单元的连接基团。

含有机硅的组分可包含一种或多种式A的可聚合化合物：

其中：

至少一个R^A为式R_g-L-的基团，其中R_g为可聚合基团并且L为连接基团，并且剩余的R^A各自独立地为：

(a)R_g-L-，

(b)任选地被一个或多个羟基、氨基、酰胺基、氧杂、羧基、烷基羧基、羰基、烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯、碳酸酯、卤素、苯基、苄基或它们的组合取代的C₁-C₁₆烷基，

(c)任选地被一个或多个烷基、羟基、氨基、酰胺基、氧杂、羰基、烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯、碳酸酯、卤素、苯基、苄基或它们的组合取代的C₃-C₁₂环烷基，

(d)任选地被一个或多个烷基、羟基、氨基、酰胺基、氧杂、羧基、烷基羧基、羰基、烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯、碳酸酯、卤素、苯基、苄基或它们的组合取代的C₆-C₁₄芳基基团，

(e)卤素，

(f)烷氧基、环状烷氧基或芳氧基，

(g)甲硅烷氧基，

(h)亚烷氧基-烷基或烷氧基-亚烷氧基-烷基，诸如聚亚乙基氧基烷基、聚亚丙基氧基烷基或聚(亚乙基氧基-共-亚丙基氧基烷基)，或

(i)包含1至100个硅氧烷重复单元的一价硅氧烷链，该硅氧烷重复单元任选地被烷基、烷氧基、羟基、氨基、氧杂、羧基、烷基羧基、烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯、卤素或它们的组合取代；并且

n为0至500、或0至200，或0至100，或0至20，其中应当理解，当n不为0时，n为具有众数的分布，该众数等于指定值。当n为2或更大时，SiO单元可带有相同或不同的R^A取代基，并且如果存在不同的R^A取代基，则n基团可为无规或嵌段构型。

在式A中，三个R^A可各自包含可聚合基团，另选地两个R^A可各自包含可聚合基团，或者另选地一个R^A可包含可聚合基团。

适用于本发明的含有机硅的组分的示例包括但不限于表B中所列的化合物。其中表B中的化合物含有聚硅氧烷基团，除非另外指明，在此类化合物中的SiO重复单元数优选为3至100，更优选3至40，或还更优选3至20。

表B

合适的含有机硅的组分的附加非限制性示例在表C中列出。除非另外指明，在适用的情况下，j2优选为1至100，更优选为3至40，或还更优选为3至15。在含有j1和j2的化合物中，j1和j2的总和优选为2至100，更优选3至40，或还更优选3至15。

表C

可使用含有机硅的组分的混合物。以示例的方式，合适的混合物可包括但不限于：具有不同分子量的单-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙氧基)-丙基封端的单-正丁基封端的聚二甲基硅氧烷(OH-mPDMS)的混合物，诸如含有4个和15个SiO重复单元的OH-mPDMS的混合物；具有不同分子量(例如，含有4个和15个重复的SiO重复单元)的OH-mPDMS与基于有机硅的交联剂(诸如双-3-丙烯酰氧基-2-羟丙氧基丙基聚二甲基硅氧烷(ac-PDMS))的混合物；甲基丙烯酸2-羟基-3-[3-甲基-3,3-二(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙氧基]-丙酯(SiMAA)和单甲基丙烯酰氧基丙基封端的单-正丁基封端的聚二甲基硅氧烷(mPDMS)(诸如mPDMS 1000)的混合物。

用于本发明的含有机硅的组分可具有约400道尔顿至约4000道尔顿的平均分子量。

基于反应性混合物的所有反应性组分(不包括稀释剂)计，一种或多种含有机硅的组分可以至多约95重量％、或约10重量％至约80重量％、或约20重量％至约70重量％的量存在。

聚酰胺

反应性混合物可包含至少一种聚酰胺。如本文所用，术语“聚酰胺”是指包括含有酰胺基基团的重复单元的聚合物和共聚物。聚酰胺可包括环状酰胺基、无环酰胺基以及它们的组合，并且可为本领域的技术人员已知的任何聚酰胺。无环聚酰胺包含无环酰胺侧基并且能够与羟基基团结合。环聚酰胺包含环酰胺基基团并且能够与羟基基团结合。

合适的无环聚酰胺的示例包括包含式G1和G2的重复单元的聚合物和共聚物：

其中X为直接键、-(CO)-或-(CONHR₄₄)-，其中R₄₄为C₁至C₃烷基基团；R₄₀选自H、直链或支链取代或未取代的C₁至C₄烷基基团；R₄₁选自H、直链或支链取代或未取代的C₁至C₄烷基基团、具有至多两个碳原子的氨基基团、具有至多四个碳原子的酰胺基基团以及具有至多两个碳基团的烷氧基基团；R₄₂选自H、直链或支链取代或未取代的C₁至C₄烷基基团；或甲基、乙氧基、羟乙基和羟甲基；R₄₃选自H、直链或支链取代或未取代的C₁至C₄烷基基团；或甲基、乙氧基、羟乙基和羟甲基；其中R₄₀和R₄₁中的碳原子数加在一起为8或更小，包括7、6、5、4、3或更小；并且其中R₄₂和R₄₃中的碳原子数加在一起为8或更小，包括7、6、5、4、3或更小。R₄₀和R₄₁中的碳原子数加在一起可为6或更小或者4或更小。R₄₂和R₄₃中的碳原子数加在一起可为6或更小。如本文所用，取代的烷基基团包括被胺、酰胺、醚、羟基、羰基或羧基基团或它们的组合取代的烷基基团。

R₄₀和R₄₁可独立地选自H、取代或未取代的C₁至C₂烷基基团。X可为直接键，并且R₄₀和R₄₁可独立地选自H、取代或未取代的C₁至C₂烷基基团。R₄₂和R₄₃可独立地选自H、取代或未取代的C₁至C₂烷基基团、甲基、乙氧基、羟乙基和羟甲基。

本发明的无环聚酰胺可包含大部分的式LV或式LVI的重复单元，或者无环聚酰胺可以包含至少50摩尔％(包括至少70摩尔％和至少80摩尔％)的式G或式G1的重复单元。式G和式G1的重复单元的具体示例包括衍生自以下各项的重复单元：N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基乙酰胺、N-乙烯基-N-甲基丙酰胺、N-乙烯基-N-甲基-2-甲基丙酰胺、N-乙烯基-2-甲基-丙酰胺、N-乙烯基-N,N'-二甲基脲、N,N-二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺以及式G2和G3的无环酰胺：

可用于形成环状聚酰胺的合适的环状酰胺的示例包括α-内酰胺、β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺和ε-内酰胺。合适的环状聚酰胺的示例包括包含式G4的重复单元的聚合物和共聚物：

其中R₄₅为氢原子或甲基基团；其中f为1至10的数；其中X为直接键、-(CO)-或-(CONHR₄₆)-，其中R₄₆为C₁至C₃烷基基团。在式LIX中，f可为8或更小，包括7、6、5、4、3、2或1。在式G4中，f可为6或更小，包括5、4、3、2或1。在式G4中，f可为2至8，包括2、3、4、5、6、7或8。在式LIX中，f可为2或3。当X为直接键时，f可为2。在此类情况下，环状聚酰胺可为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

本发明的环状聚酰胺可包含50摩尔％或更多的式G4的重复单元，或者环状聚酰胺可以包含至少50摩尔％(包括至少70摩尔％和至少80摩尔％)的式G4的重复单元。

聚酰胺也可为包含环状酰胺和无环酰胺两者的重复单元的共聚物。附加的重复单元可由选自以下的单体形成：(甲基)丙烯酸羟烷基酯、(甲基)丙烯酸烷基酯、其它亲水性单体以及硅氧烷取代的(甲基)丙烯酸酯。单体(列出为合适的亲水性单体)中的任一种可用作共单体以形成附加的重复单元。能够被用来形成聚酰胺的附加单体的具体示例包括(甲基)丙烯酸2-羟乙酯、乙酸乙烯酯、丙烯腈、(甲基)丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸甲酯和(甲基)丙烯酸羟丁酯、(甲基)丙烯酸二羟丙酯、单(甲基)丙烯酸聚乙二醇酯等，以及它们的混合物。还可包含离子单体。离子单体的示例包括(甲基)丙烯酸、N-[(乙烯氧基)羰基]-β-丙氨酸(VINAL，CAS#148969-96-4)、3-丙烯酰胺丙酸(ACA1)、5-丙烯酰胺戊酸(ACA2)、3-丙烯酰胺-3-甲基丁酸(AMBA)、2-(甲基丙烯酰氧基)乙基三甲基氯化铵(Q盐或METAC)、2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸(AMPS)、N-(2-羧乙基)-N,N-二甲基-3-[(1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]-1-丙烷铵内盐(CBT，羧基甜菜碱；CAS 79704-35-1)、N,N-二甲基-N-[3-[(1-氧代-2-丙烯-1-基)氨基]丙基]-3-磺基-1-丙烷铵内盐(SBT，磺基甜菜碱，CAS 80293-60-3)、4-羟基-N,N,N-三甲基-9-氧代-4-氧化物3,5-二氧杂-8-氮杂-4-磷杂十一碳-10-烯-1-铵内盐(9CI)(PBT，磷酸甜菜碱，CAS 163674-35-9)、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱、3-(二甲基(4-乙烯基苄基)铵基)丙烷-1-磺酸酯(DMVBAPS)、3-((3-丙烯酰胺基丙基)二甲基铵基)丙烷-1-磺酸酯(AMPDAPS)、3-((3-甲基丙烯酰胺基丙基)二甲基铵基)丙烷-1-磺酸酯(MAMPDAPS)、3-((3-(丙烯酰氧基)丙基)二甲基铵基)丙烷-1-磺酸酯(APDAPS)、甲基丙烯酰氧基)丙基)二甲基铵基)丙烷-1-磺酸酯(MAPDAPS)。

反应性单体混合物可包含无环聚酰胺和环状聚酰胺两者或它们的共聚物。无环聚酰胺可为本文所述的那些无环聚酰胺中的任一种或它们的共聚物，并且环状聚酰胺可为本文所述的那些环状聚酰胺中的任一种或它们的共聚物。聚酰胺可选自包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯基甲基乙酰胺(PVMA)、聚二甲基丙烯酰胺(PDMA)、聚乙烯基乙酰胺(PNVA)、聚(羟乙基(甲基)丙烯酰胺)、聚丙烯酰胺、以及它们的共聚物和混合物。聚酰胺可以是PVP(例如，PVP K90)和PVMA(例如，具有约570KDa的M_w)的混合物。

在所有情况下，基于反应性单体混合物中反应性组分的总重量计，反应性混合物中所有聚酰胺的总量可在1重量％至约35重量％的范围内，包括在约1重量％至约15重量％的范围内和在约5重量％至约15重量％的范围内。

无意于受理论的束缚，当与有机硅水凝胶一起使用时，聚酰胺起内部润湿剂的作用。本发明的聚酰胺可以是不可聚合的，并且在这种情况下作为半互穿网络掺入有机硅水凝胶中。聚酰胺被截留或物理地保留在有机硅水凝胶内。另选地，本发明的聚酰胺例如作为聚酰胺大分子单体或预聚物而为可聚合的，并且在这种情况下被共价地引入有机硅水凝胶中。也可使用可聚合和不可聚合聚酰胺的混合物。

当将聚酰胺掺入反应性单体混合物中时，它们的重均分子量可为至少100,000道尔顿；大于约150,000道尔顿；约150,000道尔顿至约2,000,000道尔顿；约300,000道尔顿至约1,800,000道尔顿。如果更高分子量的聚酰胺与反应性单体混合物相容，则可以使用更高分子量的聚酰胺。

交联剂

通常期望将一种或多种交联剂(也被称为交联单体、多官能大分子单体和预聚物)添加到反应性混合物中。交联剂可选自双官能交联剂、三官能交联剂、四官能交联剂，以及它们的混合物，包括含有机硅及不含有机硅的交联剂。不含有机硅的交联剂包括二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)、二甲基丙烯酸四乙二醇酯(TEGDMA)、三甲基丙烯酸三羟甲基丙烷酯(TMPTMA)、氰尿酸三烯丙酯(TAC)、三甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸氧乙基乙烯基碳酸酯(HEMAVc)、甲基丙烯酸烯丙酯、亚甲基双丙烯酰胺(MBA)、以及二甲基丙烯酸聚乙二醇酯(其中聚乙二醇具有至多约5000道尔顿的分子量)。交联剂以常规量(例如，每100克反应性配方约0.000415摩尔至约0.0156摩尔)用于反应性混合物中。另选地，如果亲水性单体和/或含有机硅的组分因分子设计或由于杂质而具有多官能性，则将交联剂添加到反应性混合物中是任选的。可以充当交联剂并且(当存在时)不需要将附加的交联剂添加到反应性混合物中的亲水性单体和大分子单体的示例包括(甲基)丙烯酸酯和(甲基)丙烯酰胺封端的聚醚。其它交联剂将是本领域的技术人员已知的，并且可用于制备本发明的有机硅水凝胶。

可能期望选择与制剂中其它反应性组分中的一种或多种具有相似反应性的交联剂。在一些情况下，可能期望选择具有不同反应性的交联剂的混合物，以控制所得有机硅水凝胶的一些物理、机械或生物学特性。有机硅水凝胶的结构和形态也可受所使用的一种或多种稀释剂和固化条件的影响。

多官能含有机硅组分(包括大分子单体、交联剂和预聚物)也可包括在内，以进一步增大模量并保持拉伸强度。含有机硅交联剂可单独使用或与其它交联剂组合使用。可以充当交联剂并且(当存在时)不需要将交联单体添加到反应性混合物中的含有机硅的组分的示例包括α,ω-双甲基丙烯酰氧基丙基聚二甲基硅氧烷。另一个示例是双-3-丙烯酰氧基-2-羟丙氧基丙基聚二甲基硅氧烷(ac-PDMS)。

也可使用具有刚性化学结构和发生自由基聚合的可聚合基团的交联剂。合适的刚性结构的非限制性示例包括包含苯基环和苄基环的交联剂，诸如二丙烯酸1,4-亚苯酯、二甲基丙烯酸1,4-亚苯酯、2,2-双(4-甲基丙烯酰氧基苯基)-丙烷、2,2-双[4-(2-丙烯酰氧基乙氧基)苯基]丙烷、2,2-双[4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙氧基)-苯基]丙烷和甲基丙烯酸4-乙烯基苄酯、以及它们的组合。基于所有反应性组分的总重量计，刚性交联剂能够以介于约0.5和约15之间，或2至10，3至7的量被包含在内。通过调节反应性混合物中的组分，可以针对特定用途优化本发明的有机硅水凝胶的物理和机械性质。

有机硅交联剂的非限制性示例还包括上表D中所述的多官能含有机硅的组分。

另外的组分

反应性混合物可含有附加的组分，诸如但不限于稀释剂、引发剂、UV吸收剂、可见光吸收剂、光致变色化合物、药物、营养制剂、抗菌物质、调色剂、颜料、可共聚合染料、不可聚合染料、脱模剂、以及它们的组合。

适用于有机硅水凝胶反应性混合物的稀释剂类别包括具有2至20个碳原子的醇、具有10至20个碳原子的衍生自伯胺的酰胺以及具有8至20个碳原子的羧酸。稀释剂可为伯醇、仲醇和叔醇。

一般来讲，将反应性组分混合在稀释剂中，以形成反应性混合物。合适的稀释剂是本领域已知的。适用于有机硅水凝胶的稀释剂在WO03/022321和US6020445中公开，它们的公开内容以引用方式并入本文。

适用于有机硅水凝胶反应性混合物的稀释剂类别包括具有2至20个碳的醇、具有10至20个碳原子的衍生自伯胺的酰胺以及具有8至20个碳原子的羧酸。可使用伯醇和叔醇。优选类别包括具有5至20个碳的醇和具有10至20个碳原子的羧酸。

可以使用的具体稀释剂包括1-乙氧基-2-丙醇、二异丙基氨基乙醇、异丙醇、3,7-二甲基-3-辛醇、1-癸醇、1-十二烷醇、1-辛醇、1-戊醇、2-戊醇、1-己醇、2-己醇、2-辛醇、3-甲基-3-戊醇、叔戊醇、叔丁醇、2-丁醇、1-丁醇、2-甲基-2-戊醇、2-丙醇、1-丙醇、乙醇、2-乙基-1-丁醇、(3-乙酰氧基-2-羟基丙氧基)丙基双(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷、1-叔丁氧基-2-丙醇、3,3-二甲基-2-丁醇、叔丁氧基乙醇、2-辛基-1-十二烷醇、癸酸、辛酸、十二烷酸、2-(二异丙基氨基)乙醇、它们的混合物等等。酰胺稀释剂的示例包括N,N-二甲基丙酰胺和二甲基乙酰胺。

优选的稀释剂包括3,7-二甲基-3-辛醇、1-十二烷醇、1-癸醇、1-辛醇、1-戊醇、1-己醇、2-己醇、2-辛醇、3-甲基-3-戊醇、2-戊醇、叔戊醇、叔丁醇、2-丁醇、1-丁醇、2-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇、乙醇、3,3-二甲基-2-丁醇、2-辛基-1-十二烷醇、癸酸、辛酸、十二烷酸、它们的混合物等。

更优选的稀释剂包括3,7-二甲基-3-辛醇、1-十二烷醇、1-癸醇、1-辛醇、1-戊醇、1-己醇、2-己醇、2-辛醇、1-十二烷醇、3-甲基-3-戊醇、1-戊醇、2-戊醇、叔戊醇、叔丁醇、2-丁醇、1-丁醇、2-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇、3,3-二甲基-2-丁醇、2-辛基-1-十二烷醇、它们的混合物等。

如果存在稀释剂，通常对所存在稀释剂的量没有特别限制。当使用稀释剂时，基于反应性混合物(包括反应性和非反应性配方)的总重量计，稀释剂可以在约2重量％至约70重量％范围内(包括在约5重量％至约50重量％范围内和在约15重量％至约40重量％范围内)的量存在。可以使用稀释剂的混合物。

聚合引发剂可用于反应性混合物中。聚合引发剂可包括：例如在适度的高温下生成自由基的过氧化月桂酰、过氧化苯甲酰、过碳酸异丙酯、偶氮二异丁腈等中的至少一种；以及光引发剂体系，诸如芳族α-羟基酮、烷氧基氧代苯偶姻、苯乙酮、酰基氧化膦、二酰基氧化膦和叔胺加二酮、它们的混合物等。光引发剂的示例性示例是1-羟基环己基苯基酮、2-羟基-2-甲基-1-苯基丙烷-1-酮、双(2,6-二甲氧基苯甲酰基)-2,4-4-三甲基戊基氧化膦(DMBAPO)、双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(Irgacure 819)、2,4,6-三甲基苄基二苯基氧化膦和2,4,6-三甲基苯甲酰基二苯基氧化膦、苯偶姻甲基酯以及樟脑醌和4-(N,N-二甲基氨基)苯甲酸乙酯的组合物。

可(从IGM Resins B.V.,The Netherlands)商购获得的可见光引发剂体系包括819、1700、1800、819、1850和TPO引发剂。可(从IGM Resins B.V.)商购获得的UV光引发剂包括1173和2959。可使用的这些和其它光引发剂公开在第III卷，Photoinitiators forFree Radical Cationic&Anionic Photopolymerization，第2版，J.V.Crivello&K.Dietliker所著；editedby G.Bradley；John Wiley and Sons；New York；1998.引发剂以引发反应性混合物光聚合的有效量(例如，每100份反应性单体混合物约0.1重量份至约2重量份)用于反应性混合物中。可以根据所用的聚合引发剂，使用适当选择的热或可见光或紫外光或其它方式来引发反应性混合物的聚合。另选地，引发可以在不具有光引发剂的情况下使用电子束进行。然而，当使用光引发剂时，优选的引发剂为二酰基氧化膦，诸如双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)-苯基氧化膦(819)或1-羟基环己基苯基酮与双(2,6-二甲氧基苯甲酰基)-2,4-4-三甲基戊基氧化膦(DMBAPO)的组合。

用于制造本发明的眼科装置的反应性混合物除了包含本发明化合物之外，还可包含上述任何可聚合化合物和任选组分。

反应性混合物可包含：本发明化合物，诸如式I的化合物和亲水性组分。

反应性混合物可包含：本发明化合物，诸如式I的化合物；以及亲水性组分，其选自DMA、NVP、HEMA、VMA、NVA、甲基丙烯酸、以及它们的混合物。优选的是HEMA和甲基丙烯酸的混合物。

反应性混合物可包含：本发明化合物，诸如式I的化合物、亲水性组分和含有机硅的组分。

反应性混合物可包含：本发明化合物，诸如式I的化合物；亲水性组分，其选自DMA、HEMA以及它们的混合物；含有机硅的组分，其选自甲基丙烯酸2-羟基-3-[3-甲基-3,3-二(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙氧基]-丙酯(SiMAA)、单-甲基丙烯酰氧基丙基封端的单-正丁基封端的聚二甲基硅氧烷(mPDMS)、单-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙基)-丙基醚封端的单-正丁基封端的聚二甲基硅氧烷(OH-mPDMS)、以及它们的混合物；以及润湿剂(优选PVP或PVMA)。对于亲水性组分，DMA和HEMA的混合物是优选的。对于含有机硅的组分，SiMAA和mPDMS的混合物是优选的。

反应性混合物可包含：本发明化合物，诸如式I的化合物；亲水性组分，其包括DMA和HEMA的混合物；含有机硅的组分，其包括具有2至20个重复单元(优选4和15个重复单元的混合物)的OH-mPDMS的混合物。优选地，反应性混合物还包含含有机硅的交联剂，诸如ac-PDMS。还优选地，反应性混合物含有润湿剂(优选DMA、PVP、PVMA或它们的混合物)。

反应性混合物可包含：本发明化合物，诸如式I的化合物；介于约1重量％和约15重量％之间的至少一种聚酰胺(例如，无环聚酰胺、环状聚酰胺、或它们的混合物)；至少一种第一单官能羟基取代的聚(二取代的硅氧烷)，其具有4至8个硅氧烷重复单元(例如，OH-mPDMS，其中n为4至8，优选地n为4)；至少一种第二羟基取代的聚(二取代的硅氧烷)，其为具有10至200、或10至100、或10至50、或10至20个硅氧烷重复单元的单官能羟基取代的聚(二取代的硅氧烷)(例如，OH-mPDMS，其中n为10至200、或10至100、或10至50、或10至20，优选地n为15)；约5重量％至约35重量％的至少一种亲水性单体；以及任选的多官能羟基取代的聚(二取代的硅氧烷)，其具有10至200或10至100个硅氧烷重复单元(例如，ac-PDMS)。优选地，第一单官能羟基取代的聚(二取代的硅氧烷)和第二羟基取代的聚(二取代的硅氧烷)以使得第一单官能的羟基取代的聚(二取代的硅氧烷)的重量百分比与第二羟基取代的聚(二取代的硅氧烷)的重量百分比的比率为0.4至1.3或0.4至1.0的浓度存在。

前述反应性混合物可含有任选成分，诸如但不限于一种或多种引发剂、内部润湿剂、交联剂、其它UV或HEV吸收剂以及稀释剂。

水凝胶的固化以及镜片的制造

反应性混合物可通过本领域已知的方法中的任一种来形成，诸如震动或搅动，并且通过已知的方法用于形成聚合物的制品或装置。在有或没有稀释剂的情况下将反应性组分混合在一起以形成反应性混合物。

例如，可通过以下方式制备眼科装置：将反应性组分和任选的一种或多种稀释剂与聚合引发剂混合，并通过适当的条件固化以形成产品，随后通过车床加工、切割等可以将该产品形成为适当的形状。另选地，可将反应性混合物放置在模具中，并随后固化成适当的制品。

一种制造模制眼科装置诸如有机硅水凝胶接触镜片的方法可包括：制备反应性单体混合物；将反应性单体混合物转移到第一模具上；将第二模具放置在填充有反应性单体混合物的第一模具的顶部；以及通过自由基共聚固化反应性单体混合物，以形成接触镜片形状的有机硅水凝胶。

可经由用于在生产接触镜片时模制反应性混合物的任何已知工艺(包括旋转铸造和静模铸造)固化反应性混合物。旋模铸造在美国专利号3,408,429和3,660,545中公开，静模铸造法在美国专利号4,113,224和4,197,266中公开。本发明的接触镜片可通过直接模制有机硅水凝胶形成，该方法既经济又能够精确控制水合镜片的最终形状。对于该方法，将反应性混合物放置在具有最终期望有机硅水凝胶的形状的模具中，并且使反应性混合物经受使单体聚合的条件，由此产生具有最终期望产品的大致形状的聚合物。

在固化后，可对镜片进行提取，以移除未反应的组分并使镜片脱离镜片模具。提取可采用常规提取液(例如醇之类的有机溶剂)进行，或者可以使用水溶液提取。

水性溶液为包含水的溶液。本发明的水溶液可包含至少约20重量％的水、或至少约50重量％的水、或至少约70重量％的水、或至少约95重量％的水。水溶液也可包含附加的水溶性配方，诸如无机盐或脱模剂、润湿剂、增滑剂、药物和营养配方、它们的组合等。脱模剂是这样的化合物或化合物的混合物：当与水混合时，相比使用不含脱模剂的水溶液将接触镜片脱离模具所需的时间，脱模剂会缩短将接触镜片脱离模具所需的时间。水溶液可能不需要专门处理，诸如纯化、回收利用或特殊的处置工序。

可经由(例如)将镜片浸入水溶液或暴露于流动的水溶液中来实现提取。提取也可包括例如以下中的一种或多种：加热水溶液；搅拌水溶液；将水溶液中的脱模助剂的含量增加至足以使镜片脱离的含量；对镜片进行机械或超声搅拌；以及将至少一种滤去或提取助剂掺入水溶液中，直至足以促进从镜片中充分去除未反应的组分的水平。上述操作可以分批或连续方法进行，同时进行加热、搅拌或两者，或者不进行。

可能期望应用物理搅拌来促进浸提和脱模。例如，可以在水性溶液中振动或前后移动粘附着镜片的镜片模具部件。其它方法可以包括通过水溶液的超声波。

可通过已知方式(包括但不限于高压灭菌)对镜片进行灭菌。

如上所述，优选的眼科装置是接触镜片，更优选软质水凝胶接触镜片。可使用例如实施例中描述的方法对各种厚度的镜片测量本文所述的透射波长和百分比。以示例的方式，用于测量软质接触镜片中的透射光谱的优选中心厚度可为80微米至100微米、或90微米至100微米、或90微米至95微米。通常，可使用例如4nm的仪器狭缝宽度在镜片的中心进行测量。

根据本发明的有机硅水凝胶眼科装置(例如，接触镜片)优选地表现出以下特性。所有值之前有“约”，并且装置可具有所列特性的任何组合。这些特性可通过本领域技术人员已知的方法来确定，例如如美国授予前出版物US20180037690中所述，该文献以引用方式并入本文。

水浓度％：至少20％或至少25％且至多80％或至多70％

雾度：30％或更低，或者10％或更低

前进动态接触角(Wilhelmy平板法)：100°或更小，或80°或更小，或50°或更小

拉伸模量(psi)：120或更低，或者80至120

透氧度(Dk，巴勒)：至少80、或至少100、或至少150、或至少200

断裂伸长率：至少100

对于离子硅水凝胶，也可优选以下特性(除了上述那些之外)：

溶菌酶吸收率(μg/镜片)：至少100，或至少150，或至少500，或至少700

聚季铵盐1(PQ1)摄取(％)：15或更少，或者10或更少，或者5或更少

除了眼科装置之外，本发明的化合物还可与其它产品一起使用。例如，化合物可用于窗户(例如，车辆或建筑物窗户)或光学设备诸如双筒镜和相机等中。在此类用途中，化合物可例如涂覆在装置的表面上。为了有利于涂覆，可将化合物溶解于溶剂中。

现在将在以下实施例中详细描述本发明的一些实施方案。

实施例

测试方法

在Perkin Elmer Lambda 45、Agilent Cary 6000i或Ocean Optics QE65PRO(DH-2000-BAL光源)UV/VIS扫描光谱仪上测量化合物在溶液中的紫外可见光谱。使用前，将仪器进行热平衡至少三十分钟。对于Perkin Elmer仪器，扫描范围为200nm至800nm；扫描速度为960nm/min；狭缝宽度为4nm；模式设置为透射率或吸收率；并且选择基线校正。对于Cary仪器，扫描范围为200nm至800nm；扫描速度为600nm/min；狭缝宽度为2nm；模式为透射率或吸收率；并且选择基线校正。对于Ocean Optics仪器，扫描范围为200nm-800nm；狭缝宽度为10μm；模式为透射率或吸收率；并且选择基线校正。在使用自动归零功能分析样品之前进行基线校正。

使用润湿溶液，在Perkin Elmer Lambda 45UV/VIS、Agilent Cary 6000i或OceanOptics UV/VIS扫描光谱仪上测量部分地由所要求保护的组合物形成的接触镜片的紫外可见光谱。使用前，将仪器进行热平衡至少三十分钟。使用包括塑料两件式镜片保持器和相同溶剂的比色皿进行基线校正。这些两件式接触镜片保持器被设计成将石英比色皿中的样品固定在入射光束穿过的位置。参考比色皿也包括两件式保持器。为了确保样品的厚度恒定，所有镜片均使用相同的模具制成。使用电子测厚仪测量接触镜片的中心厚度。报告的中心厚度和透射光谱百分比是通过对三个单独的镜片数据求平均数获得的。

重要的是要确保比色皿的外表面完全清洁和干燥，并且比色皿中没有气泡。当参考比色皿及其镜片保持器保持不变时，并且当所有样品都使用相同的样品比色皿及其镜片保持器从而确保将两个比色皿正确插入仪器中时，可以改善测量的可重复性。

以下缩写将在整个实施例和附图中使用，并且具有以下含义：

L：升

mL：毫升

Equiv.或eq.：当量

kg：千克

g：克

mg：毫克

mol：摩尔

mmol：毫摩尔

Da：道尔顿或g/摩尔

kDa：千道尔顿或等于1,000道尔顿的原子质量单位

min：分钟

μm：微米

nm：纳米

¹H NMR：质子核磁共振光谱

UV-VIS：紫外-可见光谱

TLC：薄层色谱法

BC：后曲面或基曲面塑料模具

FC：前曲面塑料模具

PP：聚丙烯，即丙烯的均聚物

TT：Tuftec，即氢化苯乙烯丁二烯嵌段共聚物(Asahi Kasei Chemicals)

Z：Zeonor，即聚环烯烃热塑性聚合物(Nippon Zeon Co Ltd)

DMA：N,N-二甲基丙烯酰胺(Jarchem)

HEMA：甲基丙烯酸-2-羟乙酯(Bimax)

PVP K90：聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(ISP Ashland)

EGDMA：二甲基丙烯酸乙二醇酯(Esstech)

TEGDMA：二甲基丙烯酸四乙二醇酯(Esstech)

Irgacure或Omnirad 1870：双(2,6-二甲氧基苯甲酰基)-2,4,4-三甲基戊基氧化膦与1-羟基环己基苯基酮的共混物(IGM Resins或BASF或Ciba Specialty Chemicals)

mPDMS：单-正丁基封端的单甲基丙烯酰氧基丙基封端的聚二甲基硅氧烷(M_n＝800道尔顿-1500道尔顿)(Gelest)

HO-mPDMS：单正丁基封端的单(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙基)-丙基醚封端的聚二甲基硅氧烷(M_n＝400-1500g/mol)(Ortec or DSM-Polymer Technology Group)

HO-mPDMS(n＝4)：

HO-mPDMS(n＝15)：

nBu：正丁基

XLMA：双-3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基丙基聚二甲基硅氧烷(Mn＝2000道尔顿，通过H¹ NMR测定的平均n＝23(CDCl₃，500MHz)(Shin Etsu)

SiMAA：2-丙烯酸，2-甲基-2-羟基-3-[3-[1,3,3,3-四甲基-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]二硅氧烷基]丙氧基]丙基酯(Toray)或甲基丙烯酸3-(3-(1,1,1,3,5,5,5-七甲基三硅氧烷-3-基)丙氧基)-2-羟丙酯

Norbloc：2-(2′-羟基-5-甲基丙烯酰氧基乙基苯基)-2H-苯并三唑(Janssen)

RB247：1,4-双[2-甲基丙烯酰氧基乙基氨基]-9,10-蒽醌

TL03光照：Phillips TLK40W/03灯泡

LED：发光二极管

D3O：3,7-二甲基-3-辛醇(Vigon)

3M3P：3-乙基-3-戊醇

DIW：去离子水

MeOH：甲醇

IPA：异丙醇

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

DCM或CH₂Cl₂：二氯甲烷或亚甲基氯

DCE：1,2-二氯乙烷

CDCl₃：氘代氯仿

PhOH：苯酚

H₂SO₄：硫酸

HCl：盐酸

pTsOH：对甲苯磺酸

Ac₂O：乙酸酐

Cs₂CO₃：碳酸铯

SOCl₂：亚硫酰氯

NaH：氢化钠

CPTP：2-(3-氯丙氧基)四氢-2H-吡喃

NaI：碘化钠

硼酸盐缓冲润湿溶液：将18.52g(300mmol)的硼酸、3.7g(9.7mmol)的硼酸钠十水合物和28g(197mmol)的硫酸钠溶解在足够的去离子水中以装满2升的容量瓶。

实施例1-如方案1所示的甲基丙烯酸2-((9-(二氰基亚甲基)-9H-噻吨-2-基)氧基)乙酯(化合物A)的合成

方案1

在5分钟内，将硫代水杨酸(6.3g，约0.041mol)加入到60mL浓硫酸中，同时持续搅拌该体系。在30分钟的时间内将苯酚(18.8g，约5eq.)分批加入到反应混合物中，期间温度升至60℃。一旦放热停止，就将混合物加热至80℃，然后在2.5小时内保持在该温度下，同时持续搅拌。将反应混合物缓慢加入600mL沸水中，同时搅拌溶液。稀释时形成亮黄色沉淀，并且将悬浮液再加热10分钟，之后将其冷却至室温。在烧结的玻璃漏斗上过滤固体。用300mL水将黄色固体洗涤3次，在50℃的真空炉中干燥，并且“按原样”用于下一步。

将2-羟基-9H-噻吨-9-酮(2.28g，0.01mol)、2.0g甲基丙烯酸2-氯乙酯(0.0135mol)和5.0g碳酸铯(0.015mol)在25mL无水DMSO中的悬浮液在氮气氛下于60℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并倒入300mL乙酸乙酯中。将有机物用200mL的1％氯化钠水溶液萃取3次，之后将挥发物在减压下蒸发。用己烷在烧结的玻璃漏斗上洗涤残余固体，在50℃的真空炉中干燥，并且“按原样”用于下一步。

将2.4g粗2-(2-甲基丙烯酰氧基乙氧基)-9H-噻吨-9-酮(0.007mol)装入配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的圆底烧瓶中。将体系置于氮气氛下，并向烧瓶中加入亚硫酰氯(8mL，13.12g，0.111mol)。将混合物在温和回流下加热一小时，之后将亚硫酰氯在减压下蒸发。将烧瓶置于氮气氛下，并加入1.39g丙二腈(约3eq.)和5g吡啶在20mL二氯甲烷中的溶液，并将混合物在温和回流下再搅拌两小时。

一旦反应完成，就用300mL乙酸乙酯稀释混合物，并用0.2N盐酸萃取有机物，然后用300mL水洗涤2次。使用二氯甲烷和丙酮，在硅胶上层析后，分离出橙色固体状产物。化合物A：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ1.92(3H,bs,CH₃),4.31(1H,t,J＝4.0Hz),4.51(1H,t,4.5Hz),5.56(1H,bs,乙烯类),6.12(1H,bs,乙烯类),7.13-8.11(6H,ArH)。

化合物A的0.2mM甲醇溶液的UV-VIS透射光谱在图1中示出。叠加在黄斑色素的文献光谱上的0.2mM化合物A的甲醇溶液的UV-VIS吸收光谱示于图2中。

实施例2

制备反应性单体混合物，该反应性单体混合物由77重量％的表1所列的制剂和23重量％的稀释剂D3O构成。将该反应性单体混合物在压力下使用不锈钢注射器通过3μm过滤器过滤。

表1

通过施加真空(40托)至少20分钟在环境温度下将该反应性单体混合物脱气。然后，在具有氮气气氛和小于约0.1％至0.2％氧气的手套箱中，在室温下使用Eppendorf吸移管将约75μL的反应性混合物投配到90:10(w/w)Zeonor/TT共混物制成的FC中。然后将90:10(w/w)Z:TT共混物制成的BC放置到FC上。在投配之前，使模具在手套箱中平衡最少十二小时。将各自包含八个模具组件的货盘转移到维持在65℃的相邻手套箱中，并使用强度为约1.5mW/cm²的435nm LED灯将镜片从顶部和底部固化3分钟，然后使用强度为约2.5mW/cm²的435nm LED灯将镜片从顶部和底部固化7分钟。

将镜片手动脱模，并通过以下方式使这些镜片脱离：将镜片悬浮在约一升的70％IPA中约一小时，然后用新鲜的70％IPA再浸泡两次，时间为30分钟；然后用新鲜的DIW浸泡两次，时间为15分钟；然后用润湿溶液浸泡两次，时间为30分钟。将镜片平衡并储存在硼酸盐缓冲的分装溶液中。本领域的普通技术人员认识到，就异丙醇水溶液的浓度、用各溶剂洗涤的次数，以及各步骤的持续时间而言，确切的镜片脱离过程可根据镜片制剂和模塑材料而变化。镜片脱离过程的目的在于使所有镜片脱离而无缺陷，并且从稀释剂溶胀的网络转变为润湿溶液溶胀的水凝胶。

实施例3

制备反应性单体混合物，该反应性单体混合物由77重量％的表2所列的制剂和23重量％的稀释剂3M3P构成。首先将化合物A溶解于DMA；然后将所得溶液加入到包含所有其它组分和稀释剂的另一种溶液中。将该反应性单体混合物在压力下使用不锈钢注射器通过3μm过滤器过滤。通过施加真空(40托)至少20分钟在环境温度下将该反应性单体混合物脱气。然后，在具有氮气气氛和小于约0.1％至0.2％氧气的手套箱中，在室温下使用Eppendorf吸移管将约75μL的反应性混合物投配到90:10(w/w)Zeonor/TT共混物制成的FC中。然后将90:10(w/w)Z:PP共混物制成的BC放置到FC上。在投配之前，使模具在手套箱中平衡最少十二小时。将各自包含八个模具组件的货盘转移到维持在65℃的相邻手套箱中，并使用强度为约1.5mW/cm²的420nm LED灯将镜片从顶部和底部固化3分钟，然后使用强度为约5mW/cm²的435nm LED灯将镜片从顶部和底部固化5分钟。

将镜片手动脱模，并通过以下方式使这些镜片脱离：将镜片悬浮在约一升的70％IPA中约一小时，然后用新鲜的70％IPA再浸泡两次，时间为30分钟；然后用新鲜的DIW浸泡两次，时间为15分钟；然后用润湿溶液浸泡两次，时间为30分钟。将镜片平衡并储存在硼酸盐缓冲的分装溶液中。本领域的普通技术人员认识到，就异丙醇水溶液的浓度、用各溶剂洗涤的次数，以及各步骤的持续时间而言，确切的镜片脱离过程可根据镜片制剂和模塑材料而变化。镜片脱离过程的目的在于使所有镜片脱离而无缺陷，并且从稀释剂溶胀的网络转变为润湿溶液溶胀的水凝胶。将镜片储存在小瓶中。平衡一天后，检查镜片，并且在122℃下高压灭菌30分钟。

表2

实施例4：光暴露

通过已知的方法将基本上如实施例3所述制备的镜片密封在小瓶(包含润湿溶液)中，并在手套箱中暴露于光照条件。据信所用的光照条件至少与上述ICH指导原则Q1B的那些一样苛刻(因此在ICH指导原则Q1B下预期的光降解与在该实施例中观察到的光降解相比相同或更少)。条件如下：将各包含1个镜片的10个小瓶居中于玻璃台上，在435±5nm LED面板上方大约4英寸处，并在室温下暴露于大约20mW/cm²的辐射40小时。

在时间零点(对照)和40小时时收集的镜片的UV/VIS吸收光谱示于图3中。在445nm至455nm范围内的吸光度值，以及暴露40小时后的吸光度相对于对照的百分比变化示于表3中。从图3和表3中显而易见的是，在450nm附近表现出类似于天然黄斑色素的吸光度的受试化合物具有表现出良好光稳定性的附加有益效果。

表3

Claims

1.化合物，所述化合物具有式II：

其中EWG在每次出现时为氰基；n为1；并且R¹为-Y-P_g，其中Y为C₁-C₈氧杂亚烷基；并且P_g为(甲基)丙烯酸酯。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为C₂-C₄氧杂亚烷基。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中C₂-C₄氧杂亚烷基为氧杂亚乙基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中P_g为甲基丙烯酸酯。

5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为：

甲基丙烯酸2-((9-(二氰基亚甲基)-9H-噻吨-2-基)氧基)乙酯。

6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有介于430nm和480nm之间的可见光吸收最大值以及在所述可见光吸收最大值处至少35nm且至多100nm的半峰全宽最大值，其中当根据ICH指导原则Q1B测量时，所述化合物是光稳定的。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述可见光吸收最大值介于440nm和470nm之间。

8.根据权利要求6所述的化合物，其中在所述可见光吸收最大值处的半峰全宽最大值为至少40nm且至多95nm。

9.根据权利要求6所述的化合物，其中光稳定性包括在所述可见光吸收最大值处不超过20％的吸光度损失。

10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有介于430nm和480nm之间的可见光吸收最大值以及在所述可见光吸收最大值处至少35nm且至多100nm的半峰全宽最大值，其中当根据ICH指导原则Q1B测量时，所述化合物比黄斑色素更加光稳定。

11.一种眼科装置，所述眼科装置包括根据权利要求1至10中任一项所述的化合物。

12.一种接触镜片或眼内镜片，所述接触镜片或眼内镜片是反应性混合物的聚合反应产物，所述反应性混合物包含：适于制造所述接触镜片或眼内镜片的单体；以及(b)根据权利要求1至10中任一项所述的化合物。

13.一种眼镜镜片，所述眼镜镜片包含(a)无机材料或有机材料或它们的组合，以及(b)根据权利要求1至10中任一项所述的化合物。

14.一种太阳镜镜片，所述太阳镜镜片包含(a)无机材料或有机材料或它们的组合，以及(b)根据权利要求1至10中任一项所述的化合物。