CN112321527B - 一种脂滴靶向荧光探针及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种脂滴靶向荧光探针及其合成方法和应用，合成方法包括以下步骤：三苯胺苯硼酸类化合物与4‑氯‑7‑硝基苯并‑2‑氧杂‑1,3‑二唑在惰性气体保护及催化剂和碱作用下，在有机溶剂中于60～120℃下反应10～50h，冷却至室温，再加入二氯甲烷，过滤，减压除去溶剂，分离纯化产物，干燥，即可。本发明的荧光探针在水溶液中没有荧光且在有机溶剂中基本没有荧光，而在油脂中具有很强的荧光，并可以特异性靶向到细胞内的脂滴。

Description

一种脂滴靶向荧光探针及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种脂滴靶向荧光探针及其合成方法和应用。
背景技术
脂滴是细胞内脂质的主要贮存场所，是细胞重要的储能中心。不仅如此，脂滴也是一个复杂的、动态变化的多功能细胞器，在细胞内脂类代谢与存储、蛋白降解、信号传导和膜转运等过程中起到非常重要的作用。并且多种疾病的发展也与脂滴息息相关，如动脉粥样硬化、脂肪肝和肥胖等。脂滴在各类细胞内的含量以及脂滴的动态变化过程对研究脂滴相关疾病具有重要的意义。因此，发展一类脂滴特异性荧光探针以直观地观察脂滴在细胞内的含量以及脂滴的形态和变化过程，有助于研究脂滴相关的细胞生理过程。
有机荧光探针是光学成像技术的重要载体。此外，由于有机荧光探针的可修饰性强、荧光易调控、成本较低等优点，有机荧光探针受到研究者的广泛关注。尽管目前已经有大量的荧光探针报道，但脂滴特异性成像荧光探针仍有待进一步开发，特别是在水溶液或有机溶剂中完全没有荧光，而在脂滴中具有强烈荧光信号的脂滴靶向型荧光探针亟需开发。
发明内容
本发明的目的在于：针对上述现有技术中存在的不足，提供一种脂滴靶向荧光探针及其合成方法和应用。
本发明采用的技术方案如下：
一种脂滴靶向荧光探针，结构如下式Ⅰ所示：
Figure BDA0002762163120000011
其中，R为氢原子、甲基或甲氧基。
上述的脂滴靶向荧光探针的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure BDA0002762163120000021
式Ⅱ的三苯胺苯硼酸类化合物与4-氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑在惰性气体保护及催化剂和碱作用下，在有机溶剂中于60～120℃下反应10～50h，冷却至室温，再加入二氯甲烷，过滤，减压除去溶剂，分离纯化产物，干燥，即可。
本发明用含有不同取代基的三苯胺苯硼酸化合物和4-氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑反应，制备具有推拉电子特征的D-A型荧光分子，所得荧光探针在固体和溶液状态中没有荧光，而在油里具有强烈的荧光，从而实现了细胞内脂滴的特异性荧光成像。
进一步地，催化剂为四(三苯基膦)钯、醋酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、二(苯腈)二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯、双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、(1,5-环辛二烯)二氯化钯(II)、三氯化铑、醋酸铑、乙酰丙酮三苯基膦羰基铑、双环辛烯氯化铑二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体、三苯基膦氯化铑、三氯化钌、三苯基膦氯化钌、二氯二羰基双(三苯基膦)钌和双(2-甲基烯丙基)(1,5-环辛二烯)钌(II)中的至少一种。
进一步地，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、二甲基亚砜、苯、邻二氯苯、氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、叔戊醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
进一步地，碱为碳酸铯、醋酸铯、特戊酸铯、碳酸钠、醋酸钠、碳酸钾、焦磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、焦磷酸钠和碳酸氢钠中的至少一种。
进一步地，式II化合物与4-氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑的摩尔比为0.1～20:1。
进一步地，式II化合物与4-氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑的摩尔比为0.5～5:1。
进一步地，式II化合物与4-氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑的摩尔比为1:1。
进一步地，该反应在70～110℃下反应20～30h。
进一步地，该反应在110℃下反应24h。
进一步地，惰性气体为氮气或氩气。
上述的脂滴靶向荧光探针在特异性标记脂滴方面的应用。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1、本发明通过用含有不同取代基的三苯胺苯硼酸化合物和4-氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑反应，制备得到了具有推拉电子特征的D-A型荧光分子，作为实现细胞内脂滴的特异性荧光成像的荧光探针；
2、本发明的荧光探针由于其特殊的D-A结构，具有聚集诱导淬灭的特点，该荧光探针在水中和固体状态下以及在有机溶剂溶解状态下均没有荧光，而在油中具有很强的荧光，且最大发射波长达到652nm，有效提高了荧光成像的灵敏度和信噪比，实现脂滴的精准靶向成像；
3、本发明制备方法简单，操作简便，原料易得，易实现工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1产物的核磁氢谱图；
图2为实施例3产物的核磁氢谱图；
图3为实施例4产物的核磁氢谱图；
图4为实施例1产物在油酸和水溶液中的荧光光谱图；
图5为实施例1产物对HeLa细胞中油脂的激光共聚焦成像图；标尺为25μm。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，即所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，术语“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本发明较佳的实施例提供一种脂滴靶向荧光探针的合成方法，具体步骤如下：
Figure BDA0002762163120000041
在氩气保护下，将硼酸三苯胺(2.00g，6.92mmol)，4-氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑(1.31g，6.56mmol)，四(三苯基膦)钯(0.25g，0.22mol)以及碳酸钠(2.09g，19.69mmol)加入到250mL三口瓶中。再加入经过超声处理的甲苯(100mL)，乙醇(30mL)和水(10mL)，在氩气保护下于110℃条件下搅拌24小时。随后浓缩，用二氯甲烷溶解并过滤，进一步浓缩后通过快速柱层析分离出产物，得到1.93g红棕色产物，产率为70.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.12-7.24(m,8H),7.32-7.39(t,4H),7.62-7.67(d,1H),7.98-8.04(dd,2H),8.53-8.57(d,1H)ppm.
实施例2
本发明较佳的实施例提供一种脂滴靶向荧光探针的合成方法，具体步骤如下：
Figure BDA0002762163120000042
在氩气保护下，将硼酸三苯胺(2.00g，6.92mmol)，4-氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑(1.31g，6.56mmol)，二(三叔丁基膦)钯(67.10mg，0.13mol)以及碳酸钾(2.72g，19.69mmol)加入到250mL三口瓶中。再加入经过超声处理的甲苯(50mL)和甲醇(50mL)，在氩气保护下于75℃条件下搅拌24小时。随后浓缩，用二氯甲烷溶解并过滤，进一步浓缩后通过快速柱层析分离出产物，得到2.28g红棕色产物，产率为85.1％。
实施例3
本发明较佳的实施例提供一种脂滴靶向荧光探针的合成方法，具体步骤如下：
Figure BDA0002762163120000051
在氩气保护下，将B-4-[双(4-甲基苯基)氨基]苯基]硼酸(1.00g，3.15mmol)，4-氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑(0.63g，3.15mmol)，四(三苯基膦)钯(0.15g，0.13mol)以及碳酸钠(1.00g，9.46mmol)加入到250mL三口瓶中。再加入经过超声处理的甲苯(100mL)，乙醇(30mL)和水(10mL)，在氩气保护下于110℃条件下搅拌24小时。反应完成后浓缩，用二氯甲烷溶解并过滤，进一步浓缩后通过快速柱层析分离出产物，得到0.85g红棕色产物，产率为61.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.33-2.38(s,6H),7.06-7.13(m,6H),7.13-7.19(d,4H),7.56-7.64(d,1H),7.96-8.02(dd,2H),8.52-8.56(d,1H)ppm.
实施例4
本发明较佳的实施例提供一种脂滴靶向荧光探针的合成方法，具体步骤如下：
Figure BDA0002762163120000052
在氩气保护下，将B-4-[双(4-甲氧基苯基)氨基]苯基]硼酸(1.00g，2.86mmol)，4-氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑(0.51g，2.58mmol)，二(三叔丁基膦)钯(35.77mg，0.07mol)以及碳酸钾(1.18g，8.57mmol)加入到250mL三口瓶中。再加入经过超声处理的四氢呋喃(15ml)，在氩气保护下于80℃条件下搅拌24小时。反应完成后浓缩，用二氯甲烷溶解并过滤，进一步浓缩后通过快速柱层析分离出产物，得到1.01g红棕色产物，产率为75.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.80-3.87(s,6H),6.87-6.94(dd,4H),6.97-7.02(dd,2H),7.13-7.19(dd,4H),7.58-7.62(d,1H),7.96-8.02(dd,2H),8.51-8.56(d,1H)ppm.
实验例1
将实施例1产品溶解在DMSO中，配置成10mM的存储液。再用水或油酸稀释成10μM的测试溶液，进行荧光测试。
结果如图4，从图4结果可知，在水溶液中荧光探针基本没有荧光，而在油酸里荧光探针的荧光显著增强。荧光探针这种油脂特异性荧光增强的性质大大消除了荧光探针自身的干扰，有利于提高信噪比。
实验例2
将实施例1的产物溶解在DMSO中，配置成10mM的存储液。人宫颈癌(HeLa)细胞接种到培养皿中，细胞再培养箱中继续孵育24小时。随后，用培养基将荧光探针稀释到10μM，用于细胞染色。细胞与1μM油酸在培养箱中孵育1小时后用荧光探针染色1小时，再用市售的脂滴荧光探针Bodipy 493/503进一步染色30分钟，用于研究所制备荧光探针的脂滴成像能力。细胞用PBS洗三次之后，用激光共聚焦显微镜进行观察拍照。共聚焦结果如图5所示。由图5的结果可知，荧光探针的红色荧光可以很好地与Bodipy 493/503的绿色荧光重叠在一起，并且重叠系数为0.97，说明实施例1的荧光探针可以用于脂滴的生物成像。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种脂滴靶向荧光探针，其特征在于，结构如下式Ⅰ所示：
Figure 756710DEST_PATH_IMAGE002
其中，R为氢原子。
2.权利要求1所述的脂滴靶向荧光探针的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
式Ⅱ的三苯胺苯硼酸类化合物与4-氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑在惰性气体保护及催化剂和碱作用下，在有机溶剂中于60～120℃下反应10～50h，冷却至室温，再加入二氯甲烷，过滤，减压除去溶剂，分离纯化产物，干燥，即可；其中，式Ⅱ和式I中的R均为氢原子。
3.根据权利要求2所述的脂滴靶向荧光探针的合成方法，其特征在于，所述催化剂为四（三苯基膦）钯、醋酸钯、氯化钯、二（乙腈）二氯化钯、二（苯腈）二氯化钯、二（三苯基膦）二氯化钯、双（二亚苄基丙酮）钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、(1,5-环辛二烯)二氯化钯(II)、三氯化铑、醋酸铑、乙酰丙酮三苯基膦羰基铑、双环辛烯氯化铑二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体、三苯基膦氯化铑、三氯化钌、三苯基膦氯化钌、二氯二羰基双(三苯基膦)钌和双(2-甲基烯丙基)(1,5-环辛二烯)钌(II)中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的脂滴靶向荧光探针的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、二甲基亚砜、苯、邻二氯苯、氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、叔戊醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的脂滴靶向荧光探针的合成方法，其特征在于，所述碱为碳酸铯、醋酸铯、特戊酸铯、碳酸钠、醋酸钠、碳酸钾、焦磷酸钾、磷酸钠、醋酸钾、焦磷酸钠和碳酸氢钠中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的脂滴靶向荧光探针的合成方法，其特征在于，所述式II的三苯胺苯硼酸类化合物与4-氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑的摩尔比为0.1～20:1。
7.根据权利要求6所述的脂滴靶向荧光探针的合成方法，其特征在于，所述式II的三苯胺苯硼酸类化合物与4-氯-7-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑的摩尔比为0.5～5:1。
8.根据权利要求2所述的脂滴靶向荧光探针的合成方法，其特征在于，该反应在70-110℃下反应20-30h。
9.根据权利要求2所述的脂滴靶向荧光探针的合成方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气或氩气。
10.权利要求1所述的脂滴靶向荧光探针在特异性标记脂滴的应用。
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