CN1122000C - 旋光性胺的外消旋 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及分子式(I)的[Sic]，其中R是未取代的或取代的芳基和R是烷基，其中a)(I)和酮(II)反应，以获得缩合产物(III)，(II)中Ar和R定义如(I)，b)用碱处理使(III)外消旋，c)通过和旋光性(I)反应，芳烷基胺(I)作为外消旋物从外消旋(III)中析出。

Description

旋光性胺的外消旋
本发明涉及旋光性胺的外消旋方法。
旋光性胺是用来合成众多活性物质的中间体。其中仅需要一种旋光对映体，因此，其它对映体是副产物。为了使这些合成方法更经济，因此重新从这种外消旋混合物中外消旋不希望有的对映体和制备所需的对映体是值得的。
DE2851039公开了通过与氢/阮内钴反应将1-芳基烷基胺外消旋的方法。但是，在这些条件下，也产生不希望有的诸如芳基脱卤化的副反应，因此此方法对许多芳烷基胺是不适用的。
EP489 682公开了旋光性1-芳烷基胺的外消旋方法。其中胺是在二甲基砜中和金属链烷酸盐反应。但此方法由于需要昂贵的反应剂以及附加中和步骤并且不能连续生产，因此非常不适合用于工业规模。
JP 07188120公开了旋光性1-(卤代苯基)乙胺的外消旋，其包括如下步骤：
(i)用1-(卤代苯基)乙胺和苯乙酮缩合，
(ii)在碱金属醇化物存在下加热缩合产物和
(iii)水解。
此方法同样是批量方法，其中需要加有许多附加工艺步骤(酸化、苯乙酮的萃取、用碱析出胺)。
本发明的目的是提供没有上述方法的缺点的旋光性芳烷基胺的外消旋方法。
我们已经发现本发明的目的由用于分子式(I)的旋光性胺的外消旋的方法完成，其中，Ar是未取代或取的代芳基，R是烷基，其中a)(I)和酮(II)反应，得到缩合产物(III)，(II)中Ar和R定义如(I)。b)由碱处理使(III)外消旋。
Figure C9710996300051
           (III)                                                  外消旋(III)c)通过与旋光性(I)反应，芳烷基胺(I)作为外消旋物从外消旋(III)中析出。
Figure C9710996300052
         外消旋(III)                                       (I)
           (III)                                       外消旋(I)C*代表不对称碳原子。
能用于根据本发明的方法和旋光性胺(I)是纯的(I)的R或S构型或(I)的R和S构型的任何量比的混合物。
通式(I)中的Ar是芳基，优选是苯基或萘基，可以是未取代的或被一至五次相同或不同地取代的，可能的取代基优选选自包括卤素、硝基、氰基、开链或环烷基、烷氧基和烷硫基的组。所述烷基、烷氧基和烷硫基取代基本身可以被如一个或多个卤原子取代。
特别优选的化合物(I)是Ar被吸电子基取代的苯基的那些化合物。单独取代的卤代苯，例如2-、3-或4-氯代苯是特别优选的。
通式(I)中的R是未取代或取代的直链或支链烷基，优选具有1-10个、特别优选具有1-5个碳原子的。最优选的R是甲基。
化合物(II)是芳基酮，其中Ar和R的意义如化合物(I)。根据本发明方法的特殊特征是使用的酮(II)的Ar和R与胺(I)中的相同。
酮(II)和胺(I)在缩合反应(a)中反应。此反应可以在普通溶剂中或没有溶剂情况下进行。根据本发明优选在没有溶剂情况下进行。反应一般在0-300℃、优选20-200℃下进行。从这儿产生的缩合物(III)是席夫碱，它通过碱(b)的加成被外消旋化。
适用的碱是醇化物，诸如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、t-丁醇钠或t-丁醇钾或叔胺，特别是重氮二环辛烷(Dabco)、重氮二环壬烷[Sic](DBN)、重氮二环十一烷[Sic](DBU)和三-n-辛胺。
通过和旋光性(I)反应(C)，胺(I)以外消旋形式从缩合产物中析出。
由于在此方法中回收(II)，加入的酮(II)的量能在很宽的范围内变化。如果需要快速外消旋反应，适宜增加(II)的量；另一方面如果以外消旋时间延长来补偿，较少量的(II)就足够了。以(I)为基础，(II)优选使用的量为1-10mol％。
根据本发明的方法，一般在大气压下进行，但它也可以在减压或高压下进行。
在外消旋反应已发生后，用一般方法，例如蒸馏从反应混合物中分离外消旋胺(I)。
在这种情况下不需要排除蒸馏残余物；相反，可以用它和其它旋光性(I)，反应进一步进行外消和再一次进行外消旋反应。
因此本方法特别适用于由图1描述的工艺的连续操作。
实施例
S-1-(4-氯苯基)乙胺的外消旋
将10.0g S-1-(4-氯苯基)乙胺(ee＝100％)和1.0g 4-氯代苯乙酮混合并在100℃加热2小时，然后加入1.0g重氮二环十一烷[Sic](bBU)。温度升到190℃，80小时后，已经完成胺的外消旋。蒸馏产生8.0g外消旋1-(4-氯苯基)乙胺。
蒸馏残余物和旋光性1-(4-氯苯基)乙胺混合并再次用于外消旋反应。

Claims (4)

1、分子式(I)的旋光性胺的外消旋方法，其中Ar是未取代或取代的芳基和R是烷基，包括：
a)(I)和酮(II)反应，得到缩合产物(III)，(II)中Ar和R定义如(I)，
Figure C9710996300021
b)用碱处理使(III)外消旋，
Figure C9710996300022
        (III)                                           外消旋(III)
c)通过和旋光性(I)反应，芳烷基胺(I)作为外消旋物从外消旋(III)中析出。
       外消旋(III)                               (I)
         (III)                                外消旋(I)
2、根据权利要求1的方法，其中分子式(I)中的Ar是未取代的或被卤素、硝基、氰基、开链或环烷基、烷氧基或烷硫基相同或不同地取代一至五次的苯基或萘基，R是未取代的或取代的有1-10个碳原子的直链或支链烷基。
3、根据权利要求2的方法，其中Ar是氯苯基和R是甲基。
4、根据权利要求1-3任意一项的方法，其连续进行。
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