PT791569E - Processo para a racemizacao de aminas opticamente activas - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
"PROCESSO PARA A RACEMIZAÇÃO DE AMINAS OPTICAMENTE ACTIVAS" A presente invenção refere um processo para a racemização de aminas opticamente activas.
Utilizam-se aminas opticamente activas como produtos intermedários numa série de sínteses de substâncias activas. Aqui é, em geral, apenas necessário um antípoda óptico, « enquanto o outro antípoda ocorre como produto secundário. Para tomar este processo de síntese mais económico é conveniente racemizar o antípoda não desejado e, a partir desta mistura racémica, sintetizar novamente o antípoda desejado.
Da DE 28 51 039 é conhecido um processo para racemização de 1-arilalquilaminas por reacção com hidrogénio/cobalto de Raney. Nestas condições, decorrem, no entanto, também reacções secundárias indesejadas como a desalogenização do radical arilo, de modo que este processo não é apropriado para muitas arilalquilaminas.
Na EP 489 682 é descrito um processo para a reacemização de 1-arilalquilaminas opticamente activas em que se faz reagir as aminas com alcanolatos metálicos em sulfóxido de dimetilo. Este processo não é, no entanto, apropriado para uma utilização à escala técnica, uma vez que requer reagentes caros, requer um passo de neutralização adicional e não permite um modo de proceder contínuo.
Na JP 07188120 é descrita a racemização de l-(halofenil)etilaminas opticamente activas que abrange os seguintes passos processuais: (i) condensação da l-(halofenil)etilamina com uma acetofenona, (ii) aquecimento do produto de condensação na presença de alcóxido de metal alcalino e (iii) liidrólise.
Este processo é igualmente um processo descontínuo, em que é necessária uma série de passos de processamento adicionais ( acidificação, e tracção da acetofenona, libertação da amina por bases).
Existia assim a tarefa de disponibilizar um processo para racemização de arilalquilaminas opticamente activas que não apresente as desvantagens dos processos mencionados acima.
Objecto da invenção é um processo para a racemização de aminas opticamente activas da fórmula (I) em que Ar representa um arilo eventualmente substituído e R representa alquilo, em que a) se faz reagir (I) com a cetona (II), em que os radicais Ar e R têm o mesmo significado de (I), para obtenção do produto de condensação (III) nh2 o
f I R R
T II
Ar-CH-R + Ar-C-R ft (III) ÍIJ (II) b) (III) é racemizado por tratamento com base,
R R (IIIÍ
Base
— I I
R R rac. (III) c) a partir do racémico (III), por reacção com (I) opticamente activo, é libertada a arilalquilamina (I) opticamente activo.
Ar.
Ar. ^ N ^ CK ^ ^ c ! I R R rac. (XIX) . * ^ N CH ^C- R R (XIX)
Ar
Ar NH2
I
Ar ch R ff (I) NHv Ar CH R * rac. (X) C* deve representar um átomo de carbono assimétrico.
Como amina opticamente activa, para o processo de acordo com a invenção podem ser utilizadas as formas R ou S puras de (I) ou também misturas das formas R e S em quaisquer proporções quantitativas.
Na fórmula geral para (I) Ar representa um arilo, de preferência fenilo ou naftilo, substituído eventualmente uma até cinco vezes, de forma igual ou diferenciada. Os substituintes possíveis são escolhidos, de preferência, do grupo halogéneo, nitro, ciano, alquilo, alcoxi, alquiltio, de cadeia aberta ou cíclica. Os substituintes alquilo, alcoxi e alquiltio mencionados podem, eles próprios, ser substituídos por, por exemplo, um ou mais átomos de halogéneo. São especialmente preferidos compostos (I) em que Àr representa um fenilo substituído por radicais electrófilos. São muito especialmente preferidos halogenofenilos monossubstituídos , por exemplo 2-clorofenilo, 3-clorofenilo ou 4-clorofenilo.
Na fórmula geral para (I) o radical R representa um alquilo de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, de preferência com 1 até 10 átomos de carbono, especialmente com 1 até 5 átomos de carbono. Muito especialmente preferido é R=metilo.
Os compostos (II) são arilcetonas em que os radicais Ar e R são idênticos aos respectivos radicais da amina (I).
As cetonas (II) são feitos reagir com as aminas (I) numa reacção de condensação (a). Esta transformação pode ser realizada com dissolventes usuais ou também isenta de dissolventes. De preferência, o processo de acordo com a invenção é realizado sem dissolvente. A reacção ocorre normalmente a uma temperatura de 0 até 300, de preferência de 20 até 200°C. Aqui resulta, como produto de condensação, (III) uma base de Schiff, que é racemizada por adição de uma base (b).
Como bases são apropriados alcoolatos como metanolato de sódio ou metanolato de potássio, etanolato de sódio ou de potássio, t-butanolato de sódio ou de potássio, ou aminas terciárias, especialmente diazabiciclo-octano (dabco), diazabiciclo-nonano (DBN), diazabiciclo-undecano (DBU) e tri-n-octilamina.
Do produto de condensação (III) a amina (I) é libertada na forma racémica (c), por transformação com (I) activa opticamente. A quantidade de cetona (II) adicionada pode ser variada num largo intervalo, uma vez que (II) é novamente recuperada no processo. Caso se deseje uma racemização rápida, é fixado aumentar a proporção em (II); por outro lado, pode-se sair iguaimente bem com quantidades inferiores de (II) quando, para tal, se aumenta o tempo de racemização. De preferência, (III) é utilizado numa quantidade de 1 até 10 % em moles, referida a (I). O processo de acordo com a invenção é realizado geralmente, à pressão normal. No entanto, pode-se também proceder sob proporções de pressão reduzidas ou elevadas.
Após decurso da reacção de racemização, a amina racémica (I) é recuperada por métodos usuais, por exemplo, por destilação a partir da mistura racémica. ! Ο resíduo da destilação não necessita de ser rejeitado , antes podendo ser utilizada para posterior racemização, transformado-se o resíduo com mais I opticamente activa e realizando-se novamente a reacção de racemização.
Este processo é assim apropriado especialmente para funcionamento contínuo, procedendo-se como representado na figura 1.
Exemplos
Racemização de S-l-(4-clorofenil)etilamina
Misturaram-se 10,0 g de S-l-(4-clorofenil)etilamina (ee= 100%) com 1,0 g de 4-cloroacetofenona, aqueceu-se duas horas a 100°C e seguidamente adicionou-se com l,0g de diazabiciclo-undecano (DBU). Aumentou-se a temperatura até 190°C. Após 80 horas a amina estava vompletamente racemizada. Após destilação, obtiveram-se 8,0g de S-l -(4-clorofenil)etilamina racémica. O resíduo do destilado foi misturado com S-l-(4-clorofenil)etilamina opticamente activa e novamente utilizada para a racemização.
Lisboa, £ S Μ. 2000 O Agente Oficial da Propriedade Industrial
Ll
Américo da Silva Carvalho Agente Oficial da Propriedade industrial R. Casíiiho, 201-3,5 E-1070 LISBOA
Teleís. 36513 39 - 385 4613

Claims (4)

  1. I 1 I 1 C - % ζ? --9 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a racemização de aminas opticamente activas de fórmula (I) em que Ar representa um arilo eventualmente substituído e R prepresenta um alquilo, em que a) se faz reagir (I) com a cetona (II), em que os radicais AR e R são idênticos aos respectivos radicais da amina (I) para se obter o produto de condensação (III)
    R R t1* (II) (XII} b) (III) é racemizado por tratamento com base, Ar Ar . .Ar Ar. * -i N \ q ^ Base ^ \ q I I | R R r fIH> rac. (III) c) a partir do racémico (III), por reacção com (I) opticamente activo, é libertada a arilalquilamina (I) opticamente activa. A-r. * ^ N CH ^
    Ar nh2 I CH-R R R rac. (ui) (I> nh2
    rac. (I)
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de, na fórmula (I), Ar representar um arilo, de preferência fenilo ou naftilo, substituído eventualmente uma até cinco vezes, de forma igual ou diferente, por halogéneo, nitro, ciano, alquilo, alcoxi, alquiltio, de cadeia aberta ou cíclica e R representa um alquilo de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, de preferência com 1 até 10 átomos de carbono.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de Ar representar clorofenilo e R representar metilo.
  4. 4. Processo de acordo com as reivindicações 1 até 3 caracterizado pelo facto de o processo ser realizado continuamente. Lisboa, 2 8 JAN. 2000 O Agente Oficial da Propriedade Industrial 1- CÁ* Ll '
    Américo da Silva Carvalho Agarrio Oficiai de Praprsdadâ industrial R. Castilho. 201 -3.5E-1070 LISBOA Teleis. 3851339-3854613
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