CN112142705B - 一种合成色甘酸钠关键中间体7-羟基-4-甲基香豆素的方法 - Google Patents
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Abstract
一种合成7‑羟基‑4‑甲基香豆素的方法，所述方法包括：用固体酸和浓硫酸协同催化间苯二酚与乙酰乙酸乙酯的Pechmann缩合反应，制得目标产物；本发明反应过程大大减少了浓硫酸的使用量，从而显著降低废酸的生成和处理成本；同时，使用少量的浓硫酸，可减缓设备腐蚀，减轻环保压力，避免环境污染；并且，该法具有反应条件温和、操作简单、原料转化率和产物选择性较高、能耗低等特点，适合工业化生产；固体酸催化剂经过简单的过滤就能够回收再次利用，有效降低了目标产品的制造成本，提高了经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成色甘酸钠关键中间体7-羟基-4-甲基香豆素的新方法。
背景技术
7-羟基-4-甲基香豆素是合成抗过敏药色甘酸钠的关键中间体，7-羟基-4-甲基香豆素具有多种生理、药理和光学活性，广泛应用于食品、香料、医药、化妆品、农药以及染料等领域。色甘酸钠(Sodium cromoglicate)的市场前景极其乐观，其具有广泛的适应症，对于过敏性哮喘和慢性哮喘、慢性过敏性湿疹及某些皮肤瘙痒症、过敏性鼻炎、花粉症、结膜炎和春季角膜结膜炎具有良好的疗效。所以优化合成7-羟基-4-甲基香豆素的方法对于提高色甘酸钠的收率，缩短生产时间，降低反应能耗，减少废物排放和提高经济效益具有重要意义。
现有技术中7-羟基-4-甲基香豆素的制备方法，主要有两条路线，路线一是以间苯二酚和乙酰乙酸乙酯为原料，二氧六环或乙醇作为溶剂，在浓硫酸催化作用下发生Pechmann缩合反应得到7-羟基-4-甲基香豆素。以专利CN107737126为例，该方法的主要过程如下：取一定量的二氧六环(或乙醇)，向其中加入间苯二酚，在冰浴条件下，滴加浓硫酸，滴毕，再往溶液中加入乙酰乙酸乙酯，搅拌并加热到60℃，反应4h，反应结束后，将反应液倒入冷水中，析出固体，抽滤，滤饼置于甲醇中重结晶，收率为91.10％。该方法存在如下缺点：
(1)浓硫酸做催化剂选择性差，伴有氧化、磺化等副反应，从而造成部分杂质难以除去，产品纯度较低。
(2)反应中用到大大过量的浓硫酸，由于无法回收再利用，故废酸处理成本高，并且严重腐蚀设备，造成环境污染。
路线二(CN108003123)是以间苯二酚和乙酰乙酸乙酯为原料，用氯化胆碱/对甲苯磺酸水合物类离子液体作为催化剂发生Pechmann缩合反应制得7-羟基-4-甲基香豆素。该方法存在如下缺点：
(1)用氯化胆碱/对甲苯磺酸水合物类离子液体作为催化剂，虽然避免了使用硫酸，但是这种类离子液体催化剂制备较繁琐，离子液体的纯化较困难，并且制备这种催化剂的原料氯化胆碱和对甲苯磺酸价格较高，不利于工业化生产。
(2)氯化胆碱/对甲苯磺酸会残留在产品中，不易除去，从而造成产品纯度不高，难以得到高质量的目标产品。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种制备7-羟基-4-甲基香豆素的新方法。
本发明的技术方案如下：
一种合成7-羟基-4-甲基香豆素的方法，所述方法包括：
用固体酸和浓硫酸协同催化间苯二酚与乙酰乙酸乙酯的Pechmann缩合反应，制得7-羟基-4-甲基香豆素；
所述固体酸为活性磺酸型树脂、磷钨酸、硅钨酸、磷钼酸、TiO2/SO4 2-、ZrO2/SO4 2-或Fe2O3/SO4 2-，优选活性磺酸型树脂。
具体的，所述合成7-羟基-4-甲基香豆素的方法为：
室温(20～30℃)下，将间苯二酚、乙酰乙酸乙酯和甲醇搅拌溶解，得到混合液，将所得混合液滴入固体酸和浓硫酸(98wt％)的混合物中，滴加温度控制在10℃以下(优选0～10℃)，滴完后升温至回流(80℃)反应0.5～1h，之后反应液经后处理，得到产物7-羟基-4-甲基香豆素；
所述间苯二酚与乙酰乙酸乙酯、甲醇的物质的量之比为1：1.0～2.0：3.4～6.8，优选1：1.0～1.5：3.4～5.0；
所述间苯二酚与固体酸、浓硫酸的质量比为1：2.0～4.0：1.0～3.0，优选1：2.5～3.5：1.5～2.5；
所述后处理的方法为：反应结束后，反应液降至室温，抽滤，滤饼为固体酸回收备用，滤液滴入到冰水中，滴完后室温下搅拌，抽滤，滤饼加水打浆，调pH＝6～7，再次抽滤，滤饼烘干，得到目标产物；
反应式如下：
相对于现有技术，本发明的有益效果在于：
反应过程大大减少了浓硫酸的使用量，从而显著降低废酸的生成和处理成本。同时，使用少量的浓硫酸，可减缓设备腐蚀，减轻环保压力，避免环境污染。并且，该法具有反应条件温和、操作简单、原料转化率和产物选择性较高、能耗低等特点，适合工业化生产。催化剂磺酸型树脂经过简单的过滤就能够回收再次利用，有效降低了目标产品的制造成本，提高了经济效益。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
以下实施例中用到的活性磺酸型树脂由磺酸型树脂经活化得到，活化方法为：
将磺酸型树脂浸泡于其2倍体积的饱和食盐水中18～20h，然后放尽食盐水，用清水漂洗磺酸型树脂，直到排出的水不带黄色，然后用磺酸型树脂2倍体积的2～4wt％NaOH水溶液浸泡2～4h，放尽碱液后，用清水冲洗磺酸型树脂，直到排出的水接近中性为止，最后用磺酸型树脂2倍体积的5wt％盐酸水溶液浸泡4～8h，放尽酸液后，用清水冲洗磺酸型树脂至排出的水至中性后，即得活性磺酸型树脂，待用。
所述磺酸型树脂可通过常规途径商购获得，所述磺酸型树脂为强酸性阳离子交换树脂，生产厂家为天津津达树脂厂，型号为001×7阳离子交换树脂，规格：pH范围：0-5；允许温度：小于100℃；膨胀率：小于10％；含水量：51％-56％；均一系数：小于1.60；外观：金黄色至棕褐色球状颗粒。
实施例1
将30.00g(0.27mol)间苯二酚、44.40g(0.34mol)乙酰乙酸乙酯和36.70g(1.15mol)甲醇在室温下搅拌溶解，溶解后滴入冰水浴下的活化后的90.00g磺酸型树脂和60.00g的浓硫酸的混合物中，滴加温度控制在10℃以下，1.5h滴完，撤去冰水浴，升温到80℃回流反应1h，降温到30℃抽滤，滤饼为磺酸型树脂，回收待用，滤液滴入冰水浴下的500.00g冰水中淬灭反应，滴加温度控制在15℃以下，析出大量固体，滴完后，置于室温下搅拌0.5h，抽滤，滤饼漂洗，滤液废弃，滤饼加200.00g水打浆，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝6-7，再次抽滤，滤饼漂洗，滤液废弃，得到淡黄色固体105.00g，90℃烘24h后得白色固体46.30g，纯度97.49％，摩尔收率96.46％。
核磁共振氢谱:(500MHz,Dimethyl Sulfoxide-d6)(δ,ppm):10.38(s,1H),7.54-6.62(m,3H),6.23(s,1H),2.40(s,3H)。
实施例2
将30.00g间苯二酚(0.27mol)、35.50g(0.27mol)乙酰乙酸乙酯和29.70g(0.93mol)甲醇在室温下搅拌溶解，溶解后滴入冰水浴下的活化后的75.00g磺酸型树脂和75.00g的浓硫酸的混合物中，滴加温度控制在10℃以下，1.5h滴完，撤去冰水浴，升温到80℃回流反应1h，降温到30℃抽滤，滤饼为磺酸型树脂，回收待用，滤液滴入冰水浴下的500.00g冰水中淬灭反应，滴加温度控制在15℃以下，析出大量固体，滴完后，置于室温下搅拌0.5h，抽滤，滤饼漂洗，滤液废弃，滤饼加200.00g水打浆，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝6-7，再次抽滤，滤饼漂洗，滤液废弃，得到淡黄色固体101.71g，90℃烘24h后得白色固体44.85g，纯度94.32％，摩尔收率93.44％。
核磁共振氢谱:(500MHz,Dimethyl Sulfoxide-d6)(δ,ppm):10.38(s,1H),7.54-6.62(m,3H),6.23(s,1H),2.40(s,3H)。
实施例3
将30.00g间苯二酚(0.27mol)、53.20g(0.41mol)乙酰乙酸乙酯和43.70g(1.37mol)甲醇在室温下搅拌溶解，溶解后滴入冰水浴下的活化后的105.00g磺酸型树脂和45.00g的浓硫酸的混合物中，滴加温度控制在10℃以下，1.5h滴完，撤去冰水浴，升温到80℃回流反应1h，降温到30℃抽滤，滤饼为磺酸型树脂，回收待用，滤液滴入冰水浴下的500.00g冰水中淬灭反应，滴加温度控制在15℃以下，析出大量固体，滴完后，置于室温下搅拌0.5h，抽滤，滤饼漂洗，滤液废弃，滤饼加200.00g水打浆，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝6-7，再次抽滤，滤饼漂洗，滤液废弃，得到淡黄色固体103.68g，90℃烘24h后得白色固体45.72g，纯度95.75％，摩尔收率95.25％。
核磁共振氢谱:(500MHz,Dimethyl Sulfoxide-d6)(δ,ppm):10.38(s,1H),7.54-6.62(m,3H),6.23(s,1H),2.40(s,3H)。
Claims (4)
1.一种合成7-羟基-4-甲基香豆素的方法，其特征在于，所述方法为：
室温下，将间苯二酚、乙酰乙酸乙酯和甲醇搅拌溶解，得到混合液，将所得混合液滴入固体酸和浓硫酸的混合物中，滴加温度控制在10℃以下，滴完后升温至回流80℃反应0.5～1h，之后反应液经后处理，得到产物7-羟基-4-甲基香豆素；
所述固体酸为活性磺酸型树脂，所述磺酸型树脂为001×7阳离子交换树脂；
所述间苯二酚与乙酰乙酸乙酯、甲醇的物质的量之比为1：1.0～2.0：3.4～6.8；
所述间苯二酚与固体酸、浓硫酸的质量比为1：2.0～4.0：1.0～3.0。
2.如权利要求1所述合成7-羟基-4-甲基香豆素的方法，其特征在于，所述间苯二酚与乙酰乙酸乙酯、甲醇的物质的量之比为1：1.0～1.5：3.4～5.0。
3.如权利要求1所述合成7-羟基-4-甲基香豆素的方法，其特征在于，所述间苯二酚与固体酸、浓硫酸的质量比为1：2.5～3.5：1.5～2.5。
4.如权利要求1所述合成7-羟基-4-甲基香豆素的方法，其特征在于，所述后处理的方法为：反应结束后，反应液降至室温，抽滤，滤饼为固体酸回收备用，滤液滴入到冰水中，滴完后室温下搅拌，抽滤，滤饼加水打浆，调pH＝6～7，再次抽滤，滤饼烘干，得到目标产物。
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