CN111961022B - 一种具有神经保护作用的双黄酮类化合物及其提取分离方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及中医药技术领域，尤其涉及一种从孔雀草花中提取的双黄酮类化合物及其制备方法和应用。一种双黄酮类化合物，分子式为C33H24O16，命名为8，8'‑亚甲基双（2‑（3，4‑二羟基苯基）‑3，5，7‑三羟基‑6‑甲氧基‑色原酮，化学结构式如下所示
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，所述的双黄酮类化合物在制备神经保护作用药物中的用途。所述制备方法依次采用乙醇提取、正丁醇萃取、硅胶柱色谱、聚酰胺、Sephadex LH‑20，能够简便、快速的提取分离出纯度高的双黄酮类化合物，该化合物具有神经保护作用，辅以药学上常用的辅料可以制备片剂、颗粒剂、胶囊等剂型，用于改善和治疗抑郁症等神经病症。因此双黄酮类化合物可以作为天然产物开发中药的一类新药，具有广阔的应用前景。

Description

一种具有神经保护作用的双黄酮类化合物及其提取分离方法
技术领域
本发明涉及中医药技术领域，尤其涉及一种从孔雀草花中提取的双黄酮类化合物及其制备方法和在制备神经保护作用药物中的用途，尤其是具有抗抑郁作用。
背景技术
孔雀草(Tagetes patula L.)作为彝族民族药收载于《贵州草药》中，其具有清热解毒、补血通经、止咳的功效，并能有效缓解牙痛、口腔溃疡、目赤肿痛等症状。在南美洲，居民常以孔雀草作为茶饮，以达到降血脂、保肝、降血压、预防和治疗心血管疾病的目的。此外俄罗斯远东地区还将它作为延年益寿的民间药(Sneha Nawale；K.Padma Priya；P.Pranusha；M.Ganga Raju.Data of antihyperlipidaemic activity for methanolicextract of Tagetes patula Linn.flower head along with piperine,asbioavailability enhancer[J].Data in Brief,2018,21:587-597.)。目前孔雀草作为一种常见的花坛景观植物，国内应用较少，经济附加价值低，如果能将花期过后孔雀草花回收再利用，既能减少对环境的负担也能避免资源的浪费。
近年来，抑郁症的发病率逐年上升，从天然产物中发现抗抑郁症药物是近年来研究热点。谷氨酸所引起神经细胞损伤模型是评价天然产物通过神经保护作用进而发挥其抗抑郁的主要模型之一(Levine J,Panchalingam K,Rapoport A,et al.Increasedcerebrospinal fluid glutamine levels in depressed patients[J].BiologicalPsychiatry,2000,47(7):586-593.)。基于国内外对孔雀草花药理作用的研究基础上，本发明对孔雀草花化学成分进行提取分离和结构鉴定,并对孔雀草花的神经保护作用进行研究。本发明从孔雀草花中提取分离得到的新双黄酮类化合物和药理活性研究未见报道，本发明对孔雀草花的开发利用及神经保护新药的研发有重要作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种从孔雀草花中提取的双黄酮类化合物及其制备方法和应用，所述双黄酮类化合物从常见植物孔雀草花中提取出来，所述制备方法依次采用乙醇提取、正丁醇萃取、硅胶柱色谱、聚酰胺、Sephadex LH-20，能够简便、快速的提取分离出纯度高的双黄酮类化合物，该化合物具有神经保护作用，辅以药学上常用的辅料可以制备片剂、颗粒剂、胶囊等剂型，用于改善和治疗抑郁症等神经病症。因此双黄酮类化合物可以作为天然产物开发中药的一类新药，具有广阔的应用前景。
所述双黄酮类化合物的制备方法简便、快速、并且提取分离得到的双黄酮类化合物纯度高。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案。
一种双黄酮类化合物，分子式为C33H24O16，命名为8，8'-亚甲基双(2-(3，4-二羟基苯基)-3，5，7-三羟基-6-甲氧基-色原酮(8,8'-methylenebis(2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,5,7-trihydroxy-6-methoxy-4H-chromen-4-one))，化学结构式如图1所示。
所述双黄酮类化合物的制备方法，具体步骤如下。
步骤1、取孔雀草干花剪碎打粉，以孔雀草干花药材粉末与乙醇水溶液重量比1：8-15回流提取；过滤，将提取液合并浓缩；药渣用乙醇再次提取，过滤后合并；减压浓缩至无醇味。
步骤2、将步骤1中所得浸膏用1-12L正丁醇萃取分离；回收试剂经硅胶柱色谱分离，用体积比为100：0至0：100的CH2Cl2-CH3OH梯度洗脱，得到Fr.b.1～Fr.b.6。
步骤3、将步骤2中用体积比为75:25的CH2Cl2-CH3OH洗脱所得Fr.2经过聚酰胺柱分离，用体积比为100：0至0：100的水-甲醇梯度洗脱，得5个馏分Fr.b.2.1～Fr.b.2.5；其中Fr.b.2.5的洗脱比例为水-甲醇0：100。
步骤4、将步骤3中所得Fr.b.2.5馏分，用Sephadex LH-20分离，甲醇洗脱，得到7个馏分Fr.b.2.5.1～Fr.b.2.5.7；Fr.b.2.5.4及其沉淀，沉淀薄层检视为单点，即为所述新的双黄酮类化合物。
进一步地，所步骤1中提取所用乙醇浓度为30％～95％，回流提取1-3次，每次3-10小时。
一种药物组合物，包括所述的双黄酮类化合物。
所述的双黄酮类化合物和所述药物组合物在制备神经保护作用药物中的用途。
所述药物为任何药学上任何可接受的剂型。
与现有技术比较，本发明提供的一种双黄酮类化合物的制备方法方法，依次采用乙醇提取、正丁醇萃取、硅胶柱色谱、聚酰胺、Sephadex LH-20，能够简便、快速的提取分离出纯度高的双黄酮类化合物。
本发明提供的双黄酮类化合物经体外药理学实验证明，所制备的新的双黄酮类化合物能提高SH-SY5Y细胞的存活率，对Glu诱导的SH-SY5Y细胞损伤具有一定的保护作用，对LDH漏出率有一定程度改善。本发明提供的双黄酮类化合物具有神经保护作用，辅药学上常用的辅料可以制备片剂、颗粒剂、胶囊等剂型，用于改善和治疗抑郁症等神经病症。所得双黄酮类化合物可单独或与其它药物组合，制成保护神经的药物。
附图说明
图1双黄酮类化合物的结构式。
图2双黄酮类化合物的高分辨质谱图。
图3双黄酮类化合物的1H-NMR谱图(500MHz,DMSO-d6)。
图4双黄酮类化合物的13C-NMR谱图(125MHz,DMSO-d6)。
图5双黄酮类化合物的HMQC谱图。
图6双黄酮类化合物的的HMBC谱。
具体实施方式
实施例。
本发明提供一种双黄酮类化合物，分子式为C33H24O14，化学结构式如图1所示。
所述双黄酮类化合物根据结构命名命名为8,8'-亚甲基双(2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-6-甲氧基-色原酮(8,8'-methylenebis(2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-6-methoxy-4H-chromen-4-one))，表1为该双黄酮类化合物以DMSO-d6为测试溶剂的核磁数据。
表1.双黄酮类化合物的核磁数据。
Figure BDA0002655434810000041
一、双黄酮类化合物的制备方法。
步骤1、取孔雀草干花8kg剪碎打粉。以孔雀草干花药材粉末与乙醇水溶液重量比1:8-15，回流提取1-3次，每次3-10小时。优选10倍量95％乙醇回流提取三次，每次6小时。过滤，将提取液合并浓缩。药渣用乙醇再次提取，过滤后合并。减压浓缩至无醇味。
步骤2、将步骤1中所得浸膏用1-12L正丁醇萃取分离。优选10L正丁醇。回收试剂经硅胶柱色谱分离，用CH2Cl2-CH3OH(100:0→75:25→75:50→50:50→25:75→0:100，体积比)梯度洗脱，得到Fr.b.1～Fr.b.6。
步骤3、将步骤2中用体积比为75:25的CH2Cl2-CH3OH洗脱所得Fr.2(105g)经过聚酰胺，水-甲醇(100:0→0:100，体积比)梯度洗脱，得5个馏分Fr.b.2.1～Fr.b.2.5。其中Fr.b.2.5的洗脱比例为水-甲醇0:100。
步骤4、将步骤3中所得Fr.b.2.5(5g),用Sephadex LH-20分离，甲醇洗脱，得到7个馏分Fr.b.2.5.1～Fr.b.2.5.7。Fr.b.2.5.4经甲醇重结晶，薄层检视为单点。即为本发明所述新的双黄酮类化合物(100mg,收率＝0.00125％)。
二、双黄酮类化合物的神经保护作用研究。
1仪器和材料。
1.1细胞株。
人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y(TCHu 97)，购自中国科学院上海细胞库。
1.2试剂。
实验所用双黄酮类化合物由上述方法制备，纯度>98％；四甲基偶氮唑蓝(MTT)(北京Solarbio公司，批号：321E0518)；DMSO(Sigma公司，批号：302A0317)；L-谷氨酸(Sigma公司，批号：SLBZ3006)；DMEM/F-12培养基(美国Gibco公司，批号：8119172)；胰蛋白酶(美国Gibco公司，批号：1868583)；胎牛血清(上海李记生物科技有限公司，批号：1050B5061)；双抗(美国Hyclone公司，批号：J120721)；PBS磷酸盐缓冲液(北京Solarbio公司，批号：305N021)；地昔帕明；乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒(南京建成生物有限公司)。
1.3仪器与设备见表2。
表2.仪器名称及厂家。
Figure BDA0002655434810000051
1.4主要试剂的配制。
PBS缓冲液：将一袋PBS缓冲溶液粉末溶于2000mL灭菌水，经121℃高压灭菌20min，4℃保存。
DMEM/F-12培养液：取适量DMEM/F-12培养基，加10％于56℃灭活的胎牛血清和1％的双抗，0.22μm滤膜过滤，4℃冰箱保存备用。
MTT溶液：取50mg MTT，用10mL的PBS缓冲液(pH 7.4，0.01mol/L)溶解，0.22μm滤膜过滤，分装，-20℃避光保存备用。
谷氨酸母液：精密称取谷氨酸粉末0.07356g，向其中加入10mL DMEM/F-12培养基使之完全溶解，配成浓度为50mmol/L的溶液，置于4℃保存备用。
双黄酮类化合物母液的配置:精确称取4.68mg双黄酮类化合物溶于100μmL DMSO中，配制成高浓度的母液，于-20℃避光保存，实验时，用培养液稀释至所需浓度，0.22μm过滤除菌后使用。
2.实验方法。
2.1待测样品浓度筛选试验。
取对数生长期的SH-SY5Y细胞，按5.0×105个/mL的密度，100μL/孔接种于96孔板中，于37℃，含5％CO2的培养箱中培养，待细胞贴壁约80％左右时，将细胞分为实验组(接种细胞，分别加入1、5、10、50、100μmol/mL待测化合物)，空白对照组(接种细胞，只加培养液)和空白组(不接种细胞，只加培养液)，每个浓度3个复孔，分别培养24h后，每孔加入20μL的MTT溶液，避光孵育4h，吸弃孔内液体，每孔加入100μL的DMSO，37℃摇床震荡10min，在酶标仪492nm处测得OD值(参比波长为630nm)，计算细胞存活率。
Figure BDA0002655434810000061
2.2MTT法检测各化合物对Glu诱导SH-SY5Y细胞损伤的保护作用。
取对数生长期的SH-SY5Y细胞，按5.0×105个/mL的密度，100μL/孔接种于96孔板中，37℃、5％CO2培养箱中培养24h后细胞完全贴壁，弃去原培养液。实验分为模型组(加入15mmol/L谷氨酸的DMEM-F/12溶液)，实验组(先加入终浓度为0.01、0.1、0.5、1、5、10μmol/L的待测化合物预保护24h，再加入15mmol/L谷氨酸的DMEM-F/12溶液)，阴性对照组(接种细胞，只加培养液)，阳性对照组(加入0.5mmol/L的阳性药地昔帕林)，空白组(不接种细胞，只加培养液)。每个浓度3个复孔，24h后，每孔加入20μL的MTT，避光孵育4h，吸弃孔内液体，每孔加入100μL的DMSO，37℃摇床震荡10min，在酶标仪492nm处测得OD值(参比波长为630nm)，计算细胞存活率。
Figure BDA0002655434810000062
2.3细胞膜通透性的检测(LDH的释放)。
细胞消化后以5×105个/mL接种至96孔板(每孔体积100μL)，孵育，培养24h后，吸弃旧培养基，将细胞分为阴性对照组，阳性对照组、模型组及给药组。对照组与模型组每孔加入100μL培养基，给药组加入100μL不同浓度(0.01、0.1、0.5、1、5、10μmol/L)的含药培养基，预保护24h后，再给予Glu，使其终浓度为15mmol/L，处理24h(对照组除外)，收集各组细胞培养液上清，用双蒸水倍比稀释2倍，照试剂盒说明书操作。波长450nm，酶标仪检测吸光度值，测定上清液中LDH活性。
根据公式计算各组细胞上清液中的LDH活性。
Figure BDA0002655434810000071
Figure BDA0002655434810000072
计算各组培养基中LDH释放率。
Figure BDA0002655434810000073
2.4数据处理。
全部实验数据采用EXCEL处理，以均数±标准差
Figure BDA0002655434810000074
表示细胞存活率。
3.实验结果。
3.1MTT法检测双黄酮类化合物对正常SH-SY5Y细胞存活率的影响。
MTT结果显示，与空白对照组相比，双黄酮类化合物在50～100μmol/L浓度范围内细胞存活率显著降低(P<0.01)，在1～10μmol/L对细胞活性影响较小，因此在对双黄酮类化合物进行后续保护作用研究时选取小于10μmol/L浓度。双黄酮类化合物对正常SH-SY5Y细胞的活性影响，如表3所示。
表3.双黄酮类化合物对正常SH-SY5Y细胞的活性影响(％)(
Figure BDA0002655434810000075
n＝3)。
Figure BDA0002655434810000076
注：*P<0.05,**P<0.01，与空白对照组比较。
3.2MTT法检测双黄酮类化合物对Glu诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用。
MTT结果显示，与阴性对照组比较，Glu模型组的细胞存活率降低至(50.253±1.120)％，有统计学意义(P<0.01)；与Glu模型组比较，阳性药组具有显著保护作用，细胞存活率高达(80.124±0.896)％，有统计学意义(P<0.01)。与模型组比较，双黄酮类化合物在0.01～0.1μmol/L小浓度范围内无保护活性，在0.5～10μmol/L浓度范围内具有显著保护作用(P<0.01)，且在1μmol/L下呈现出最大保护活性，细胞存活率为(78.264±0.463)％。双黄酮类化合物对SH-SY5Y细胞损伤的影响如表4。
表4.双黄酮类化合物对Glu诱导SH-SY5Y细胞损伤的影响(％)(
Figure BDA0002655434810000081
n＝3)。
Figure BDA0002655434810000082
注：##P<0.01，阴性对照组比较；*P<0.05，**P<0.01，与模型组比较。
3.3LDH释放的变化。
可见双黄酮化合物各浓度组LDH漏出率较地昔帕明组均得到一定程度改善。
表5.黄酮类化合物对Glu诱导SH-SY5Y细胞损伤的LDH释放的影响(％)(
Figure BDA0002655434810000083
n＝3)。
Figure BDA0002655434810000084
以上结果表明该双黄酮类化合物有较强的神经保护作用,且小于10μmol/L浓度时保护作用较好。
在待测样品浓度选择试验中，MTT检测结果显示，双黄酮类化合物在50μmol/L、100μmol/L的高浓度下对正常SH-SY5Y细胞的生存均有明显抑制作用(P<0.01)，而在低浓度1μmol/L、5μmol/L、10μmol/L下对细胞存活率影响较小，因此在对双黄酮类化合物进行后续保护作用研究时选取小于10μmol/L浓度。
在神经保护作用试验中，神经保护作用结果显示，阴性对照组比较，Glu模型组的细胞存活率降低至(50.253±1.120)％，有统计学意义(P<0.01)；与Glu模型组比较，阳性药组具有显著促增殖活性，细胞存活率高达(80.124±0.896)％，有统计学意义(P<0.01)；双黄酮类化合物能够不同程度的提高SH-SY5Y细胞的存活率，对Glu诱导的SH-SY5Y细胞损伤具有一定的保护作用，LDH漏出率均得到一定程度改善。其中当浓度达到0.5μmol/L时表现出显著神经保护作用，与模型组比较具有统计学意义(P<0.01)。
综上所述，本发明提供一种双黄酮类化合物及其制备方法，所述制备方法依次采用乙醇提取、正丁醇萃取、硅胶柱色谱、聚酰胺、Sephadex LH-20，能够简便、快速的提取分离出纯度高的双黄酮类化合物，该化合物具有神经保护作用，辅以药学上常用的辅料可以制备片剂、颗粒剂、胶囊等剂型，用于改善和治疗抑郁症等神经病症。所述双黄酮类化合物从常见植物孔雀草花中提取出来，因此可以作为天然产物开发中药的一类新药，具有广阔的前景。

Claims (2)

1.一种双黄酮类化合物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
步骤1、取孔雀草干花剪碎打粉，以孔雀草干花药材粉末与乙醇重量比1:8-15回流提取；过滤，将提取液合并浓缩；药渣用乙醇再次提取，过滤后合并；减压浓缩至无醇味；
步骤2、将步骤1中所得浸膏用1-12L正丁醇萃取分离；回收试剂经硅胶柱色谱分离，用体积比为100:0至0:100的CH2Cl2-CH3OH梯度洗脱，得到Fr.b.1～Fr.b.6；
步骤3、将步骤2中用体积比为75:25的CH2Cl2-CH3OH洗脱所得Fr.2经过聚酰胺柱分离，用体积比为100:0至0:100的水-甲醇梯度洗脱，得5个馏分Fr.b.2.1～Fr.b.2.5；其中Fr.b.2.5的洗脱体积比为水-甲醇0:100；
步骤4、将步骤3中所得Fr.b. 2.5馏分，用Sephadex LH-20分离，甲醇洗脱，得到7个馏分Fr.b.2.5.1～Fr.b.2.5.7；Fr.b.2.5.4经甲醇重结晶，薄层检视为单一斑点，即为所述双黄酮类化合物；
所述双黄酮类化合物的分子式为C33H24O16，命名为8,8'-亚甲基双（2-（3,4-二羟基苯基）-3,5,7-三羟基-6-甲氧基-色原酮(8,8'-methylenebis(2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,5,7-trihydroxy-6-methoxy-4H-chromen-4-one))，化学结构式如下：
Figure 693264DEST_PATH_IMAGE001
。
2.如权利要求1所述的一种双黄酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1中提取所用乙醇浓度为30%~95%，回流提取1-3次，每次3-10小时。
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