CN111918670A - 组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种组合物，所述组合物包含有效量的选自下列中的两种或更多种组分的组合：NAD前体、NAMPT上调剂、NQO1上调剂和NNMT(烟酰胺N‑甲基转移酶)下调剂。

Description

组合物
技术领域
本发明涉及通常用于口服或局部施加以减轻衰老的影响的新型组合物。
更特别地，本发明涉及影响烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的浓度的新型组合物，诸如影响NAD的代谢、产生和降解的NAD的前体和成分。本发明还提供了使用本发明的新型组合物减轻皮肤状况和衰老的其他影响的方法。
背景技术
NAD是一种普遍存在的辅酶，用于能量代谢，现在我们知道它具有许多信号传导功能。NAD效价与下列各项相关：细胞在DNA和其他修复中的投入；NAD对发热限制的响应；以及衰老细胞在体内的募集。NAD浓度在衰老期间呈指数下降：从出生时的约8.5ng/μg蛋白质至60岁时的约1ng/μg蛋白质(Massudi等人，2012年)。
最近的体内研究结果示出，在老龄小鼠中增加NAD浓度诱导了实质上的年轻化(Zhang等人，2016年)。因此，NAD浓度与衰老表型以及从这些表型恢复有关。线粒体功能障碍伴随衰老，但其原因尚有争议。Gomes等人，Cell(《细胞》)第155卷，第1624–1638页，2013年指出，在衰老期间，线粒体编码的(氧化磷酸化)OXPHOS亚基存在特定损耗，Gomes将该现象归因于核-线粒体通讯的由核NAD+的下降诱导的供选择的PGC-1α/β非依赖性途径。缺失SIRT1(NAD依赖性脱乙酰酶)加速了该过程，而提高老龄小鼠中的NAD+水平以SIRT1依赖性方式将线粒体功能恢复为幼龄小鼠的线粒体功能。Gomes等人指出，用提高NAD+水平的化合物治疗1周足以使22月龄小鼠的线粒体稳态和肌肉健康的关键生化标志物恢复至与6月龄小鼠相似的水平。
与增加NAD浓度及其对衰老的有益影响有关的结果中的大多数结果已经从将高浓度的NAD前体(例如烟酰胺单核苷酸(NMN)和烟酰胺核糖苷(NR))加入小鼠的饮食中而获得。该方法已经产生了几种商业产品，包括来自Elysium Health的“Basis”，这是一种含有烟酰胺核糖苷(NR)(250mg)和紫檀芪(白藜芦醇类似物)(50mg)的片剂补充剂。将受试者划分为服用该补充剂、其两倍剂量和安慰剂，临床结果表明，服用“Basis”时NAD浓度增加40％，而其剂量加倍时NAD浓度增加90％(Dellinger等人，2017年)。但是，目前尚不清楚这种干预措施是否能够带来任何表型益处，诸如年轻化。
除此之外，以能够在小鼠中提供实质上的年轻化的水平补充NAD前体，在针对人的体重按比例增加时，花费将十分高昂。另外，增加人体内NAD前体的剂量导致NAD水平出现上限效应，其中1000mg的剂量示出与300mg的剂量大致相同的NAD浓度增加(Trammell等人，2016年)，这可能暗示负责将NAD前体转化为NAD的酶出现饱和，以及过剩前体及其代谢物被排出。此外，对于其中多巴胺减少的病状，补充前体(诸如L-DOPA)的其他示例证明了以使得补充前体的功效随时间推移而降低的方式相当快速地重建了生理平衡。
发明内容
现在我们已经发现，包含NAD前体、NAMPT上调剂、NQO1上调剂和NNMT下调剂的任何组合的新型组合物可以对哺乳动物中的NAD浓度产生有益影响。
因此，根据本发明的第一方面，提供了一种组合物，该组合物包含有效量的选自下列中的两种或更多种组分的组合：NAD前体、NAMPT上调剂、NQO1上调剂和NNMT(烟酰胺N-甲基转移酶)下调剂。
本发明组合物中的两种或更多种组分是功能性组分，即它们对NAD浓度有影响。在本发明的范围之内的是，当存在这些功能性组分中的任一种，例如NAD前体、NAMPT上调剂、NQO1上调剂和/或NNMT(烟酰胺N-甲基转移酶)下调剂时；这些活性组分中的任何一种或多种可以包含多于一种活性剂。
NAD前体、NAMPT上调剂和NQO1上调剂的组合可以在单一组合物中一起施用，或者在两种或更多种不同的组合物(例如，组合物或剂型)中分开施用。NAD前体、NAMPT上调剂和NQO1上调剂的施用可以按任何顺序进行。
根据本发明的该方面，该组合物可以包含：NAD前体和NAMPT上调剂的组合；或NAD前体和NQO1上调剂的组合；或NAMPT上调剂和NQO1上调剂的组合；或NAMPT上调剂和NNMT下调剂的组合。应当理解，本发明的组合物可以包含有效量的NAD前体、NAMPT上调剂和NQO1上调剂。在本发明的组合物中，NAD前体、NAMPT上调剂、NQO1上调剂和NNMT下调剂中的每一者可以任选地包含多于一种有效组分。
如本文所述的本发明组合物除此之外可以包含下列中的一者或多者：NAD酶下调剂、NMNAT 1-3(烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶)的上调剂、Cx43(连接蛋白43)抑制剂)、CD73上调剂、CD157下调剂、5′AMP激活的蛋白激酶(AMPK)上调剂、NR激酶1/2(NRK1/2)上调剂、NARPT上调剂、喹啉酸磷酸核糖基转移酶(QPRT)上调剂、NAD合酶1(NADSyn1)上调剂、miRNA-34a下调剂和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)上调剂；以及它们的任何组合。
根据本发明的另一方面，提供了包含NAD酶下调剂的如本文所述的组合物。
根据本发明的另一方面，提供了包含NMNAT 1-3(烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶)的上调剂的如本文所述的组合物。
根据本发明的又一方面，提供了包含Cx43(连接蛋白43)抑制剂的如本文所述的组合物。
CD73的作用是将NR转运到细胞中，NR在细胞中转化为NAD(Grozio等人，2013年)。根据本发明的另一方面，提供了包含CD73上调剂的如本文所述的组合物。
CD157是CD38的同源物，也是一种NAD酶。根据本发明的另一方面，提供了包含CD157下调剂的如本文所述的组合物。
AMPK在NAMPT蛋白丰度中起翻译后作用。AMPK激活剂AICAR增加了NAMPT(Brandauer等人，2013年)。已证明葡萄糖限制可激活AMPK，AMPK诱导NAMPT的转录(Fulco等人，2008年)。根据本发明的另一方面，提供了包含5′AMP激活的蛋白激酶(AMPK)上调剂的如本文所述的组合物。
根据本发明的另一方面，提供了包含NR激酶1/2(NRK1/2)上调剂的如本文所述的组合物。
NARPT是将NA转化为NAMN的酶。根据本发明的另一方面，提供了包含NARPT上调剂的如本文所述的组合物。
QPRT是将喹啉酸转化为烟酸单核苷酸(NAMN)的酶。根据本发明的另一方面，提供了包含喹啉酸磷酸核糖基转移酶(QPRT)上调剂的如本文所述的组合物。
NADSyn1是将NAAD转化为NAD的酶。根据本发明的另一方面，提供了包含NAD合酶1(NADSyn1)上调剂的如本文所述的组合物。
miRNA-34a抑制NAMPT的活性(Choi等人，2013年)。根据本发明的另一方面，提供了包含miRNA-34a下调剂的如本文所述的组合物。
PNP是将NR转化为NAM的酶。根据本发明的另一方面，提供了包含嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)上调剂的如本文所述的组合物。
通常应当理解，术语“下调剂”应当意指抑制剂或阻抑剂；并且术语“上调剂”应当意指激活剂或促进剂。
根据本发明的CD73上调剂选自下列中的一者或多者：金合欢素、前列地尔、茴香霉素、芹菜素、白杨素、地诺前列素、木樨草素、甲萘醌、杨梅素、槲皮素、芦丁和曲古抑菌素A；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
根据本发明的5′AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)上调剂选自下列中的一者或多者：白藜芦醇、二硝基苯酚、槲皮素、EMIQ异槲皮苷、芦丁、小檗碱、α-硫辛酸、姜黄素、染料木黄酮、人参皂苷RE、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、水杨酸盐、黄芪属(astragalus)、芹菜素、杨梅素、山柰酚和木樨草素；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
根据本发明的NR激酶1/2(NRK1/2)上调剂选自下列中的一者或多者：视黄酸、曲古抑菌素A和白藜芦醇；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
根据本发明的NAD合酶1(NADSyn1)上调剂选自下列中的一者或多者：维生素D3和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nadide)；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
根据本发明的miRNA-34a下调剂包括锂及其衍生物。
根据本发明的嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)上调剂选自下列中的一者或多者：槲皮素、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯、曲古抑菌素A、芦丁、白藜芦醇和香豆雌酚；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
该组合物将通常包含可接受的赋形剂。
NAD前体在本领域中是已知的；并且根据本发明的NAD前体选自下列中的一者或多者：烟酸(维生素B3)、色氨酸、喹啉酸、烟酸单核苷酸(NaMN)、烟酰胺核糖苷(NR)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、烟酰胺(NAM)、1-甲基烟酰胺(MNA)和烟酰胺单核苷酸(NMN)；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
在本发明的另一方面，NAD前体是下列中的任何两者或更多者的任何组合：烟酸(维生素B3)、色氨酸、喹啉酸、烟酸单核苷酸(NaMN)、烟酰胺核糖苷(NR)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、烟酰胺(NAM)、1-甲基烟酰胺(MNA)和烟酰胺单核苷酸(NMN)；以及它们的衍生物。
该组合物中的NAD前体的量可以根据NAD前体的性质、施用方式等而变化。该组合物中可以存在的NAD前体的示例性量为每天约10mg至约1000mg；或约50mg至约900mg；或约100mg至约800mg；或约150mg至约700mg；或约200mg至约600mg；或约250mg至约500mg。
NAMPT上调剂是作用为增加烟酰胺磷酸核糖转移酶表达的作用剂。根据本发明的NAMPT上调剂选自下列中的一者或多者：去氧肾上腺素、曲古抑菌素A、槲皮素(包括槲皮素的衍生物，诸如3,5,7,3’,4’-五羟基黄酮、EMIQ异槲皮苷、槲皮素3-O-葡萄糖苷、槲皮素3-O-鼠李糖苷；槲皮素3-O-鼠李糖基-(1→6)-葡萄糖苷(芦丁)；槲皮素-3-O-β-D-葡糖苷酸和3-甲基槲皮素)、视黄酸、商陆有丝分裂原、顺式白藜芦醇、反式白藜芦醇、褪黑激素、曲克芦丁、b-羟基-β-甲基丁酸酯、亮氨酸、芹菜素、姜黄素、杨梅素、染料木黄酮、(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、山柰酚、木樨草素、漆黄素、鞣花酸和儿茶酚；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
在本发明的另一方面，NAMPT上调剂是包含下列中的至少两者的组合：去氧肾上腺素、曲古抑菌素A、槲皮素(包括槲皮素的衍生物，诸如3,5,7,3’,4’-五羟基黄酮、EMIQ异槲皮苷、槲皮素3-O-葡萄糖苷、槲皮素3-O-鼠李糖苷；槲皮素3-O-鼠李糖基-(1→6)-葡萄糖苷(芦丁)；槲皮素-3-O-β-D-葡糖苷酸和3-甲基槲皮素)、视黄酸、商陆有丝分裂原、顺式白藜芦醇、反式白藜芦醇、褪黑激素、曲克芦丁、b-羟基-β-甲基丁酸酯、亮氨酸、芹菜素、姜黄素、杨梅素、染料木黄酮、(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、山柰酚、木樨草素、漆黄素、鞣花酸和儿茶酚；以及它们的衍生物。
在本发明的该方面，NAMPT上调剂是包含曲古抑菌素A和槲皮素的组合。
在本发明的另一方面，NAMPT上调剂是包含曲古抑菌素A和去氧肾上腺素的组合。
在本发明的另一方面，NAMPT上调剂是包含曲古抑菌素A和视黄酸的组合。
在本发明的另一方面，NAMPT上调剂是包含曲古抑菌素A和商陆有丝分裂原的组合。
在本发明的另一方面，NAMPT上调剂是包含槲皮素和去氧肾上腺素的组合。
在本发明的另一方面，NAMPT上调剂是包含槲皮素和视黄酸的组合。
在本发明的另一方面，NAMPT上调剂是包含槲皮素和商陆有丝分裂原的组合。
在本发明的另一方面，NAMPT上调剂是包含去氧肾上腺素和视黄酸的组合。
在本发明的另一方面，NAMPT上调剂是包含去氧肾上腺素和商陆有丝分裂原的组合。
在本发明的另一方面，NAMPT上调剂是包含视黄酸和商陆有丝分裂原的组合。
在本发明的另一方面，NAMPT上调剂是包含芦丁和芹菜素的组合。
在本发明的另一方面，NAMPT上调剂是包含芦丁和(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合。
在本发明的另一方面，NAMPT上调剂是包含槲皮素和(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合。
在本发明的另一方面，NAMPT上调剂是包含异槲皮苷和(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合。
该组合物中的NAMPT上调剂的量可以根据NAMPT上调剂的性质、施用方式等而变化。该组合物中可以存在的NAMPT上调剂的示例性量为每天约10mg至约1000mg；或每天约50mg至约900mg；或每天约100mg至约800mg；或每天约150mg至约700mg；或每天约200mg至约600mg；或每天约250mg至约500mg。
NQO1上调剂是作用为增加NQO1基因表达的作用剂。NQO1基因编码NAD(P)H脱氢酶[醌]1酶。NAD(P)H脱氢酶[醌]1是作用于NADH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原形式)和NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸或NADP+的还原形式)的氧化还原酶。根据本发明的NQO1上调剂选自下列中的一者或多者：褪黑激素、曲古抑菌素A、姜黄素、视黄酸、山柰酚、渥曼青霉素、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯、β-拉帕醌、氢醌、染料木黄酮、水杨酸甲酯、白藜芦醇、α-硫辛酸、18α甘草次酸、芹菜素、杨梅素、木樨草素、芦丁、鞣花酸、儿茶酚和槲皮素(包括槲皮素的衍生物)；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
在本发明的另一方面，NQO1上调剂是包含下列中的至少两者的组合：褪黑激素、曲古抑菌素A、姜黄素、视黄酸、山柰酚、渥曼青霉素、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯、β-拉帕醌、氢醌、染料木黄酮、水杨酸甲酯、白藜芦醇、α-硫辛酸、18α甘草次酸、芹菜素、杨梅素、木樨草素、芦丁、鞣花酸、儿茶酚和槲皮素(包括槲皮素的衍生物)；以及它们的衍生物。
在本发明的该方面，NQO1上调剂是包含褪黑激素和姜黄素的组合。
在本发明的另一方面，NQO1上调剂是包含褪黑激素和曲古抑菌素A的组合。
在本发明的另一方面，NQO1上调剂是包含褪黑激素和视黄酸的组合。
在本发明的另一方面，NQO1上调剂是包含褪黑激素和槲皮素的组合。
在本发明的另一方面，NQO1上调剂是包含姜黄素和曲古抑菌素A的组合。
在本发明的另一方面，NQO1上调剂是包含姜黄素和视黄酸的组合。
在本发明的另一方面，NQO1上调剂是包含姜黄素和槲皮素的组合。
在本发明的另一方面，NQO1上调剂是包含曲古抑菌素A和视黄酸的组合。
在本发明的另一方面，NQO1上调剂是包含曲古抑菌素A和槲皮素的组合。
在本发明的另一方面，NQO1上调剂是包含视黄酸和槲皮素的组合。
在本发明的另一方面，NQO1上调剂是包含芦丁和(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合。
在本发明的另一方面，NQO1上调剂是包含槲皮素和(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合。
在本发明的另一方面，NQO1上调剂是包含异槲皮苷和(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合。
在本发明的另一方面，NQO1上调剂是包含α硫辛酸和(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯的组合。
在本发明的另一方面，NQO1上调剂是包含α硫辛酸和芦丁的组合。
在本发明的另一方面，NQO1上调剂是包含α硫辛酸和槲皮素的组合。
在本发明的另一方面，NQO1上调剂是包含α硫辛酸和异槲皮苷的组合。
该组合物中的NQO1上调剂的量可以根据NQO1上调剂的性质、施用方式等而变化。该组合物中可以存在的NQO1上调剂的示例性量为每天约10mg至约1000mg；或每天约50mg至约900mg；或每天约100mg至约800mg；或每天约150mg至约700mg；或每天约200mg至约600mg；或每天约250mg至约500mg。
根据本发明的NNMT下调剂选自下列中的一者或多者：曲古抑菌素A、醉茄素A、儿茶素、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯、含有EGCG的绿茶叶提取物、鞣花酸，以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
根据本发明的NMNAT 1-3上调剂包括曲古抑菌素A。
根据本发明的Cx43抑制剂选自下列中的一者或多者：18-β-甘草酸、甘草甜素、光甘草定、ACT1肽、白藜芦醇、15-δ前列腺素J2和嘌呤霉素；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
如本文所述，本发明的组合物可以包含NAD酶下调剂。更具体地，NAD酶下调剂可以是CD38、PARP1(聚[ADP-核糖]聚合酶1)和/或SIRT(NAD依赖性脱乙酰酶sirtuin)的下调剂。CD38也被称为环状ADP核糖水解酶。它是一种糖蛋白，存在于许多细胞的表面。当本发明的组合物包含NAD酶下调剂时，根据本发明的NAD酶下调剂选自下列中的一者或多者：槲皮素、芹菜素、木樨黄定、芦丁、木樨草素、黑豆皮萃取物(kuromanin)、姜黄素、杨梅素、染料木黄酮、(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、山柰酚和木樨草素；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
在本发明的另一方面，NAD酶下调剂是包含下列各项的组合：槲皮素、芹菜素、木樨黄定、木樨草素、芦丁、黑豆皮萃取物、姜黄素、杨梅素、染料木黄酮、(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、山柰酚和木樨草素；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
该组合物中的NAD酶下调剂的量可以根据NAD酶下调剂的性质、施用方式等而变化。该组合物中可以存在的NAD酶下调剂的示例性量为每天约10mg至约1000mg；或每天约50mg至约900mg；或每天约100mg至约800mg；或每天约150mg至约700mg；或每天约200mg至约600mg；或每天约250mg至约500mg。
当本发明的组合物包含Cx43抑制剂，诸如18bGA(18b-甘草次酸)时，18bGA的来源可以包括甘草或甘草根或其提取物。
可以提及的一种具体组合物包含有效量的下列各项的组合：烟酸、NR、槲皮素、曲古抑菌素A、姜黄素、褪黑激素和芹菜素。
可以提及的另一种具体组合物包含有效量的下列各项的组合：一种或多种NAMPT上调剂；一种或多种NAD前体；一种或多种AMPK上调剂；以及任选地一种或多种NNMT下调剂。根据本发明的该方面，该组合物可以包含有效量的下列各项的组合：芹菜素、芦丁、烟酰胺、α硫辛酸和EGCG。
根据本发明的该方面，该组合物可以包含一种或多种NAMPT上调剂(约41重量份至约133重量份)；一种或多种NAD前体(约20重量份至约60重量份)；以及一种或多种AMPK上调剂(约12重量份至约36重量份)。在本发明的另一方面，该组合物可以包含一种或多种NAMPT上调剂(约63重量份至约111重量份，例如87重量份)；一种或多种NAD前体(约30重量份至约50重量份，例如40重量份)；以及一种或多种AMPK上调剂(约18重量份至约30重量份，例如24重量份)。
可以提及的另一种具体的组合物包含白藜芦醇、槲皮素/芦丁、α硫辛酸和芹菜素。
可以提及的另一种具体的组合物包含白藜芦醇、槲皮素/芦丁和EGCG。
本发明的组合物还可以包含一种或多种生物利用度增强剂或皮肤渗透增强剂。此类生物利用度增强剂或皮肤渗透增强剂应当包括，但不应当限于DMSO、癸基甲基亚砜、N-十二烷基吡咯烷酮、癸醇、十二烷醇、有机酸(诸如油酸)、锌、维生素C和胡椒碱
Figure BDA0002704225920000111
等；以及它们的组合。在本发明的一个方面，生物利用度增强剂或皮肤渗透增强剂包括锌、维生素C和胡椒碱
Figure BDA0002704225920000112
以及它们的组合。
根据本发明的又一方面，提供了一种组合物，该组合物包含有效量的选自下列中的两种或更多种组分的组合：NAD前体、NAMPT上调剂和NQO1上调剂；用于缓解、减轻或改善衰老的影响。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所述的组合物，其中该组合物包含NAD酶下调剂；用于缓解、减轻或改善衰老的影响。
根据本发明的该方面，提供了如本文所述的组合物，用于缓解、减轻或改善如本文所述的衰老的影响。
衰老的影响可以包括与年龄相关的皮肤状况、与日光暴露相关的皮肤状况、与污染暴露相关的皮肤状况、与氧化应激相关的皮肤状况，以及与生活方式选择诸如饮食、酒精和/或吸烟相关的皮肤状况。除此之外，本发明的组合物可以有利于缓解、减轻或改善与炎症性皮肤病症相关的皮肤状况，以及与自体免疫疾病皮肤病症相关的皮肤状况。本发明的组合物可以有利于缓解、减轻或改善其他与年龄相关的状况，诸如但不限于更加虚弱、弹性丧失、肌肉力量丧失、肌肉耐力丧失、能量丧失、认知清晰度丧失、记忆丧失等。更具体地，本发明的组合物可以有利于缓解、减轻或改善发病率随衰老而增加的其他与年龄相关的病状，诸如但不限于动脉粥样硬化和心血管疾病、癌症、关节炎、白内障、骨质疏松症、2型糖尿病、高血压和阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)。
可以缓解、减轻或改善的与年龄相关的皮肤状况应当包括但不应当限于下列中的一者或多者：松垂、皱纹、皮肤弹性、皮肤衰老、皮肤含水度、创伤、痤疮、皮肤变暗、皮肤增白、色素沉着、老年斑、光泽丧失、浮肿、肤色不均匀、发红、酒渣鼻、屏障功能丧失、皮肤弹性丧失、紧实性丧失、妊娠纹、橘皮组织和干燥。
可以缓解、减轻或改善的与日光暴露相关的皮肤状况包括但不应当限于下列中的一者或多者：光化性角化病、雀斑、着色斑或老年斑、痣、光敏性、多形性日光疹、脂溢性角化病、皮肤癌(诸如黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌)、日光性弹性组织变性或皱纹和晒伤。
可以缓解、减轻或改善的与炎症性皮肤病症相关的皮肤状况包括但不应当限于下列中的一者或多者：痤疮、皮脂缺乏性湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、盘状湿疹、湿疹性药疹、多形性红斑、红皮病、重力/静脉曲张性湿疹、手部湿疹、慢性苔癣角化病、光泽苔癣、扁平苔藓、单纯苔藓、线状苔藓、蕈样真菌病、苔癣性糠疹、牛皮癣、脂溢性皮炎、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens–Johnson Syndrome)、中毒性表皮坏死松解症和血管炎。
可以缓解、减轻或改善的与自体免疫疾病皮肤病症相关的皮肤状况包括但不应当限于下列中的一者或多者：斑秃症、大疱性类天疱疮、皮肌炎、营养不良性大疱性表皮松解症、嗜酸性筋膜炎、寻常型天疱疮、牛皮癣、坏疽性脓皮病、硬皮病、系统性红斑狼疮和白癜风。
根据本发明的另一方面，提供了本文所述的组合物，用于缓解、减轻或改善自体免疫疾病的影响。
此类自体免疫病症和相关的免疫病症应当包括但不应当限于系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、非肾小球性肾病、牛皮癣、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn's disease)、白塞氏病(Behcet's disease)、慢性肾小球肾炎、慢性血小板减少性紫癜和自体免疫溶血性贫血。
本发明的组合物可以局部、口服或肠胃外施用；或者可以包括含有适当缓解量的所需活性组分的控释制剂、改良释放制剂或缓释制剂，这些制剂的形式为散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、口服溶液剂或混悬剂、油水乳剂以及植入物和微囊包封递送系统。
肠胃外施用
因此，根据本发明的一个方面，提供了如本文所述的用于肠胃外施用的组合物。
当本发明的组合物经肠胃外施用时，它可以是肌内、静脉内、皮下、腹膜内、局部或透皮推注或连续输注的形式。
局部施用
优选地，本发明的组合物可以局部或透皮施用。因此，根据本发明的该方面，提供了如本文所述的用于局部施用的组合物。根据本发明的另一方面，提供了如本文所述的用于透皮施用的组合物。
用于局部或透皮应用的合适制剂包含有效量的本发明组合物与一种或多种载体，其中该组合物包含如本文定义的活性组分。载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以帮助进入宿主的皮肤。
用于局部施用例如至皮肤和眼睛的合适制剂包括水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、霜剂、凝胶、喷雾剂、透皮贴剂或绷带，例如用于通过气溶胶剂等递送。此类局部递送系统将特别适合于皮肤应用，用于在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性用途。因此，它们特别适用于本领域中众所周知的局部制剂，包括化妆品制剂。此类制剂可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
透皮装置可以是绷带的形式，包括：背衬构件；容纳本发明组合物，任选地还容纳载体的储库；任选地速率控制屏障，用于在延长的时间段内以受控和预定的速率将本发明组合物递送至宿主的皮肤；以及用于将该装置固定至皮肤的工具。
口服施用
因此，根据本发明的一个方面，提供了如本文所述的用于口服施用的组合物。
当本发明的组合物口服施用时，它可以是片剂或胶囊剂的形式。
本发明的组合物可以被制成固体形式，包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、食物棒或糖果；或者被制成液体形式，包括溶液剂、混悬剂或乳剂，或者被制成糖浆剂、甜浆剂、酏剂、液体饮料(诸如酸乳饮料)或食品(诸如酸乳)的形式。
这些组合物可以经受常规操作诸如灭菌并且/或者可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及助剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，当这些组合物为片剂或胶囊剂(例如明胶胶囊剂)的形式时，这些组合物可以包含活性组分，即，选自下列中的两种或更多种组分的组合：NAD前体、NAMPT上调剂和NQO1上调剂；
连同
a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸的镁盐或钙盐，和/或聚乙二醇；对于片剂也是如此；
c)粘结剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果需要的话；
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或者泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
根据本领域中已知的方法，片剂可以是膜包衣或肠溶包衣的。
用于口服施用的合适组合物包括有效量的本文所述的活性组分，这些组合物的形式为片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、食物棒、糖果、溶液剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、糖浆剂、甜浆剂、酏剂、液体饮料或食品。
旨在用于口服使用的组合物可以根据本领域中已知的用于制造有效组合物的任何方法制备；并且此类组合物可以含有一种或多种选自由以下项组成的组的附加作用剂：甜味剂、风味剂、着色剂和防腐剂，以便提供精美和可口的制剂。
片剂含有包含本文所述的活性组分的组合物，该组合物与适用于制造片剂的无毒的口服可接受的赋形剂混合。这些赋形剂是例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘结剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时段内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服使用的制剂可以作为硬明胶胶囊剂存在，其中包含活性组分的组合物与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或者作为软明胶胶囊剂存在，其中包含活性组分的组合物与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
软胶囊剂可以使用本领域中众所周知的技术来制备。例如，软胶囊剂通常使用转模包封方法来生产。通过重力将活性剂制剂进料到包封机中。在一个实施方案中，该制剂包含药用赋形剂，诸如橄榄油、明胶、甘油、纯净水、蜂蜡黄、向日葵卵磷脂、二氧化硅、二氧化钛、F.D.&C蓝色1号和F.D.&C红色4号、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、植物硬脂酸镁和/或二氧化硅。
胶囊壳可以包含一种或多种增塑剂，诸如甘油、山梨糖醇、脱水山梨糖醇、麦芽糖醇、甘油、聚乙二醇、具有3至6个碳原子的多元醇、柠檬酸、柠檬酸酯、柠檬酸三乙酯，以及它们的组合。在一个实施方案中，增塑剂是甘油。
除了增塑剂之外，胶囊壳还可以包含其他合适的壳添加剂，诸如遮光剂、着色剂、湿润剂、防腐剂、风味剂以及缓冲盐和缓冲酸。
当包封的活性剂对光敏感时，使用遮光剂来使胶囊壳不透明。合适的遮光剂包括但不限于二氧化钛、氧化锌、碳酸钙以及它们的组合。在一个实施方案中，遮光剂是二氧化钛。
着色剂可以用于营销和产品识别和/或区分目的。合适的着色剂包括合成染料和天然染料，以及它们的组合。
湿润剂可以用于抑制软胶囊的水分活度。合适的湿润剂包括甘油和山梨糖醇，它们通常是增塑剂组合物的组分。由于经干燥、适当储存的软胶囊的水分活度低，所以来自微生物的最大风险来源于霉菌和酵母菌。为此，可以将防腐剂掺入到胶囊壳中。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸的烷基酯，诸如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和庚酯(统称为“对羟基苯甲酸酯类”)或它们的组合。
根据本发明的另一方面，提供了一种缓解、减轻或改善宿主中的衰老的影响的方法，所述方法包括施用有效量的组合物，该组合物包含选自下列中的两种或更多种组分的组合：NAD前体、NAMPT上调剂和NQO1上调剂；这些组分各自如本文所述。
根据本发明的该方面，所述缓解、减轻或改善衰老的影响的方法可以包括施用有效量的组合物，该组合物包含：NAD前体和NAMPT上调剂的组合；或NAD前体和NQO1上调剂的组合；或NAMPT上调剂和NQO1上调剂的组合；或NAMPT上调剂和NNMT下调剂的组合。应当理解，本发明的组合物可以包含有效量的NAD前体、NAMPT上调剂和NQO1上调剂。在本发明的组合物中，NAD前体、NAMPT上调剂和NQO1上调剂中的每一者可以任选地包含多于一种有效组分。
根据本发明的另一方面，该方法包括施用有效量的如本文所述的组合物，其中该组合物包含NAD酶下调剂。
根据本发明该方面的方法可以包括缓解、减轻或改善与年龄相关的皮肤状况、与日光暴露相关的皮肤状况、与污染暴露相关的皮肤状况、与氧化应激相关的皮肤状况，以及与生活方式选择诸如饮食、酒精和/或吸烟相关的皮肤状况。除此之外，本发明的方法可以有利于缓解、减轻或改善与炎症性皮肤病症相关的皮肤状况，以及与自体免疫疾病皮肤病症相关的皮肤状况。
当前的NAD增强可以包括间歇性的NAD IV输注、施用口服NAD前体，如本文所述，或者NAD IV输注和NAD前体这两者的组合。
然而，尽管NAD IV输注将通过不使用细胞固有的NAD生成过程的外部方法来增强NAD，但是由于负责将NAD前体转化成NAD的酶的负反馈抑制和/或过剩前体的排出，此类输注也将抑制内源性NAD的天然细胞产生。这在NAD IV输注期间和之后带来降低内源性NAD的产生的风险。
本发明的组合物还可以与NAD IV输注一起使用，以通过维持细胞中最佳的酶比率/酶活性来抵消这种负反馈作用，从而抵消输注的可能的负面影响。
以相同的方式，单独补充NAD和/或NAD前体也可能使酶饱和，从而降低细胞合成NAD的能力，导致内源性NAD前体和外源性NAD前体的体内转化不良。
本发明的组合物防止这种酶饱和，并且允许细胞最大限度地利用NAD前体，以更多和更有效地转化为NAD。
本发明的组合物还将下调NNMT酶。NNMT将NAD前体NAM甲基化，然后将该甲基化的NAM从体内排出。因此，排出的NAM无法经由补救途径转化回NAD。所以，NNMT的下调将维持较高的体内净NAD，因为有更多的NAM可用于进入补救途径以被转化回NAD。
本发明的组合物是有利的，因为它们使内源性NAD相关的酶再平衡而趋向NAD产生；并且远离NAD分解代谢和/或NAD排出；因此生成更高的NAD水平。即使直接进行NAD IV输注或NAD前体补充，如果无法防止NAD分解代谢和/或NAD排出，也将导致NAD增强作用远低于其他方式所能实现的程度。
因此，本发明的组合物也可以在NAD IV输注和/或NAD前体补充期间使用，以确保不抑制NAD的内源性产生并确保细胞被引发以能够最大限度地将外源性NAD前体和内源性NAD前体转化为NAD。
因此，根据本发明的该方面，提供了一种缓解、减轻或改善宿主中的衰老的影响的方法，所述方法包括通过施用有效量的如本文所述的组合物来增强内源性和外源性的NAD和/或NAD前体。
增强如本文所述的内源性和外源性NAD和/或NAD前体将防止NAD和/或NAD前体的分解代谢和排出。
根据本发明该方面的方法可以包括单独施用有效量的本发明组合物，即作为内源性NAD或NAD前体的唯一来源，或作为伴随NAD IV输注和/或施用口服NAD前体的辅助疗法。
特定有效剂量的选择可以由本领域技术人员基于对本领域技术人员将知道的若干因素的考虑来确定(例如，经由临床试验)，这些因素诸如，待缓解、减轻或改善的皮肤病症；正在治疗的皮肤病症的性质和严重程度、宿主的体重；等等。缓解、减轻或改善皮肤病症所采用的精确剂量也可以取决于施用途径。有效剂量可以由从体外或动物模型测试系统得出的剂量-反应曲线推断。
然而，一般来讲，当本发明组合物的以下日剂量例如以每天最多三次或四次(例如每天两次)的分剂量、或以缓释形式施用时可以获得令人满意的结果：从约0.1mg/kg体重至约500mg/kg体重、或从约1mg/kg至约400mg/kg、或从约1mg/kg至约300mg/kg、或从约1mg/kg至约200mg/kg、或从约1mg/kg至约100mg/kg、或从约10mg/kg至约50mg/kg。
在一天的各个小时施用本发明组合物的日剂量通常是实用的。所施用的活性组合物的量可以取决于诸如活性组合物的溶解度、所使用的制剂、受试者状况(诸如体重)和/或施用途径之类的因素。
现在将仅以举例的方式并参考附图来描述本发明，其中：
图1展示了NAD随着年龄增长而下降(根据Massudi等人，2017年)；
图2展示了补充NCD201对血液NAD水平的影响；并且
图3是补充NCD201期间与年轻志愿者的血液NAD水平的比较。
实验性
NAD增强
NAD存在于体内的每个细胞中，并且在能量代谢中起着至关重要的作用。它也是重要的信号分子，在许多其他过程中控制细胞在DNA修复中的投入。NAD水平在一生中呈指数下降。例如，出生时的人显示平均8.5ng NAD/μg蛋白质，到60岁时下降到1ng NAD/μg蛋白质或更低(图1)。2016年的突破性研究证明，将NAD恢复至年轻的浓度足以在小鼠中诱发惊人的年轻化。DNA修复也随着NAD在一生中的下降而下降(Li等人，2017年)，这足以解释随着年龄增长，疾病和虚弱的风险呈指数增长的许多原因。
通过在饮食中补充总NAD前体实现了小鼠中的这种显著的年轻化。NAD前体被细胞NAD合成途径所利用，以增加NAD的产生。然而，单独补充前体不可能在人体中提供实质上的长期益处，因为合适的NAD前体当针对人的体重按比例增加时，花费十分高昂；尽管增加对生物系统的投入可以导致短期内的产出增强，但是在长期内可能导致系统重新调整至新的平衡状态，从而导致功效下降；并且有证据表明，由NAD的前体生成NAD的关键酶以使得将前体的补充量增加到一定剂量以上不会使NAD效价得到更大提高的方式饱和。
为了解决这些问题，我们基于设计的“鸡尾酒混合物”采用了一种不同的方法，其中补充了一些前体，同时对参与生成和破坏NAD的酶进行了多种干预。目的不仅是增加对该系统的投入，而且还有增加并维持合成和代谢NAD的生物机械的活性。该混合物(NCD201)适合口服摄取，我们与一家大学实验室签约，对一名57岁的男性进行了初始临床试验，研究该混合物的效果。
在通过静脉穿剌术抽取的血样中测量NAD水平，作为主要的效果量度。该研究的设计是建立血液基线NAD值，然后在暴露于NCD201混合物一周期间再次重复测量这些NAD值。然后发生一段时间的清除(一周内没有NCD201)，并且在暴露于稍微改变的混合物的另外一周期间再次测量NAD值。
结果是，在用NCD201治疗下的两周内，NAD水平平均升高到受试者的基线以上331％(第1周为381％，第2周为272％)(图2)。在第5天，峰值增强为1,010％，该值对应于4.27ng NAD/μg蛋白质，或者在当天为19的“NAD生物标志物年龄”，而在两个治疗周中的平均增强对应于生物标志物年龄的超过20岁的减少。
NCD201对NAD水平的这些实验性增强比迄今为止在人类中报道的任何其他方法都要大得多。例如，Elysium Health的市售“基础”补充剂(烟酰胺核糖苷和紫檀芪)示出NAD浓度提高了192％(以％基线计)(Dellinger等人，2017年)，而Trammell等人，2016年示出用Niagen(NR)时提高了270％(以％基线计)。
通过与35岁左右的健康男性志愿者的基线数据进行比较，进一步了解了NCD201的功效。这些比较表明，经过两个治疗周，接受治疗的NAD水平平均为30几岁志愿者的NAD水平的133％(第1周为153％，第2周为109％)(图3)，从该不同的基线，对应于57岁受试者的28岁生物标志物年龄。用一位大学共事者的话说：“这位57岁志愿者在接受治疗后，NAD水平比看似健康的30岁左右男性高得多”。
根据这些结果，并且据我们所知，NCD201以极大的优势领先于所有其他的促进人NAD的方法。
NAD试验方案
测量NAD
在对一名男性受试者施加干预之前和之后，测量了外周血单核细胞中的NAD。简言之，经由静脉穿剌术抽取血液，并使用密度梯度分离法分离PBMC。使用NAD+/NADH-Glo测定试剂盒(Promega)测量PBMC部分中的NAD。使用标准BCA测定法调整NAD测量结果的蛋白质浓度。
建立基线NAD
体内的细胞NAD浓度表现出昼夜变化。为了准确地测量NAD的变化，必须考虑基线NAD中的这些自然波动。在施用干预之前，通过在12小时(上午8点至晚上8点)的时段内以每2小时一次的频率从受试者获取血样来研究基线NAD波动。在单独的3天中重复该过程，并且如上所述测量NAD。该数据用于告知在干预期间测量NAD的合适时间点。该时间点被确定为下午2点，这是NAD持续偏低的时间点。
干预的成分和剂量
干预包括专有的混合物(NCD201)，该混合物由白藜芦醇、槲皮素、α硫辛酸、芹菜素和烟酰胺核糖苷组成。
混合物NCD201包含以下组分：
Figure BDA0002704225920000201
Figure BDA0002704225920000211
给药方案
该干预在上午8:30(禁食过夜)口服施用，连续7天。在干预期间，每天下午2点获取血样，并且如上所述测量NAD。
干预之后，随后连续7天观察一段时间的清除，在此期间不施用干预。在清除期结束时，测量NAD以检查其是否已恢复到基线水平。一旦确认NAD的基线水平重新建立，就再施用7天的干预，并且重复进行NAD测量。

Claims (245)

1.一种组合物，包含有效量的选自下列中的两种或更多种组分的组合：NAD前体、NAMPT上调剂、NQO1上调剂和NNMT(烟酰胺N-甲基转移酶)下调剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含NAD前体和NAMPT上调剂的组合。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含NAD前体和NQO1上调剂的组合。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含NAMPT上调剂和NQO1上调剂的组合。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含NAMPT上调剂和NNMT下调剂的组合。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含有效量的NAD前体、NAMPT上调剂和NQO1上调剂。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述NAD前体包含多于一种有效组分。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述NAMPT上调剂包含多于一种有效组分。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述NQO1上调剂包含多于一种有效组分。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含NAD酶下调剂。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含NMNAT 1-3的上调剂。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含Cx43抑制剂。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述NAD前体选自下列中的一者或多者：烟酸(维生素B3)、色氨酸、喹啉酸、烟酸单核苷酸(NaMN)、烟酰胺核糖苷(NR)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、烟酰胺(NAM)、1-甲基烟酰胺(MNA)和烟酰胺单核苷酸(NMN)；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述NAD前体是下列中的任何两者或更多者的组合：烟酸(维生素B3)、色氨酸、喹啉酸、烟酸单核苷酸(NaMN)、烟酰胺核糖苷(NR)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、烟酰胺(NAM)、1-甲基烟酰胺(MNA)和烟酰胺单核苷酸(NMN)；以及它们的衍生物。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的NAD前体的量为约10mg至约1000mg。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述NAMPT上调剂选自下列中的一者或多者：去氧肾上腺素、曲古抑菌素A、槲皮素(包括槲皮素的衍生物，诸如3,5,7,3’,4’-五羟基黄酮、EMIQ异槲皮苷、槲皮素3-O-葡萄糖苷、槲皮素3-O-鼠李糖苷；槲皮素3-O-鼠李糖基-(1→6)-葡萄糖苷(芦丁)；槲皮素-3-O-β-D-葡糖苷酸和3-甲基槲皮素)、视黄酸、商陆有丝分裂原、顺式白藜芦醇、反式白藜芦醇、褪黑激素、曲克芦丁、b-羟基-β-甲基丁酸酯、亮氨酸、芹菜素、姜黄素、杨梅素、染料木黄酮、(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、山柰酚、木樨草素、漆黄素、鞣花酸和儿茶酚；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中的NAMPT上调剂的量为约10mg至约1000mg。
18.根据权利要求1所述的组合物，其中所述NQO1上调剂选自下列中的一者或多者：褪黑激素、曲古抑菌素A、姜黄素、视黄酸、山柰酚、渥曼青霉素、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯、β-拉帕醌、氢醌、染料木黄酮、水杨酸甲酯、白藜芦醇、α-硫辛酸、18α甘草次酸、芹菜素、杨梅素、木樨草素、鞣花酸、儿茶酚和槲皮素(包括槲皮素的衍生物)；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
19.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中的NQO1上调剂的量为约10mg至约1000mg。
20.根据权利要求9所述的组合物，其中所述NAD酶下调剂是CD38下调剂、PARP1(聚[ADP-核糖]聚合酶1)和/或SIRTs(NAD依赖性脱乙酰酶去乙酰化酶)。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述NAD酶下调剂是CD38下调剂。
22.根据权利要求20所述的组合物，其中所述NAD酶下调剂选自下列中的一者或多者：槲皮素、芹菜素、芦丁、木樨黄定、木樨草素、黑豆皮萃取物、姜黄素、杨梅素、染料木黄酮、(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、山柰酚和木樨草素；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
23.根据权利要求20所述的组合物，其中所述NAD酶下调剂包括槲皮素和芹菜素的组合。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的组合物，其中所述组合物中的NAD酶下调剂的量为约10mg至约1000mg。
25.根据权利要求1所述的组合物，其中所述NNMT下调剂选自下列中的一者或多者：曲古抑菌素A、醉茄素A、儿茶素、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯绿茶叶提取物(EGCG)、鞣花酸；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
26.根据权利要求11所述的组合物，其中所述NMNAT 1-3上调剂是曲古抑菌素A及其衍生物。
27.根据权利要求12所述的组合物，其中所述Cx43抑制剂选自下列中的一者或多者：18-β-甘草酸、甘草甜素、光甘草定、ACT1肽、白藜芦醇、15-δ前列腺素J2和嘌呤霉素；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
28.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含CD73上调剂。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述CD73上调剂选自下列中的一者或多者：金合欢素、前列地尔、茴香霉素、芹菜素、白杨素、地诺前列素、木樨草素、甲萘醌、杨梅素、槲皮素和曲古抑菌素A；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
30.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含CD157下调剂。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述组合物包含5′AMP激活的蛋白激酶(AMPK)上调剂。
32.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述AMPK上调剂选自下列中的一者或多者：白藜芦醇、二硝基苯酚、槲皮素、EMIQ异槲皮苷、小檗碱、α-硫辛酸、姜黄素、染料木黄酮、人参皂苷RE、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯、水杨酸盐、黄芪属、芦丁、芹菜素、杨梅素、山柰酚和木樨草素；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述组合物包含NR激酶1/2(NRK1/2)上调剂。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述NRK1/2上调剂选自下列中的一者或多者：视黄酸、曲古抑菌素A和白藜芦醇；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
35.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含NARPT上调剂。
36.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含喹啉酸磷酸核糖基转移酶(QPRT)上调剂。
37.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含NAD合酶1(NADSyn1)上调剂。
38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述NADSyn1上调剂选自下列中的一者或多者：维生素D3和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
39.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含miRNA-34a下调剂。
40.根据权利要求39所述的组合物，其中所述miRNA-34a下调剂是锂及其衍生物。
41.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)上调剂。
42.根据权利要求41所述的组合物，其中所述PNP上调剂选自下列中的一者或多者：槲皮素、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯、曲古抑菌素A、白藜芦醇和香豆雌酚；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
43.根据权利要求1所述的组合物，其包含有效量的下列各项的组合：烟酸、NR、槲皮素、曲古抑菌素A、姜黄素、褪黑激素和芹菜素。
44.根据权利要求1所述的组合物，其包含有效量的下列各项的组合：一种或多种NAMPT上调剂；一种或多种NAD前体；一种或多种AMPK上调剂；以及任选地一种或多种NNMT下调剂。
45.根据权利要求1所述的组合物，其包含有效量的下列各项的组合：芹菜素、芦丁、烟酰胺、α硫辛酸和EGCG。
46.根据权利要求1所述的组合物，其包含有效量的下列各项的组合：白藜芦醇、槲皮素/芦丁、α硫辛酸和芹黄素。
47.根据权利要求1所述的组合物，其包含有效量的下列各项的组合：白藜芦醇、槲皮素/芦丁和EGCG。
48.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含可接受的赋形剂。
49.一种组合物，包含有效量的选自下列中的两种或更多种组分的组合：NAD前体、NAMPT上调剂、NQO1上调剂和NNMT下调剂；用于缓解、减轻或改善衰老的影响。
50.根据权利要求49所述的组合物，其中所述组合物包含NAD前体和NAMPT上调剂的组合。
51.根据权利要求49所述的组合物，其中所述组合物包含NAD前体和NQO1上调剂的组合。
52.根据权利要求49所述的组合物，其中所述组合物包含NAMPT上调剂和NQO1上调剂的组合。
53.根据权利要求49所述的组合物，其中所述组合物包含NAMPT上调剂和NNMT下调剂的组合。
54.根据权利要求49所述的组合物，其中所述组合物包含有效量的NAD前体、NAMPT上调剂和NQO1上调剂。
55.根据权利要求49所述的组合物，其中所述NAD前体包含多于一种有效组分。
56.根据权利要求49所述的组合物，其中所述NAMPT上调剂包含多于一种有效组分。
57.根据权利要求49所述的组合物，其中所述NQO1上调剂包含多于一种有效组分。
58.根据权利要求49至56中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含NAD酶下调剂。
59.根据权利要求49至56中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含NMNAT 1-3的上调剂。
60.根据权利要求49至56中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含Cx43抑制剂。
61.根据权利要求49所述的组合物，其中所述NAD前体选自下列中的一者或多者：烟酸(维生素B3)、色氨酸、喹啉酸、烟酸单核苷酸(NaMN)、烟酰胺核糖苷(NR)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、烟酰胺(NAM)、1-甲基烟酰胺(MNA)和烟酰胺单核苷酸(NMN)；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
62.根据权利要求61所述的组合物，其中所述NAD前体是下列中的任何两者或更多者的组合：烟酸(维生素B3)、色氨酸、喹啉酸、烟酸单核苷酸(NaMN)、烟酰胺核糖苷(NR)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、烟酰胺(NAM)、1-甲基烟酰胺(MNA)和烟酰胺单核苷酸(NMN)；以及它们的衍生物。
63.根据权利要求49所述的组合物，其中所述组合物中的NAD前体的量为约10mg至约1000mg。
64.根据权利要求49所述的组合物，其中所述NAMPT上调剂选自下列中的一者或多者：去氧肾上腺素、曲古抑菌素A、槲皮素(包括槲皮素的衍生物，诸如3,5,7,3’,4’-五羟基黄酮、EMIQ异槲皮苷、槲皮素3-O-葡萄糖苷、槲皮素3-O-鼠李糖苷；槲皮素3-O-鼠李糖基-(1→6)-葡萄糖苷(芦丁)；槲皮素-3-O-β-D-葡糖苷酸和3-甲基槲皮素)、视黄酸、商陆有丝分裂原、顺式白藜芦醇、反式白藜芦醇、褪黑激素、曲克芦丁、b-羟基-β-甲基丁酸酯、亮氨酸、芹菜素、姜黄素、杨梅素、染料木黄酮、(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、山柰酚、木樨草素、漆黄素、鞣花酸和儿茶酚；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
65.根据权利要求49所述的组合物，其中所述组合物中的NAMPT上调剂的量为约10mg至约1000mg。
66.根据权利要求49所述的组合物，其中所述NQO1上调剂选自下列中的一者或多者：褪黑激素、曲古抑菌素A、姜黄素、视黄酸、山柰酚、渥曼青霉素、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯、β-拉帕醌、氢醌、染料木黄酮、水杨酸甲酯、白藜芦醇、α-硫辛酸、18α甘草次酸、芹菜素、杨梅素、木樨草素、鞣花酸、儿茶酚和槲皮素(包括槲皮素的衍生物)；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
67.根据权利要求49所述的组合物，其中所述组合物中的NQO1上调剂的量为约10mg至约1000mg。
68.根据权利要求57所述的组合物，其中所述NAD酶下调剂是CD38下调剂、PARP1(聚[ADP-核糖]聚合酶1)和/或SIRTs(NAD依赖性脱乙酰酶去乙酰化酶)。
69.根据权利要求68所述的组合物，其中所述NAD酶下调剂是CD38下调剂。
70.根据权利要求68所述的组合物，其中所述NAD酶下调剂选自下列中的一者或多者：槲皮素、芹菜素、芦丁、木樨黄定、木樨草素、黑豆皮萃取物、姜黄素、杨梅素、染料木黄酮、(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、山柰酚和木樨草素；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
71.根据权利要求68所述的组合物，其中所述NAD酶下调剂包括槲皮素和芹菜素的组合。
72.根据权利要求57所述的组合物，其中所述组合物中的NAD酶下调剂的量为约10mg至约1000mg。
73.根据权利要求49所述的组合物，其中所述NNMT下调剂选自下列中的一者或多者：曲古抑菌素A、醉茄素A、儿茶素、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(绿茶叶提取物(EGCG))、鞣花酸；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
74.根据权利要求59所述的组合物，其中所述NMNAT 1-3上调剂是曲古抑菌素A及其衍生物。
75.根据权利要求60所述的组合物，其中所述Cx43抑制剂选自下列中的一者或多者：18-β-甘草酸、甘草甜素、光甘草定、ACT1肽、白藜芦醇、15-δ前列腺素J2和嘌呤霉素；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
76.根据权利要求49至75中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含CD73上调剂。
77.根据权利要求76所述的组合物，其中所述CD73上调剂选自下列中的一者或多者：金合欢素、前列地尔、茴香霉素、芹菜素、白杨素、地诺前列素、木樨草素、甲萘醌、杨梅素、槲皮素和曲古抑菌素A；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
78.根据权利要求49至77中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含CD157下调剂。
79.根据权利要求49至78中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含5′AMP激活的蛋白激酶(AMPK)上调剂。
80.根据权利要求79所述的组合物，其中所述AMPK上调剂选自下列中的一者或多者：白藜芦醇、二硝基苯酚、槲皮素、EMIQ异槲皮苷、小檗碱、α-硫辛酸、姜黄素、染料木黄酮、人参皂苷RE、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯、水杨酸盐、黄芪属、芦丁、芹菜素、杨梅素、山柰酚和木樨草素；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
81.根据权利要求49至80中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含NR激酶1/2(NRK1/2)上调剂。
82.根据权利要求80所述的组合物，其中所述NRK1/2上调剂选自下列中的一者或多者：视黄酸、曲古抑菌素A和白藜芦醇；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
83.根据权利要求49至82中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含NARPT上调剂。
84.根据权利要求49至83中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含喹啉酸磷酸核糖基转移酶(QPRT)上调剂。
85.根据权利要求49至84中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含NAD合酶1(NADSyn1)上调剂。
86.根据权利要求85所述的组合物，其中所述NADSyn1上调剂选自下列中的一者或多者：维生素D3和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
87.根据权利要求49至86中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含miRNA-34a下调剂。
88.根据权利要求87所述的组合物，其中所述miRNA-34a下调剂是锂及其衍生物。
89.根据权利要求49至88中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)上调剂。
90.根据权利要求49至89中任一项所述的组合物，其中所述PNP上调剂选自下列中的一者或多者：槲皮素、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯、曲古抑菌素A、白藜芦醇和香豆雌酚；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
91.根据权利要求49所述的组合物，其包含有效量的下列各项的组合：烟酸、NR、槲皮素、曲古抑菌素A、姜黄素、褪黑激素和芹菜素。
92.根据权利要求49所述的组合物，其包含有效量的下列各项的组合：一种或多种NAMPT上调剂；一种或多种NAD前体；一种或多种AMPK上调剂；以及任选地一种或多种NNMT下调剂。
93.根据权利要求49所述的组合物，其包含有效量的下列各项的组合：芹菜素、芦丁、烟酰胺、α硫辛酸和EGCG。
94.根据权利要求49所述的组合物，其包含有效量的下列各项的组合：白藜芦醇、槲皮素/芦丁、α硫辛酸和芹黄素。
95.根据权利要求49所述的组合物，其包含有效量的下列各项的组合：白藜芦醇、槲皮素/芦丁和EGCG。
96.根据权利要求49至95中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含可接受的赋形剂。
97.根据权利要求49至96中任一项所述的组合物，其中所述衰老的影响包括与年龄相关的皮肤状况、与日光暴露相关的皮肤状况、与污染暴露相关的皮肤状况、与氧化应激相关的皮肤状况，以及与生活方式选择诸如饮食、酒精和/或吸烟相关的皮肤状况。
98.根据权利要求97所述的组合物，其中所述衰老的影响包括与炎症性皮肤病症相关的皮肤状况，以及与自体免疫疾病皮肤病症相关的皮肤状况。
99.根据权利要求97所述的组合物，其中所述衰老的影响包括更加虚弱、弹性丧失、肌肉力量丧失、肌肉耐力丧失、能量丧失、认知清晰度丧失、记忆丧失等。
100.根据权利要求97所述的组合物，其中所述衰老的影响包括动脉粥样硬化和心血管疾病、癌症、关节炎、白内障、骨质疏松症、2型糖尿病、高血压和阿尔茨海默氏病。
101.根据权利要求98所述的组合物，其中所述衰老的影响是与年龄相关的皮肤状况。
102.根据权利要求101所述的组合物，其中所述与年龄相关的皮肤状况包括下列中的一者或多者：松垂、皱纹、皮肤弹性、皮肤衰老、皮肤含水度、创伤、痤疮、皮肤变暗、皮肤增白、色素沉着、老年斑、光泽丧失、浮肿、肤色不均匀、发红、酒渣鼻、屏障功能丧失、皮肤弹性丧失、紧实性丧失、妊娠纹、橘皮组织和干燥。
103.根据权利要求98所述的组合物，其中所述皮肤病症是由日光暴露引起的。
104.根据权利要求98所述的组合物，其中所述皮肤病症包括下列中的一者或多者：光化性角化病、雀斑、着色斑或老年斑、痣、光敏性、多形性日光疹、脂溢性角化病、皮肤癌(诸如黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌)、日光性弹性组织变性或皱纹和晒伤。
105.根据权利要求98所述的组合物，其中所述皮肤病症是由炎症引起的。
106.根据权利要求105所述的组合物，其中所述皮肤病症包括下列中的一者或多者：痤疮、皮脂缺乏性湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、盘状湿疹、湿疹性药疹、多形性红斑、红皮病、重力/静脉曲张性湿疹、手部湿疹、慢性苔癣角化病、光泽苔癣、扁平苔藓、单纯苔藓、线状苔藓、蕈样真菌病、苔癣性糠疹、牛皮癣、脂溢性皮炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症和血管炎。
107.根据权利要求98所述的组合物，其中所述皮肤病症是由自体免疫疾病引起的。
108.根据权利要求107所述的组合物，其中所述皮肤病症包括下列中的一者或多者：斑秃症、大疱性类天疱疮、皮肌炎、营养不良性大疱性表皮松解症、嗜酸性筋膜炎、寻常型天疱疮、牛皮癣、坏疽性脓皮病、硬皮病、系统性红斑狼疮和白癜风。
109.一种组合物，包含有效量的选自下列中的两种或更多种组分的组合：NAD前体、NAMPT上调剂、NQO1上调剂和NNMT下调剂；用于缓解、减轻或改善自体免疫疾病。
110.根据权利要求109所述的组合物，其中所述自体免疫病症选自系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、非肾小球性肾病、牛皮癣、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、白塞氏病、慢性肾小球肾炎、慢性血小板减少性紫癜和自体免疫溶血性贫血；以及它们的组合。
111.根据权利要求109所述的组合物，其中所述组合物包含NAD前体和NAMPT上调剂的组合。
112.根据权利要求109所述的组合物，其中所述组合物包含NAD前体和NQO1上调剂的组合。
113.根据权利要求109所述的组合物，其中所述组合物包含NAMPT上调剂和NQO1上调剂的组合。
114.根据权利要求109所述的组合物，其中所述组合物包含NAMPT上调剂和NNMT下调剂的组合。
115.根据权利要求109所述的组合物，其中所述组合物包含有效量的NAD前体、NAMPT上调剂和NQO1上调剂。
116.根据权利要求109所述的组合物，其中所述NAD前体包含多于一种有效组分。
117.根据权利要求109所述的组合物，其中所述NAMPT上调剂包含多于一种有效组分。
118.根据权利要求109所述的组合物，其中所述NQO1上调剂包含多于一种有效组分。
119.根据权利要求109至117中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含NAD酶下调剂。
120.根据权利要求109至117中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含NMNAT 1-3的上调剂。
121.根据权利要求109至117中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含Cx43抑制剂。
122.根据权利要求109所述的组合物，其中所述NAD前体选自下列中的一者或多者：烟酸(维生素B3)、色氨酸、喹啉酸、烟酸单核苷酸(NaMN)、烟酰胺核糖苷(NR)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、烟酰胺(NAM)、1-甲基烟酰胺(MNA)和烟酰胺单核苷酸(NMN)；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
123.根据权利要求116所述的组合物，其中所述NAD前体是下列中的任何两者或更多者的组合：烟酸(维生素B3)、色氨酸、喹啉酸、烟酸单核苷酸(NaMN)、烟酰胺核糖苷(NR)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、烟酰胺(NAM)、1-甲基烟酰胺(MNA)和烟酰胺单核苷酸(NMN)；以及它们的衍生物。
124.根据权利要求109所述的组合物，其中所述组合物中的NAD前体的量为约10mg至约1000mg。
125.根据权利要求109所述的组合物，其中所述NAMPT上调剂选自下列中的一者或多者：去氧肾上腺素、曲古抑菌素A、槲皮素(包括槲皮素的衍生物，诸如3,5,7,3’,4’-五羟基黄酮、EMIQ异槲皮苷、槲皮素3-O-葡萄糖苷、槲皮素3-O-鼠李糖苷；槲皮素3-O-鼠李糖基-(1→6)-葡萄糖苷(芦丁)；槲皮素-3-O-β-D-葡糖苷酸和3-甲基槲皮素)、视黄酸、商陆有丝分裂原、顺式白藜芦醇、反式白藜芦醇、褪黑激素、曲克芦丁、b-羟基-β-甲基丁酸酯、亮氨酸、芹菜素、姜黄素、杨梅素、染料木黄酮、(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、山柰酚、木樨草素、漆黄素、鞣花酸和儿茶酚；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
126.根据权利要求109所述的组合物，其中所述组合物中的NAMPT上调剂的量为约10mg至约1000mg。
127.根据权利要求109所述的组合物，其中所述NQO1上调剂选自下列中的一者或多者：褪黑激素、曲古抑菌素A、姜黄素、视黄酸、山柰酚、渥曼青霉素、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯、β-拉帕醌、氢醌、染料木黄酮、水杨酸甲酯、白藜芦醇、α-硫辛酸、18α甘草次酸、芹菜素、杨梅素、木樨草素、鞣花酸、儿茶酚和槲皮素(包括槲皮素的衍生物)；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
128.根据权利要求109所述的组合物，其中所述组合物中的NQO1上调剂的量为约10mg至约1000mg。
129.根据权利要求118所述的组合物，其中所述NAD酶下调剂是CD38下调剂、PARP1(聚[ADP-核糖]聚合酶1)和/或SIRTs(NAD依赖性脱乙酰酶去乙酰化酶)。
130.根据权利要求129所述的组合物，其中所述NAD酶下调剂是CD38下调剂。
131.根据权利要求129所述的组合物，其中所述NAD酶下调剂选自下列中的一者或多者：槲皮素、芹菜素、木樨黄定、木樨草素、芦丁、黑豆皮萃取物、姜黄素、杨梅素、染料木黄酮、(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、山柰酚和木樨草素；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
132.根据权利要求129所述的组合物，其中所述NAD酶下调剂包括槲皮素和芹菜素的组合。
133.根据权利要求118所述的组合物，其中所述组合物中的NAD酶下调剂的量为约10mg至约1000mg。
134.根据权利要求109所述的组合物，其中所述NNMT下调剂选自下列中的一者或多者：曲古抑菌素A、醉茄素A、儿茶素、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(绿茶叶提取物(EGCG))、鞣花酸；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
135.根据权利要求120所述的组合物，其中所述NMNAT 1-3上调剂是曲古抑菌素A及其衍生物。
136.根据权利要求121所述的组合物，其中所述Cx43抑制剂选自下列中的一者或多者：18-β-甘草酸、甘草甜素、光甘草定、ACT1肽、白藜芦醇、15-δ前列腺素J2和嘌呤霉素；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
137.根据权利要求109至136中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含CD73上调剂。
138.根据权利要求137所述的组合物，其中所述CD73上调剂选自下列中的一者或多者：金合欢素、前列地尔、茴香霉素、芹菜素、白杨素、地诺前列素、木樨草素、甲萘醌、杨梅素、槲皮素和曲古抑菌素A；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
139.根据权利要求109至138中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含CD157下调剂。
140.根据权利要求109至139中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含5′AMP激活的蛋白激酶(AMPK)上调剂。
141.根据权利要求140所述的组合物，其中所述AMPK上调剂选自下列中的一者或多者：白藜芦醇、二硝基苯酚、槲皮素、EMIQ异槲皮苷、小檗碱、α-硫辛酸、姜黄素、染料木黄酮、人参皂苷RE、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯、水杨酸盐、黄芪属、芦丁、芹菜素、杨梅素、山柰酚和木樨草素；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
142.根据权利要求109至141中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含NR激酶1/2(NRK1/2)上调剂。
143.根据权利要求142所述的组合物，其中所述NRK1/2上调剂选自下列中的一者或多者：视黄酸、曲古抑菌素A和白藜芦醇；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
144.根据权利要求109至143中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含NARPT上调剂。
145.根据权利要求109至144中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含喹啉酸磷酸核糖基转移酶(QPRT)上调剂。
146.根据权利要求109至145中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含NAD合酶1(NADSyn1)上调剂。
147.根据权利要求146所述的组合物，其中所述NADSyn1上调剂选自下列中的一者或多者：维生素D3和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
148.根据权利要求109至147中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含miRNA-34a下调剂。
149.根据权利要求148所述的组合物，其中所述miRNA-34a下调剂是锂及其衍生物。
150.根据权利要求109至149中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)上调剂。
151.根据权利要求150所述的组合物，其中所述PNP上调剂选自下列中的一者或多者：槲皮素、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯、曲古抑菌素A、白藜芦醇和香豆雌酚；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
152.根据权利要求109所述的组合物，其包含有效量的下列各项的组合：烟酸、NR、槲皮素、曲古抑菌素A、姜黄素、褪黑激素和芹菜素。
153.根据权利要求109所述的组合物，其包含有效量的下列各项的组合：一种或多种NAMPT上调剂；一种或多种NAD前体；一种或多种AMPK上调剂；以及任选地一种或多种NNMT下调剂。
154.根据权利要求109所述的组合物，其包含有效量的下列各项的组合：芹菜素、芦丁、烟酰胺、α硫辛酸和EGCG。
155.根据权利要求109所述的组合物，其包含有效量的下列各项的组合：白藜芦醇、槲皮素/芦丁、α硫辛酸和芹黄素。
156.根据权利要求109所述的组合物，其包含有效量的下列各项的组合：白藜芦醇、槲皮素/芦丁和EGCG。
157.根据权利要求109至156中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含可接受的赋形剂。
158.根据权利要求109至157中任一项所述的组合物，用于局部、透皮、口服或肠胃外施用。
159.根据权利要求158所述的组合物，用于局部施用。
160.根据权利要求159所述的组合物，为水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、霜剂、凝胶、喷雾剂、透皮贴剂或绷带的形式。
161.根据权利要求158所述的组合物，用于肠胃外施用。
162.根据权利要求161所述的组合物，用于以肌内、静脉内、皮下、腹膜内、局部或透皮推注或连续输注的形式肠胃外施用。
163.根据权利要求158所述的组合物，用于透皮施用。
164.根据权利要求163所述的组合物，为水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、霜剂、凝胶、喷雾剂、透皮贴剂或绷带的形式。
165.根据权利要求158所述的组合物，用于口服施用。
166.根据权利要求165所述的组合物，用于以固体形式口服施用，所述固体形式包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、食物棒或糖果。
167.根据权利要求165所述的组合物，用于以液体形式口服施用，所述液体形式包括溶液剂、混悬剂或乳剂，或者以糖浆剂、甜浆剂、酏剂、液体饮料或食品的形式口服施用。
168.一种缓解、减轻或改善宿主中的衰老的影响的方法，所述方法包括施用有效量的包含下列各项的组合的组合物：NAD前体、NAMPT上调剂、NQO1上调剂和NNMT下调剂。
169.根据权利要求168所述的方法，其中所述组合物包含NAD前体和NAMPT上调剂的组合。
170.根据权利要求168所述的方法，其中所述组合物包含NAD前体和NQO1上调剂的组合。
171.根据权利要求168所述的方法，其中所述组合物包含NAMPT上调剂和NQO1上调剂的组合。
172.根据权利要求168所述的组合物，其中所述组合物包含NAMPT上调剂和NNMT下调剂的组合。
173.根据权利要求168所述的方法，其中所述组合物包含有效量的NAD前体、NAMPT上调剂和NQO1上调剂。
174.根据权利要求168所述的方法，其中所述NAD前体包含多于一种有效组分。
175.根据权利要求168所述的方法，其中所述NAMPT上调剂包含多于一种有效组分。
176.根据权利要求168所述的方法，其中所述NQO1上调剂包含多于一种有效组分。
177.根据权利要求168至175中任一项所述的方法，其中所述组合物包含NAD酶下调剂。
178.根据权利要求168至175中任一项所述的方法，其中所述组合物包含NMNAT 1-3的上调剂。
179.根据权利要求168至175中任一项所述的方法，其中所述组合物包含Cx43抑制剂。
180.根据权利要求168所述的方法，其中所述NAD前体选自下列中的一者或多者：烟酸(维生素B3)、色氨酸、喹啉酸、烟酸单核苷酸(NaMN)、烟酰胺核糖苷(NR)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、烟酰胺(NAM)、1-甲基烟酰胺(MNA)和烟酰胺单核苷酸(NMN)；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
181.根据权利要求180所述的方法，其中所述NAD前体是下列中的任何两者或更多者的组合：烟酸(维生素B3)、色氨酸、喹啉酸、烟酸单核苷酸(NaMN)、烟酰胺核糖苷(NR)、烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)、烟酰胺(NAM)、1-甲基烟酰胺(MNA)和烟酰胺单核苷酸(NMN)；以及它们的衍生物。
182.根据权利要求168所述的方法，其中所述组合物中的NAD前体的量为约10mg至约1000mg。
183.根据权利要求168所述的方法，其中所述NAMPT上调剂选自下列中的一者或多者：去氧肾上腺素、曲古抑菌素A、槲皮素(包括槲皮素的衍生物，诸如3,5,7,3’,4’-五羟基黄酮、EMIQ异槲皮苷、槲皮素3-O-葡萄糖苷、槲皮素3-O-鼠李糖苷；槲皮素3-O-鼠李糖基-(1→6)-葡萄糖苷(芦丁)；槲皮素-3-O-β-D-葡糖苷酸和3-甲基槲皮素)、视黄酸、商陆有丝分裂原、顺式白藜芦醇、反式白藜芦醇、褪黑激素、曲克芦丁、b-羟基-β-甲基丁酸酯、亮氨酸、芹菜素、姜黄素、杨梅素、染料木黄酮、(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、山柰酚、木樨草素、漆黄素、鞣花酸和儿茶酚；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
184.根据权利要求168所述的方法，其中所述组合物中的NAMPT上调剂的量为约10mg至约1000mg。
185.根据权利要求168所述的方法，其中所述NQO1上调剂选自下列中的一者或多者：褪黑激素、曲古抑菌素A、姜黄素、视黄酸、山柰酚、渥曼青霉素、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯、β-拉帕醌、氢醌、染料木黄酮、水杨酸甲酯、白藜芦醇、α-硫辛酸、18α甘草次酸、芹菜素、杨梅素、木樨草素、鞣花酸、儿茶酚和槲皮素(包括槲皮素的衍生物)；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
186.根据权利要求168所述的方法，其中所述组合物中的NQO1上调剂的量为约10mg至约1000mg。
187.根据权利要求176所述的方法，其中所述NAD酶下调剂是CD38下调剂、PARP1(聚[ADP-核糖]聚合酶1)和/或SIRTs(NAD依赖性脱乙酰酶去乙酰化酶)。
188.根据权利要求187所述的方法，其中所述NAD酶下调剂是CD38下调剂。
189.根据权利要求187所述的方法，其中所述NAD酶下调剂选自下列中的一者或多者：槲皮素、芹菜素、芦丁、木樨黄定、木樨草素、黑豆皮萃取物、姜黄素、杨梅素、染料木黄酮、(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、山柰酚和木樨草素；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
190.根据权利要求187所述的方法，其中所述NAD酶下调剂包括槲皮素和芹菜素的组合。
191.根据权利要求176所述的方法，其中所述组合物中的NAD酶下调剂的量为约10mg至约1000mg。
192.根据权利要求172所述的方法，其中所述NNMT下调剂选自下列中的一者或多者：曲古抑菌素A、醉茄素A、儿茶素、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(绿茶叶提取物(EGCG))、鞣花酸；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
193.根据权利要求178所述的方法，其中所述NMNAT 1-3上调剂是曲古抑菌素A及其衍生物。
194.根据权利要求179所述的方法，其中所述Cx43抑制剂选自下列中的一者或多者：18-β-甘草酸、甘草甜素、光甘草定、ACT1肽、白藜芦醇、15-δ前列腺素J2和嘌呤霉素；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
195.根据权利要求168至194中任一项所述的方法，其中所述组合物包含CD73上调剂。
196.根据权利要求195所述的方法，其中所述CD73上调剂选自下列中的一者或多者：金合欢素、前列地尔、茴香霉素、芹菜素、白杨素、地诺前列素、木樨草素、甲萘醌、杨梅素、槲皮素和曲古抑菌素A；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
197.根据权利要求168至196中任一项所述的方法，其中所述组合物包含CD157下调剂。
198.根据权利要求168至197中任一项所述的方法，其中所述组合物包含5′AMP激活的蛋白激酶(AMPK)上调剂。
199.根据权利要求198所述的方法，其中所述AMPK上调剂选自下列中的一者或多者：白藜芦醇、二硝基苯酚、槲皮素、EMIQ异槲皮苷、小檗碱、α-硫辛酸、姜黄素、染料木黄酮、人参皂苷RE、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯、水杨酸盐、黄芪属、芦丁、芹菜素、杨梅素、山柰酚和木樨草素；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
200.根据权利要求168至199中任一项所述的方法，其中所述组合物包含NR激酶1/2(NRK1/2)上调剂。
201.根据权利要求200所述的方法，其中所述NRK1/2上调剂选自下列中的一者或多者：视黄酸、曲古抑菌素A和白藜芦醇；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
202.根据权利要求168至201中任一项所述的方法，其中所述组合物包含NARPT上调剂。
203.根据权利要求168至202中任一项所述的方法，其中所述组合物包含喹啉酸磷酸核糖基转移酶(QPRT)上调剂。
204.根据权利要求168至203中任一项所述的方法，其中所述组合物包含NAD合酶1(NADSyn1)上调剂。
205.根据权利要求204所述的方法，其中所述NADSyn1上调剂选自下列中的一者或多者：维生素D3和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
206.根据权利要求168至205中任一项所述的方法，其中所述组合物包含miRNA-34a下调剂。
207.根据权利要求206所述的方法，其中所述miRNA-34a下调剂是锂及其衍生物。
208.根据权利要求168至207中任一项所述的方法，其中所述组合物包含嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)上调剂。
209.根据权利要求208所述的方法，其中所述PNP上调剂选自下列中的一者或多者：槲皮素、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯、曲古抑菌素A、白藜芦醇和香豆雌酚；以及它们的衍生物；以及它们的任何组合。
210.根据权利要求168所述的方法，其包含有效量的下列各项的组合：烟酸、NR、槲皮素、曲古抑菌素A、姜黄素、褪黑激素和芹菜素。
211.根据权利要求168所述的组合物，其包含有效量的下列各项的组合：一种或多种NAMPT上调剂；一种或多种NAD前体；一种或多种AMPK上调剂；以及任选地一种或多种NNMT下调剂。
212.根据权利要求168所述的组合物，其包含有效量的下列各项的组合：芹菜素、芦丁、烟酰胺、α硫辛酸和EGCG。
213.根据权利要求168所述的组合物，其包含有效量的下列各项的组合：白藜芦醇、槲皮素/芦丁、α硫辛酸和芹黄素。
214.根据权利要求168所述的组合物，其包含有效量的下列各项的组合：白藜芦醇、槲皮素/芦丁和EGCG。
215.根据权利要求168至214中任一项所述的方法，其中所述组合物包含可接受的赋形剂。
216.根据权利要求168至215中任一项所述的方法，其中所述组合物的日剂量为约0.1mg/kg体重至约500mg/kg体重。
217.根据权利要求216所述的方法，其中所述日剂量以每天最多三次或四次的分剂量施用。
218.根据权利要求168所述的方法，其中所述衰老的影响包括与年龄相关的皮肤状况、与日光暴露相关的皮肤状况、与污染暴露相关的皮肤状况、与氧化应激相关的皮肤状况，以及与生活方式选择诸如饮食、酒精和/或吸烟相关的皮肤状况。
219.根据权利要求218所述的方法，其中所述衰老的影响包括与炎症性皮肤病症相关的皮肤状况，以及与自体免疫疾病皮肤病症相关的皮肤状况。
220.根据权利要求168所述的方法，其中所述衰老的影响包括更加虚弱、弹性丧失、肌肉力量丧失、肌肉耐力丧失、能量丧失、认知清晰度丧失、记忆丧失等。
221.根据权利要求168所述的方法，其中所述衰老的影响包括动脉粥样硬化和心血管疾病、癌症、关节炎、白内障、骨质疏松症、2型糖尿病、高血压和阿尔茨海默氏病。
222.根据权利要求218所述的方法，其中所述皮肤病症是与年龄相关的皮肤状况。
223.根据权利要求222所述的方法，其中所述与年龄相关的皮肤状况包括下列中的一者或多者：松垂、皱纹、皮肤弹性、皮肤衰老、皮肤含水度、创伤、痤疮、皮肤变暗、皮肤增白、色素沉着、老年斑、光泽丧失、浮肿、肤色不均匀、发红、酒渣鼻、屏障功能丧失、皮肤弹性丧失、紧实性丧失、妊娠纹、橘皮组织和干燥。
224.根据权利要求218所述的方法，其中所述皮肤病症是由日光暴露引起的。
225.根据权利要求224所述的方法，其中所述皮肤病症包括下列中的一者或多者：光化性角化病、雀斑、着色斑或老年斑、痣、光敏性、多形性日光疹、脂溢性角化病、皮肤癌(诸如黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌)、日光性弹性组织变性或皱纹和晒伤。
226.根据权利要求219所述的方法，其中所述皮肤病症是由炎症引起的。
227.根据权利要求226所述的方法，其中所述皮肤病症包括下列中的一者或多者：痤疮、皮脂缺乏性湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、盘状湿疹、湿疹性药疹、多形性红斑、红皮病、重力/静脉曲张性湿疹、手部湿疹、慢性苔癣角化病、光泽苔癣、扁平苔藓、单纯苔藓、线状苔藓、蕈样真菌病、苔癣性糠疹、牛皮癣、脂溢性皮炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症和血管炎。
228.根据权利要求219所述的方法，其中所述皮肤病症是由自体免疫疾病引起的。
229.根据权利要求228所述的方法，其中所述皮肤病症包括下列中的一者或多者：斑秃症、大疱性类天疱疮、皮肌炎、营养不良性大疱性表皮松解症、嗜酸性筋膜炎、寻常型天疱疮、牛皮癣、坏疽性脓皮病、硬皮病、系统性红斑狼疮和白癜风。
230.一种缓解、减轻或改善宿主中的自体免疫病症的影响的方法，所述方法包括施用有效量的包含下列各项的组合的组合物：NAD前体、NAMPT上调剂和NQO1上调剂。
231.根据权利要求230所述的方法，其中所述自体免疫病症选自系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、非肾小球性肾病、牛皮癣、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、白塞氏病、慢性肾小球肾炎、慢性血小板减少性紫癜和自体免疫溶血性贫血；以及它们的组合。
232.根据权利要求168至231中任一项所述的方法，用于局部、透皮、口服或肠胃外施用。
233.根据权利要求232所述的方法，用于局部施用。
234.根据权利要求233所述的方法，为水性溶液剂、混悬剂、精华液、软膏剂、霜剂、凝胶、喷雾剂、透皮贴剂或绷带的形式。
235.根据权利要求232所述的方法，用于口服施用。
236.根据权利要求235所述的方法，用于以固体形式口服施用，所述固体形式包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、食物棒或糖果。
237.根据权利要求235所述的方法，用于以液体形式口服施用，所述液体形式包括溶液剂、混悬剂或乳剂，或者以糖浆剂、甜浆剂、酏剂、液体饮料或食品的形式口服施用。
238.根据权利要求232所述的方法，用于肠胃外施用。
239.根据权利要求232所述的方法，用于以肌内、静脉内、皮下、腹膜内、局部或透皮推注或连续输注的形式肠胃外施用。
240.根据权利要求232所述的方法，用于透皮施用。
241.根据权利要求240所述的方法，为水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、霜剂、凝胶、喷雾剂、透皮贴剂或绷带的形式。
242.一种缓解、减轻或改善宿主中的衰老的影响的方法，所述方法包括通过施用有效量的根据权利要求1所述的组合物来增强内源性和外源性的NAD和/或NAD前体。
243.根据权利要求242所述的方法，其包括单独施用有效量的根据权利要求1所述的组合物。
244.根据权利要求242所述的方法，施用有效量的根据权利要求1所述的组合物，作为伴随NAD IV输注和/或施用口服NAD前体的辅助疗法。
245.一种如本文参照所附说明书所述的组合物、用途或方法。
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