CN111909151A - 一种构筑手性有机分子笼的普适性方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种构筑手性有机分子笼的普适性方法，该方法以2,6‑二羰基‑4‑取代苯酚结构为母核，以偶联反应、甲氧基保护和脱保护反应、达夫反应等来进行醛配体的合成，并且通过引入各种苯环、萘、蒽等刚性功能基团构筑不同结构和功能的多醛合成子，然后与手性环己二胺在有机/水/酸条件下高效构建手性多孔分子笼的模块化方法。该方法具有配体设计简单高效、手性分子笼构型丰富且易纯化、配体适用范围广以及反应易扩大等优势。利用该模块化合成方法可大量制备一系列结构丰富可调的手性分子笼用于吸附、分离、催化、能源等领域。

Description

一种构筑手性有机分子笼的普适性方法
技术领域
本发明涉及手性多孔材料合成领域，具体涉及一种构筑手性有机分子笼的普适性方法。
背景技术
手性化合物在生命科学、医药、食品科学以及材料科学等众多领域具有重要的作用。手性多孔分子笼是近年来才发展起来的一类新型可溶性多孔材料，具有形状可保持的刚性有机骨架、永久性内部孔洞以及堆积贯通孔道，同时兼具空腔尺寸大小可调、易于后修饰、溶解性好等特点。作为一类新型手性多孔材料，手性分子笼本身优良的溶解性赋予了其加工处理方面的优势，同时也使其可与其它材料复合获得更多结构和性能。手性分子笼在气体存储与分离、手性分离、催化、传感等领域具有极好的应用前景。
然而，手性有机分子笼的设计及构建仍然具有相当大的挑战，基于动态亚胺化学方法构建的手性分子笼一般要求合成子（醛和胺）具有可匹配的对称构型与弯曲角度以确保封闭笼构型的形成，同时要求生成的目标分子笼是体系中的热力学产物。另外，分子笼自组装所采用的反应体系(溶剂、温度等)对最终目标产物的构型和结晶结构具有重要的影响。因此，如何合理的设计合成子结构、构型和角度，以及选择合适的反应体系对组装新型手性分子笼具有十分重要的意义。
通过检索可知，关于分子笼设计的研究颇多，英国利物浦大学A. I. Cooper等人（Cooper et al., Nature Chem., 2017, 9, 17-25, DOI: 10.1038/NCHEM.2663）利用四醛配体与环己二胺在有机溶剂中自组装得到TCC系列分子笼，但该研究中报道的分子笼配体的合成路线涉及的反应类型较广，某些反应原料价格较贵，且分子笼的自组装溶液体系多为非均相体系，难以实现大批量生产。
现有的手性有机分子笼的设计和制备仍然存在着较大的挑战，目前还没有一种方法能够高效、模块化的合成大批量手性分子笼材料，这其中就包括配体构型设计上的考虑，结晶条件和结晶溶剂的选择，以及目标产物的提纯等等一系列问题亟待解决。
发明内容
针对现有手性分子笼结构设计和构建的难点，本发明提出了一种构筑手性有机分子笼的普适性方法，该方法以2,6-二羰基-4-取代苯酚结构为母核构建多醛合成子，与手性环己二胺在有机/水/酸条件下高效构建手性多孔分子笼的模块化方法。该方法具有配体设计简单高效、手性分子笼构型丰富且易纯化、配体适用范围广以及反应易扩大等优势。利用该模块化合成方法可大量制备一系列结构丰富可调的手性分子笼用于吸附、分离、催化、能源等领域。
为解决现有技术问题，本发明采取的技术方案为：
一种构筑手性有机分子笼的普适性方法，包括以下步骤：
步骤1，线型或V型多醛合成子的模块化合成
利用2,6-二羰基-4-取代苯酚的4取代位置通过反应引入刚性官能团，通过刚性官能团长度和取代位置的变化来调控合成子的长度和构型，即得多醛合成子，所述醛基数量≥4的整数；
步骤2，新型手性分子笼的模块化合成
利用多醛合成子与手性环己二胺在有机溶剂/水/酸溶液体系中，室温~150℃下进行自组装得到微晶或粉末的目标分子笼；所述手性环己二胺为(S,S)-1,2环己二胺或(R,R)-1,2环己二胺。
作为改进的是，步骤1的具体步骤为：对甲苯硼酸与双溴代苯衍生物a在四（三苯基膦）钯催化下偶联得到化合物b,然后化合物b在盐酸吡啶盐中脱去甲氧基得到双酚衍生结构c，最后化合物c通过达夫反应生成多醛合成子。
作为改进的是，步骤1中所述刚性官能团为苯基、萘基、联苯、吡啶、芘、噻吩、邻菲啰啉中任一种；或其衍生结构。
作为改进的是，所述反应为偶联反应、脱保护或达夫反应。
作为改进的是，步骤2中所述有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或N,N-二乙基乙酰胺中一种或任意两种组合，酸溶液为的稀盐酸、醋酸或三氟乙酸中一种。
有益效果：
与现有技术相比，本发明一种构筑手性有机分子笼的普适性方法，该方法以2,6-二羰基-4-取代苯酚结构为母核构建多醛合成子，与手性环己二胺在有机/水/酸条件下高效构建手性多孔分子笼的模块化方法。该方法具有配体设计简单高效、手性分子笼构型丰富且易纯化、配体适用范围广以及反应易扩大等优势。利用该模块化合成方法可大量制备一系列结构丰富可调的手性分子笼用于吸附、分离、催化、能源等领域。
附图说明
图1为V型吡啶四醛氢谱图谱（400 MHz,CDCl3）；
图2为V型吡啶[3+6]手性分子笼ESI-MS图谱；
图3为V型吡啶[3+6]手性分子笼核磁图谱（500MHz,CDCl3）；
图4为线型萘四醛核磁图谱（400 MHz,CDCl3）
图5为线型萘[3+6]手性分子笼ESI-MS质谱图；
图6为线型萘[3+6]手性分子笼核磁图谱（500 MHz,CDCl3）。
具体实施方式
多醛合成子的模块化合成反应式，如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，
Figure DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE006
新型手性分子笼的模块化合成反应式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
其中，
Figure DEST_PATH_IMAGE010
实施例1 V型吡啶[3+6]型手性分子笼的合成
反应式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
V型吡啶四醛的合成
分别称取3,5-二溴吡啶（4.68 g, 20 mmol），对甲氧基苯硼酸（6.68 g, 44 mmol）, 碳酸铯（9.75 g, 30 mmol）, 四（三苯基膦）钯（0.05g, 0.04 mmol），置入150ml两口瓶中, 加入甲苯80 ml, 去离子水20 ml，惰性气体保护100℃回流，反应24 h后冷却至室温，溶液中析出大量透明晶体，过滤水洗得到化合物1 (4.2g,72%)；称取4.2 g化合物1和20 g吡啶盐酸盐到100 ml单口反应瓶中，氮气保护190℃回流反应5 h后冷却至室温，加入80 ml去离子水室温搅拌0.5 h后析出大量白色粉末，过滤水洗得到白色粉末2（4.1g, 97%）; 称取白色粉末2 (2.63 g,10 mmol) 和六亚甲基四胺（14 g,100 mmol）到250 ml两口瓶中，氮气保护，然后加入60 ml 三氟乙酸TFA，100℃回流反应24 h，冷却至室温，加入3 mol/L HCl 150ml, 100℃水解1.5 h后，析出大量黄色粉末，过滤水洗得V型吡啶四醛粗品3（1.5 g, 40%）, V型吡啶四醛粗品3在二甲基亚砜溶液中重结晶得到黄色微晶3（1g, 66%）见图1。
V型吡啶[3+6]型手性分子笼的组装：
称取V型吡啶四醛3 (375 mg,1 mmol)到100 ml单口反应瓶中，加入 20 ml N,N-二甲基甲酰胺超声溶解并置于140℃回流搅拌至全部溶解，然后称取（1R, 2R）-环己二胺（250mg, 2.2 mmol）溶解在10 ml甲醇中，逐滴加入到上述四醛N,N-二甲基甲酰胺溶液中，滴加完毕后再向上述反应液中加入5 ml 0.1 mol/L 稀盐酸，上述反应液在140℃下回流反应24h后降至室温，析出大量黄色粉末，过滤并用乙醇洗涤多次得到V型吡啶[3+6]型手性分子笼cage 1 (310 mg, 58%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ=14.69(s, 6H), 8.72(s, 6H), 8.63(d, 6H), 8.23(s, 6H), 8.05(s, 6H), 7.34(s, 3H), 3.41(m, 12H), 1.79(m, 48H).ESI-MS (m/z): 理论 [M+H]+ = 1595.98; 实际1596.08,具体见图2和图3所示。
实施例2 线型萘基[3+6]型手性分子笼的合成
反应式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
线型萘基四醛的合成：
分别称取1,4-二溴代萘（5.66 g, 20 mmol），对甲氧基苯硼酸（6.68 g, 44 mmol）, 碳酸铯（9.75 g, 30 mmol）, 四（三苯基膦）钯（0.05 g, 0.04 mmol）到150ml两口瓶中, 加入甲苯80 ml, 去离子水20 ml，惰性气体保护100℃回流，反应24 h后冷却至室温，溶液中析出大量白色针状晶体，过滤水洗得到化合物4 (6.10 g, 89%)；称取6 g化合物4和20 g吡啶盐酸盐到100 ml单口反应瓶中，氮气保护190℃回流反应5 h后冷却至室温，加入80 ml去离子水室温搅拌0.5 h后析出大量白色粉末，过滤水洗得到白色粉末5（6 g, 100%）; 称取白色粉末5 (3.12 g, 10 mmol)和六亚甲基四胺（14 g,100 mmol）到250 ml两口瓶中，氮气保护，然后加入60 ml三氟乙酸TFA，100℃回流反应24 h，冷却至室温，加入3 mol/L HCl 150ml, 100℃水解1.5 h后，析出大量黄色粉末，过滤水洗得线型萘四醛粗品6（1.8 g, 42 %）,线型萘四醛粗品6通过柱层析纯化（200目硅胶，洗脱剂：CH2Cl2/MeOH = 25/1）得到黄微晶线型萘四醛6（1.5 g, 83%）见图4。
线型萘基[3+6]型手性分子笼的组装：
称取线型萘四醛6 (212 mg,0.5 mmol)到100ml单口反应瓶中，加入20 ml N,N-二甲基甲酰胺超声溶解并置于140℃回流搅拌至全部溶解，然后称取（1R, 2R）-环己二胺（125 mg,1.1 mmol）溶解在10 ml甲醇中，逐滴加入到上述四醛N,N-二甲基甲酰胺溶液中，滴加完毕后再向上述反应液中加入5 ml 0.1 mol/L 稀盐酸，上述反应液在140℃下回流反应24 h后降至室温，析出大量黄色粉末，过滤并用乙醇洗涤多次得到线型萘[3+6]型手性分子笼cage 2（180 mg, 62%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 14.26(s, 6H), 8.69(s, 6H), 8.13(s, 6H), 7.83 (s, 6H), 7.73(m, 6H), 7.37(m, 6H), 7.12(s, 6H), 7.08(s, 6H),3.33(m, 12H), 1.87(m, 48H). ESI-MS(m/z): 理论：[M+H]+= 1742.85, 实际：1742.86,具体见图5和图6所示。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，本发明的保护范围不限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换均落入本发明的保护范围内。

Claims (5)

1. 一种构筑手性有机分子笼的普适性方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，线型或V型多醛合成子的模块化合成
利用2,6-二羰基-4-取代苯酚的4取代位置通过反应引入刚性官能团，通过刚性官能团长度和取代位置的变化来调控合成子的长度和构型，即得多醛合成子，所述醛基数量≥4的整数；
步骤2，新型手性分子笼的模块化合成
利用多醛合成子与手性环己二胺在有机溶剂/水/酸溶液体系中，室温~150℃下进行自组装得到微晶或粉末的目标分子笼；所述手性环己二胺为(S,S)-1,2环己二胺或(R,R)-1,2环己二胺。
2.根据权利要求1所述的一种构筑手性有机分子笼的普适性方法，其特征在于，步骤1的具体步骤为：对甲苯硼酸与双溴代苯衍生物a在四（三苯基膦）钯催化下偶联得到化合物b,然后化合物b在盐酸吡啶盐中脱去甲氧基得到双酚衍生结构c，最后化合物c通过达夫反应生成多醛合成子。
3.根据权利要求1所述的一种构筑手性有机分子笼的普适性方法，其特征在于，步骤1中所述刚性官能团为苯基、萘基、联苯、吡啶、芘、噻吩、邻菲啰啉中任一种；或其衍生结构。
4.根据权利要求1所述的一种构筑手性有机分子笼的普适性方法，其特征在于，所述反应为偶联反应、脱保护或达夫反应。
5.根据权利要求1所述的一种构筑手性有机分子笼的普适性方法，其特征在于，步骤2中所述有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或N,N-二乙基乙酰胺中一种或任意两种组合，酸溶液为的稀盐酸、醋酸或三氟乙酸中一种。
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