CN111909124A - 一种顺式-2,3-降冰片烷二羧酸酐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物的制备技术领域，具体涉及一种顺式‑2,3‑降冰片烷二羧酸酐的制备方法，反应式如下所示：
本发明条件温和，对设备没有特殊要求，所用溶剂大部分为水溶液，少量的有机溶剂，操作简单，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于化合物的制备技术领域，具体涉及一种顺式-2,3-降冰片烷二羧酸酐的制备方法。
背景技术
顺式-2,3-降冰片烷二羧酸酐(降冰片烷)为制备盐酸鲁拉西酮的重要中间体，盐酸鲁拉西酮是由日本住友制药公司开发的非典型抗精神病药物，于2010年10月28日以商品名Latuda首次在美国上市。盐酸鲁拉西酮对5-HT2A受体和多巴胺D2受体均具有高度亲和力，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效。
发明内容
本发明目的在于为顺式-2,3-降冰片烷二羧酸酐的制备提供一种新构思方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种顺式-2,3-降冰片烷二羧酸酐的制备方法，包括如下步骤：
S1.以结构式如化合物(Ⅰ)所示的纳迪克酸酐作为起始原料，在常用溶剂的水溶液或碱液存在的条件下，室温水解，过滤，得到结构式如化合物(Ⅱ)所示的中间体或其羧酸盐；
S2.结构式如化合物(Ⅱ)所示的中间体或其羧酸盐在常用溶剂的水溶液或碱液存在的条件下，80～100℃转型得到两种构型的混合物，所述混合物在常用溶剂的水溶液或碱液中拆分得到结构式如化合物(Ⅲ)所示的中间体或其羧酸盐；
S3.在常用溶剂的水溶液或碱液存在的条件下，以钯碳、镍或钌作为催化剂，作为催化剂，对结构式如化合物(Ⅲ)所示的中间体或其羧酸盐加氢，烘干，得到结构式如(Ⅳ)所示的化合物；
S4.在有机溶剂存在的条件下，结构式如(Ⅳ)所示的化合物使用醋酐关环，浓缩析晶，得到结构式如(Ⅴ)所示的降冰片烷；
上述步骤S1～S4的反应式如下所示：
优选地，所述常用溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇或四氢呋喃中的一种。
优选地，所述碱液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液中的一种。
优选地，所述有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种。
优选地，步骤S1.结构式如化合物(Ⅰ)所示的纳迪克酸酐与常用溶剂的水溶液或碱液的质量比为1:2～3。
优选地，步骤S2.结构式如化合物(Ⅱ)所示的中间体或其羧酸盐与常用溶剂的水溶液或碱液的质量比为1:2～3。
本发明条件温和，对设备没有特殊要求，所用溶剂大部分为水溶液，少量的有机溶剂，操作简单，适合大规模生产。
附图说明
图1本发明实施例1制备的化合物(Ⅱ)的核磁氢谱图；
图2本发明实施例1制备的化合物(Ⅲ)的核磁氢谱图；
图3本发明实施例1制备的化合物(Ⅳ)的核磁氢谱图；
图4本发明实施例1制备的化合物(Ⅴ)的核磁氢谱图；
图5本发明实施例1制备的化合物(Ⅴ)的核磁碳谱图；
图6本发明实施例1制备的化合物(Ⅴ)的质谱图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施例做详细说明。
实施例1
一种顺式-2,3-降冰片烷二羧酸酐的制备方法，包括如下步骤：
S1.以10.0g结构式如化合物(Ⅰ)所示的纳迪克酸酐作为起始原料，在20.0g50％vol乙醇存在的条件下，25℃室温下搅拌1h水解，过滤，得到结构式如化合物(Ⅱ)所示的中间体湿料11.1g；
S2.取10.0g结构式如化合物(Ⅱ)所示的中间体，在20.0g50％vol乙醇存在的条件下，90℃转型以得到两种构型的混合物，所述混合物在50％vol乙醇中拆分得到结构式如化合物(Ⅲ)所示的中间体湿料2.2g；
S3.在50％vol乙醇存在的条件下，以钯碳作为催化剂，对结构式如化合物(Ⅲ)所示的中间体1.5g进行加氢，过滤，烘干，得到结构式如(Ⅳ)所示的化合物0.92g；
S4.在丙酮存在的条件下，结构式如(Ⅳ)所示的化合物使用醋酐关环，浓缩析晶，烘干，得到结构式如(Ⅴ)所示的降冰片烷0.81g；重量收率8.1％；
上述步骤S1～S4的反应式如下所示：
实施例2
一种顺式-2,3-降冰片烷二羧酸酐的制备方法，包括如下步骤：
S1.以10.0g结构式如化合物(Ⅰ)所示的纳迪克酸酐作为起始原料，在30.0g75％vol丙酮存在的条件下，25℃室温下搅拌1h水解，过滤，得到结构式如化合物(Ⅱ)所示的中间体湿料1.22g；
S2.取11.0g结构式如化合物(Ⅱ)所示的中间体，在20g75％vol丙酮存在的条件下，100℃转型以得到两种构型的混合物，所述混合物在80％vol甲醇中拆分得到结构式如化合物(Ⅲ)所示的中间体湿料2.5g；
S3.在75％四氢呋喃存在的条件下，以镍作为催化剂，对结构式如化合物(Ⅲ)所示的中间体2.2g进行加氢，烘干，得到结构式如(Ⅳ)所示的化合物1.3g；
S4.在乙酸乙酯存在的条件下，结构式如(Ⅳ)所示的化合物使用醋酐关环，浓缩析晶，烘干，得到结构式如(Ⅴ)所示的降冰片烷0.99g；重量收率9.9％；
上述步骤S1～S4的反应式如下所示：
实施例3
一种顺式-2,3-降冰片烷二羧酸酐的制备方法，包括如下步骤：
S1.以10.0g结构式如化合物(Ⅰ)所示的纳迪克酸酐作为起始原料，在25.0g65％wt氢氧化钠溶液存在的条件下，25℃室温下搅拌1h水解，过滤，得到结构式如化合物(Ⅱ)所示的中间体的羧酸盐湿料13.3g；
S2.取12.0g结构式如化合物(Ⅱ)所示的中间体的羧酸盐，在25g65％wt氢氧化钠溶液存在的条件下，80℃转型得到两种构型的混合物，所述混合物在70％vol四氢呋喃中拆分得到结构式如化合物(Ⅲ)所示的中间体的羧酸盐3.1g；
S3.在70％vol四氢呋喃存在的条件下，以钌作为催化剂，对结构式如化合物(Ⅲ)所示的中间体的羧酸盐3.0g进行加氢，烘干，得到结构式如(Ⅳ)所示的化合物2.3g；
S4.在四氢呋喃存在的条件下，结构式如(Ⅳ)所示的化合物使用醋酐关环，浓缩析晶，烘干，得到结构式如(Ⅴ)所示的降冰片烷1.3g；收率13.0％。
上述步骤S1～S4的反应式如下所示：
上述实施例仅是本发明的较优实施方式，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修饰、修改及替代变化，均属于本发明技术方案的范围内。
Claims (6)
1.一种顺式-2,3-降冰片烷二羧酸酐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.以结构式如化合物(Ⅰ)所示的纳迪克酸酐作为起始原料，在常用溶剂的水溶液或碱液存在的条件下，室温水解，过滤，得到结构式如化合物(Ⅱ)所示的中间体或其羧酸盐；
S2.结构式如化合物(Ⅱ)所示的中间体或其羧酸盐在常用溶剂的水溶液或碱液存在的条件下，80～100℃转型得到两种构型的混合物，所述混合物在常用溶剂的水溶液或碱液中拆分得到结构式如化合物(Ⅲ)所示的中间体或其羧酸盐；
S3.在常用溶剂的水溶液或碱液存在的条件下，以钯碳、镍或钌作为催化剂，对结构式如化合物(Ⅲ)所示的中间体或其羧酸盐加氢，烘干，得到结构式如(Ⅳ)所示的化合物；
S4.在有机溶剂存在的条件下，结构式如(Ⅳ)所示的化合物使用醋酐关环，浓缩析晶，得到结构式如(Ⅴ)所示的降冰片烷；
上述步骤S1～S4的反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述的一种顺式-2,3-降冰片烷二羧酸酐的制备方法，其特征在于，所述常用溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇或四氢呋喃中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种顺式-2,3-降冰片烷二羧酸酐的制备方法，其特征在于，所述碱液选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种顺式-2,3-降冰片烷二羧酸酐的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种顺式-2,3-降冰片烷二羧酸酐的制备方法，其特征在于，步骤S1.结构式如化合物(Ⅰ)所示的纳迪克酸酐与常用溶剂的水溶液或碱液的质量比为1:2～3。
6.根据权利要求1所述的一种顺式-2,3-降冰片烷二羧酸酐的制备方法，其特征在于，步骤S2.结构式如化合物(Ⅱ)所示的中间体或其羧酸盐与常用溶剂的水溶液或碱液的质量比为1:2～3。
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