CN104370863A - 外型降冰片烯二酸酐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种外型降冰片烯二酸酐的制备方法，该方法以解聚的环戊二烯单体和马来酸酐为起始原料、甲基叔丁基醚为溶剂，在10-20℃制备内型降冰片烯二酸酐；然后用邻苯二甲醚对内型降冰片烯二酸酐进行加热异构化；异构化后产物用溶剂重结晶得到外型降冰片烯二酸酐纯品。本发明提供了一种高效制备高收率高纯度外型降冰片烯二酸酐的方法，邻苯二甲醚回收循环利用、重结晶溶剂的少量使用减小了溶剂污染，降低了生产成本，对外型降冰片烯二酸酐的工业化生产极具现实意义。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种非典型抗精神病药物技术领域的中间体及其制备的方法，具体是一种外型降冰片烯二酸酐的制备方法。
背景技术
外型降冰片烯二酸酐是一种重要的化工中间体目前被广泛应用在医药和材料领域。例如，外型降冰片烯二酸酐是制备非典型抗精神病药盐酸鲁拉西酮的关键中间体。盐酸鲁拉西酮是由日本住友制药公司开发研制，2010年10月由美国食品药品管理局批准在美国上市。盐酸鲁拉西酮对5-HT2A受体和多巴胺D2受体均具有高度亲和力，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效。
经对现有技术的检索中发现，目前制备外型降冰片烯二酸酐的方法有以下几种：
(1)以解聚的环戊二烯单体和马来酸酐为原料在200℃直接加热异构化一步合成外型降冰片烯二酸酐，再用苯多次重结晶提纯得到外型降冰片烯二酸酐。
(2)以解聚的环戊二烯单体和马来酸酐经Diels-Alder反应制得内型降冰片烯二酸酐，再在190-210℃加热异构化，随后用甲苯多次重结晶提纯得到外型降冰片烯二酸酐。
(3)以环丁砜为溶剂对内型降冰片烯二酸酐在195℃加热异构化，随后用甲苯多次重结晶提纯得到外型降冰片烯二酸酐。
在上述方法中，方法(1)中采用环戊二烯单体与马来酸酐在200℃直接反应，而环戊二烯单体在室温下易聚合从而导致产率低，且使用毒性较高的苯作为重结晶溶剂；方法(1)(2)均存在高温易碳化、产率低、产物纯度低的问题，由于产物纯度低需多次重结晶才能得到较纯的产物，大量溶剂的使用导致产率大大降低，且产生大量废液，污染环境。方法(3)使用环丁砜为内型降冰片烯二酸酐加热异构化溶剂，环丁砜高温易分解生成黑色聚合物和二氧化硫毒性气体，且环丁砜作为一类优良的非质子溶剂，对降冰片烯二酸酐的溶解力强，导致异构化后的外型产物不易析出、后处理复杂。所以寻找一种高效、方便的实用精细化工生产的外型降冰片烯二酸酐的制备方法仍是人们探求的课题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种制备外型降冰片烯二酸酐的方法，解决现有的外型降冰片烯二酸酐的合成方法中产率低、纯度低、效率低、大量产生污染物的技术问题。
为实现本发明的目的，本发明技术方案如下：
本发明以解聚的环戊二烯单体和马来酸酐为起始原料，在低温条件下制备内型降冰片烯二酸酐。然后，对内型降冰片烯二酸酐进行异构化。异构化后产物用溶剂重结晶，最后得到外型降冰片烯二酸酐纯品。
所述的内型降冰片烯二酸酐合成反应如以下反应式表示：
所述的环戊二烯单体的用量为马来酸酐的0.7-1.5倍，优选为马来酸酐的1.3倍。
所述的反应温度为-10-50℃，优选10-20℃。
所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、石油醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯，优选甲基叔丁基醚。
所述的内型降冰片烯二酸酐异构化反应以如下反应式表示：
所述的内型降冰片烯二酸酐异构化方式为直接对内型降冰片烯二酸酐加热异构化、酸催化内型降冰片烯二酸酐异构化、碱催化内型降冰片烯二酸酐异构化、用不同溶剂对内型降冰片烯二酸酐加热异构化，优选用不同溶剂对内型降冰片烯二酸酐加热异构化。
所述的用不同溶剂对内型降冰片烯二酸酐加热异构化反应以如下反应式表示：
所述的不同溶剂为邻二氯苯、环丁砜、邻苯二甲醚，优选邻苯二甲醚。
所述的邻苯二甲醚的用量与降冰片烯二酸酐体积重量比(V/W)为0.5-3.0，优选1.5。
所述的加热温度为170-220℃，优选200℃。
所述的加热时间为0.5-4h，优选1h。
所述的用邻苯二甲醚对内型降冰片烯二酸酐加热异构化方式为方式1、方式2，优选方式2(附图说明)。
所述的异构化产物重结晶溶剂为氯苯、苯甲醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、1，4-二氧六环、甲苯、甲苯与丙酮混合溶液(体积比为1∶1)、甲苯与苯甲醚混合溶液(体积比为1∶1)、苯甲醚与丙酮混合溶液(体积比为1∶1)，优选苯甲醚、甲苯或苯甲醚与丙酮混合溶液(体积比为1∶1)。
本发明涉及上述方法制备所得到的外型降冰片烯二酸酐结构式为：
本发明的有益效果是：(1)通过本发明的方法，可以制备出高收率、高纯度的外型降冰片烯二酸酐；(2)异构化的邻苯二甲醚高沸点溶剂可回收重复使用，降低了生成成本；(3)采用本发明异构化的产物为纯度较高的外型降冰片烯二酸酐产物，仅需1-2次重结晶就可以得到外型降冰片烯二酸酐纯品，重结晶溶剂的少量使用减小了溶剂污染，进一步降低生产成本，对外型降冰片烯二酸酐的工业化生产极具现实意义。
附图说明
图1为用邻苯二甲醚对内型降冰片烯二酸酐加热异构化方式1。
图2为用邻苯二甲醚对内型降冰片烯二酸酐加热异构化方式2。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
内型降冰片烯二酸酐的制备
1L三口烧瓶中，加入马来酸酐(150.0g，1.5mol)，甲基叔丁醚450mL，冷却至10℃，搅拌缓慢滴加用260mL甲基叔丁基醚稀释的刚解聚的环戊二烯单体(131.5g，2.0mol)(预先冷冻，由于环戊二烯室温易聚合)。控温低于20℃反应2h，反应完毕有大量白色固体析出，抽滤，用甲基叔丁基醚洗涤(50mL×3)，白色固体真空干燥箱40℃干燥12h，得白色晶体产物(234.9g，93.5％)。熔点154.3-158.0℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.31(t，J＝1.8Hz，2H)，3.58(q，J＝1.6Hz，2H)，3.52-3.50(m，2H)，1.79(dt，J＝9.2，2.0Hz，1H)，1.58-1.56(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：171.3，135.4，52.7，47.0，46.0.
实施例2
外型降冰片烯二酸酐的制备
氮气保护下，在100mL三口烧瓶中加入内型降冰片烯二酸酐(10.0g，60.9mmol)，邻苯二甲醚15mL，加热至180℃搅拌1h，冷却至室温冰水浴降温至10℃有固体析出，过滤得白色固体3.0g(exo∶endo＝30.2∶1)；在滤液中加入内型降冰片烯二酸酐(10.0g，60.9mmol)继续180℃加热1h，冷却至室温冰水浴降温至10℃有固体析出，过滤得白色固体6.5g(exo∶endo＝7.2∶1)；再在滤液中加入内型降冰片烯二酸酐(10.0g，60.9mmol)继续180℃加热1h，冷却至室温冰水浴降温至10℃有固体析出，过滤得白色固体11.5g(exo∶endo＝2.7∶1)；再在滤液中加入内型降冰片烯二酸酐(10.0g，60.9mmol)继续180℃加热1h，冷却至室温冰水浴降温至10℃有固体析出，过滤得白色固体13.5g(exo∶endo＝1.3∶1)；重复4次操作后共得固体粗产品(34.5g，86.3％)。用甲苯多次重结晶得到外型降冰片烯二酸酐纯品(16.6g，41.4％)。熔点141.8-145.6℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.33(t，J＝1.8Hz，2H)，3.46-3.45(m，2H)，3.00-2.99(m，2H)，1.67(dt，J＝10.4，1.6Hz，1H)，1.46-1.43(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ∶171.6，137.9，48.70，46.8，44.1.
实施例3
氮气保护下，在100mL三口烧瓶中加入内型降冰片烯二酸酐(10.0g，60.9mmol)，邻苯二甲醚15mL，加热至200℃搅拌1h，冷却至室温冰水浴降温至10℃有固体析出，过滤得白色固体3.1g(exo∶endo＝32.3∶1)；在滤液中加入内型降冰片烯二酸酐(10.0g，60.9mmol)继续200℃加热1h，冷却至室温冰水浴降温至10℃有固体析出，过滤得白色固体6.9g(exo∶endo＝7.6∶1)；再在滤液中加入内型降冰片烯二酸酐(10.0g，60.9mmol)继续200℃加热1h，冷却至室温冰水浴降温至10℃有固体析出，过滤得白色固体12.7g(exo∶endo＝3.0∶1)；再在滤液中加入内型降冰片烯二酸酐(10.0g，60.9mmol)继续200℃加热1h，冷却至室温冰水浴降温至10℃有固体析出，过滤得白色固体15.2g(exo∶endo＝1.4∶1)；重复4次操作后共得固体粗产品(37.9g，94.8％)。用甲苯多次重结晶得到外型降冰片烯二酸酐纯品(18.4g，46.0％)。熔点141.8-145.6℃。
实施例4
氮气保护下，在100mL三口烧瓶中加入内型降冰片烯二酸酐(10.0g，60.9mmol)，邻苯二甲醚15mL，加热至220℃搅拌1h，冷却至室温冰水浴降温至10℃有固体析出，过滤得白色固体3.3g(exo∶endo＝29.4∶1)；在滤液中加入内型降冰片烯二酸酐(10.0g，60.9mmol)继续220℃加热1h，冷却至室温冰水浴降温至10℃有固体析出，过滤得白色固体6.5g(exo∶endo＝7.3∶1)；再在滤液中加入内型降冰片烯二酸酐(10.0g，60.9mmol)继续220℃加热1h，冷却至室温冰水浴降温至10℃有固体析出，过滤得白色固体11.9g(exo∶endo＝2.8∶1)；再在滤液中加入内型降冰片烯二酸酐(10.0g，60.9mmol)继续220℃加热1h，冷却至室温冰水浴降温至10℃有固体析出，过滤得白色固体13.9g(exo∶endo＝1.2∶1)；重复4次操作后共得固体粗产品(35.6g，89.0％)。用甲苯多次重结晶得到外型降冰片烯二酸酐纯品(16.3g，40.8％)。熔点141.8-145.6℃。
实施例5
氮气保护下，在100mL三口烧瓶中加入内型降冰片烯二酸酐(40.0g，243.6mmol)，邻苯二甲醚60mL，加热至200℃搅拌1h，冷却至室温冰水浴降温至10℃有固体析出，过滤得白色固体12.6g(exo∶endo＝9.3∶1)；滤液继续200℃加热1h，减压蒸馏去20mL溶剂，冷却析出固体，过滤得白色固体11.0g(exo∶endo＝6.7∶1)；滤液继续200℃加热1h，减压蒸馏去16mL溶剂，冷却析出固体，过滤得白色固体4.6g(exo∶endo＝7.0∶1)；滤液继续200℃加热1h，减压蒸馏去6mL溶剂，冷却析出固体，过滤得白色固体2.6g(exo∶endo＝7.0∶1)；滤液继续200℃加热1h，减压蒸馏去6mL溶剂，冷却析出固体，过滤得白色固体3.6g(exo∶endo＝3.9∶1)；重复4次操作后共得固体粗产品(34.4g，86.0％)。用甲苯两次重结晶得到外型降冰片烯二酸酐纯品(26.6g，66.5％)。熔点141.8-145.6℃。
实施例6
氮气保护下，在100mL三口烧瓶中加入内型降冰片烯二酸酐(40.0g，243.6mmol)，环丁砜60mL，加热至200℃搅拌1h，冷却至室温冰水浴降温至10℃有固体析出，过滤得白色固体6.4g(exo∶endo＝9.1∶1)；滤液继续200℃加热1h，减压蒸馏去10mL溶剂，冷却析出固体，过滤得白色固体6.0g(exo∶endo＝6.9∶1)；滤液继续200℃加热1h，减压蒸馏去15mL溶剂，冷却析出固体，过滤得白色固体2.6g(exo∶endo＝6.8∶1)；滤液继续200℃加热1h，减压蒸馏去4mL溶剂，冷却析出固体，过滤得白色固体1.6g(exo∶endo＝6.7∶1)；滤液继续200℃加热1h，减压蒸馏去3mL溶剂，冷却析出固体，过滤得白色固体2.6g(exo∶endo＝3.7∶1)，体系呈黑色有碳化产物生成；重复4次操作后共得固体粗产品(19.2g，48.0％)。用甲苯多次重结晶得到外型降冰片烯二酸酐纯品(11.5g，28.8％)。熔点141.8-145.6℃。
实施例7
氮气保护下，在100mL三口烧瓶中加入内型降冰片烯二酸酐(40.0g，243.6mmol)，邻二氯苯60mL，加热至200℃搅拌1h，冷却至室温冰水浴降温至10℃有固体析出，过滤得白色固体29.6g(exo∶endo＝1.2∶1)；滤液继续200℃加热1h，减压蒸馏去44mL溶剂，冷却析出固体，过滤得白色固体7.2g(exo∶endo＝1.3∶1)；滤液继续200℃加热1h，减压蒸馏去10mL溶剂，冷却析出固体，过滤得白色固体1.9g(exo∶endo＝1.2∶1)；重复2次操作后共得固体粗产品(38.7g，96.8％)。用甲苯多次重结晶得到外型降冰片烯二酸酐纯品(13.3g，33.3％)。熔点141.8-145.6℃。
Claims (6)
1.一种外型降冰片烯二酸酐的制备方法，其特征在于：在10-20℃以解聚的环戊二烯单体和马来酸酐为起始原料，甲基叔丁基醚为溶剂制备内型降冰片烯二酸酐；然后对内型降冰片烯二酸酐进行异构化；异构化后产物用溶剂重结晶得到外型降冰片烯二酸酐纯品。
2.根据权利要求1所述的对内型降冰片烯二酸酐进行异构化的方法，其特征在于，所述的异构化反应如以下反应式表示：
所述的内型降冰片烯二酸酐异构化方式为直接对内型降冰片烯二酸酐加热异构化、酸催化内型降冰片烯二酸酐异构化、碱催化内型降冰片烯二酸酐异构化、用不同溶剂对内型降冰片烯二酸酐加热异构化。
3.根据权利要求2所述的用不同溶剂对内型降冰片烯二酸酐加热异构化的方法，其特征在于，所述的用不同溶剂对内型降冰片烯二酸酐加热异构化反应如以下反应式表示：
所述的溶剂为邻二氯苯、环丁砜、邻苯二甲醚。
4.根据权利要求3所述的用邻苯二甲醚对内型降冰片烯二酸酐加热异构化的方法，其特征在于，所述的邻苯二甲醚的用量与降冰片烯二酸酐体积重量比(V/W)为0.5-3.0；
所述的加热温度为170-220℃；
所述的加热时间为0.5-4h。
5.根据权利要求3-4所述的用邻苯二甲醚对内型降冰片烯二酸酐加热异构化的方法，其特征在于，所述的方法为方式1：每次异构化后滤液中补加内型降冰片烯二酸酐继续异构化，重复多次操作；方式2：异构化后滤液继续加热异构化，减压蒸去部分溶剂析出粗产品，滤液继续异构化，重复多次操作。
6.根据权利要求1所述的异构化产物重结晶的方法，其特征在于，所述的重结晶溶剂为氯苯、苯甲醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、1，4-二氧六环、甲苯、甲苯与丙酮混合溶液(体积比为1∶1)、甲苯与苯甲醚混合溶液(体积比为1∶1)、苯甲醚与丙酮混合溶液(体积比为1∶1)。
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