WO2014082436A1

WO2014082436A1 - 外亚甲基四氢苯酐的制备和精制方法

Info

Publication number: WO2014082436A1
Application number: PCT/CN2013/076640
Authority: WO
Inventors: 陈刚; 宿磊; 石坚
Original assignee: 成都科瑞德医药投资有限责任公司
Priority date: 2012-11-30
Filing date: 2013-06-03
Publication date: 2014-06-05
Also published as: CN103848801B; CN103848801A

Abstract

公开了外亚甲基四氢苯酐的制备方法及其精制方法。包括将双环戊二烯的解聚、环戊二烯与马来酸酐的环加成、内亚甲基四氢苯酐的转型三步反应串联起来一步完成。无需单独进行双环戊二烯的解聚，无需分离反应生成的中间体。

Description

外亚甲基四氢苯酐的制备和精制方法

技术领域

本发明属于化合物合成领域，具体涉及外亚甲基四氢苯酐的制备方法及其精制方法和其用于制备坦度螺酮或其类似物的方法中的应用。

背景技术

坦度螺酮是继苯二氮卓（BDZ )之后的第三代抗焦虑药，它作为 5-羟色胺 1A ( 5-HT_1A) 受体激动剂，高度选择地与集中分布在情感中枢的海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核的 5-羟色胺 1A (5-HT_1A) 受体结合。坦度螺酮与 5-HT_1A受体的亲和力强，与其它受体的亲和力弱，通过与 5-HT_1A 受体选择性地结合来抑制亢进的 5-羟色胺能神经活动，使 5-HT_1A受体产生显著的向下调节，促使 5-羟色胺与突触后膜中 5-HUP 5-11^受体的结合恢复平衡状态，从而达到抗焦虑的作用，并具有抗焦虑作用专一、选择性高、不良反应少等优点。

此外，坦度螺酮还可用于治疗与情感中枢活动相关的抑郁、焦躁、睡眠障碍等疾病，而不会产生镇静、嗜睡、抽搐、肌肉松弛等不良反应，且较长时间连续服用后，不会在体内产生蓄积作用，故具有非常高的临床应用价值。临床治疗中，多使用坦度螺酮的枸橼酸盐（其结构如式 1所示），该化合物包括外亚甲基六氢苯酐氨化物（简称螺酮环）（A)、四个碳原子的垸烃链桥 (B)、哌嗪嘧啶（简称

目前，有关坦度螺酮的制备方法多集中在如何高效地将哌嗪嘧啶、垸烃桥链与外亚甲基六氢苯酐氨化物进行缩合，以制备得到坦度螺酮（EP 0680961A1 ; US4507303A) , 而有关外亚甲基六氢苯酐氨化物的制备方法较为单一，多采用外亚甲基四氢苯酐经氢化还原、氨化反应的方式制备得到。因此，外亚甲基四氢苯酐（又称螺酮环）不仅是坦度螺酮或其类似物（如鲁拉西酮）的一个重要的结构母核，也是坦度螺酮制备方法中的关键中间体。同时，外亚甲基四氢苯酐还是被广泛用于制备电子领域、合成树脂领域、石油工业领域、农药领域等的化合物，是这些领域中的重要化工原料，具有极其重要的商业价值，例如，用于制备石油工业中的纳迪克酸酐、电子行业中生产液晶显示器（LDC) 的液晶取向材料、农药领域中的除草剂环戊二酮衍生物等。为此，亟需研究外亚甲基四氢苯酐的高效、环保的制备方法。目前，有关外亚甲基四氢苯酐的制备方法的研究报道包括：文献 1 ( Elements of Organometal l ic Chemistry, 1974： 92-94 ) 公开了解聚双环戊二烯的方法，该方法采用将双环戊二烯加热至 180°C，高温蒸馏得到单环戊二烯，但其收率不足 50%。 W02010133232 公开了使用新制备的环戊二烯与马来酸酐在冰浴环境下进行环加成反应，但其制得的内亚甲基四氢苯酐的产率仅约 70%左右。 W02010101882 和文献 2 (Chem. pharm. bul l. 1991， 39 (9)： 2288-2300)公开了采用反复高温溶解回流的转型方式，将内亚甲基四氢苯酐转型制得外亚甲基四氢苯酐，但该方法存在耗能大、收率低、反应时间长等缺陷，且转型物总产率仅约为 20%左右，同时文献 2公开的反应中还需要加入一定量较高纯度的外亚甲基四氢苯酐作为诱导剂，以诱导转型反应的正向进行。 CN101880274A公开采用钠光光照转型代替高温转型用以制备外亚甲基四氢苯酐的方法，但因该方法在工业化大生产中无法保证足够的钠光光源的照射面积、照射能量、照射的均匀度等问题，使其在工业应用上存在很大的局限性。文献 3 ( ((Tetrahedron Letters)), 2006， 47 ： 1145-1151 ) 公开使用垸烃烯醚用以制备外亚甲基四氢苯酐的方法，但该方法存在合成路线长、原料昂贵、反应条件苛刻等缺陷，不具有工业应用价值。综上，已有的外亚甲基四氢苯酐的制备方法通常包括下述步骤（反应过程见图 1 ) :

1 ) 将双环戊二烯高温解聚制得环戊二烯（简称 "解聚")；

2 )将新制备的环戊二烯与马来酸酐进行环加成反应，制得内亚甲基四氢苯酐（简称 "D-A反应")；

3 )将内亚甲基四氢苯酐进行高温转型反应，制得外亚甲基四氢苯酐（简称 "转型"）。

这些制备方法存在下述缺陷：

( 1 ) 环戊二烯常以二聚体（即双环戊二烯）的形式存在，且仅能在低温下短期贮存，并随着保存时间的延长或贮存温度的升高（如室温条件）易发生聚合而生成双环戊二烯。因此，反应中须使用新制备的环戊二烯来参与环加成反应。

在双环戊二烯的工业化解聚中，环戊二烯的平均产率不足 50%, 导致双环戊二烯的利用率非常低，并产生大量污染环境的废弃物。已有的双环戊二烯的解聚方法包括液相解聚法和气相解聚法，二者均需要庞大的设备、物资投入，且耗能较大，并在解聚过程中产生大量的多聚物或结焦物，既污染环境，又存在很大的安全隐患。其中，液相解聚法较为普遍采用，但在解聚过程中极易发生多聚化，产生大量难于处置的废弃物，而对生产设备、环境造成很大的威胁，且存在收率低，成本高等缺陷。相比于液相解聚法，气相解聚法具有较高的转化率，但在解聚过程中，极易发生物料的结焦而堵塞反应器，从而导致极大的安全隐患和环境威胁，因而在工业应用中受到限制。

(2 ) 内亚甲基四氢苯酐的转型反应需在高温下（高于 190°C ) 进行，且转型总产率较低（仅 20%左右），或者需多次转型及反复精制，精制所用的有机溶剂用量大，损失大，能耗高，生产周期长，成本高。

(3 ) 外亚甲基四氢苯酐的总收率低（仅为 7%左右），反应步骤多且各步骤均需使用有机溶剂，导致有机溶剂的用量大、损失大、能耗高、生产周期长、生产成本高、环境污染严重等缺陷。

(4)外亚甲基四氢苯酐粗品的精制收率低（仅约 31. 4%) , 且需大量使用毒性大的有机溶剂（如甲苯）进行多次精制，导致有机溶剂的用量大且损失大，能耗高，生产周期长，生产成本高，环境污染严重，并有害于操作人员的身体健康。

因此，改进外亚甲基四氢苯酐的制备方法，简化其制备工艺和操作，缩短生产周期，提高外亚甲基四氢苯酐的产率和质量，降低生产成本，减少有毒有害有机溶剂的用量和损失，保护人员健康，利于环保，具有非常重要的研究价值。

本发明引用文献的全部技术内容均作为本申请的技术参考。

发明内容

本发明的目的在于提供一种外亚甲基四氢苯酐（结构如式 2所示）的制备方法，包括下述步骤：将双环戊二烯、马来酸酐置于反应釜中，加入溶剂，密封，搅拌，加热至 100°C-220°C，至反应完全，制得含有外亚甲基四氢苯酐的反应液，析晶，分离，干燥，即

本发明的优选技术方案中，制备方法中的加热温度至 120°C-200°C，优选为 140°C-160°C o

本发明的优选技术方案中，制备方法中马来酸酐：双环戊二烯的摩尔比为 1 : 0. 2-6，优选为 1 : 1-4。

本发明的优选技术方案中，制备方法中所述的溶剂选自二氯甲垸、氯仿、二氯乙垸、石油醚、正己垸、环己垸、乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亚砜（DMS0 ) 的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，制备方法中马来酸酐与溶剂的重量体积比为 5 : 1-1 : 60 , 优选 1 : 1-1 : 40。

本发明的优选技术方案中，所述的分离方式选自过滤、离心的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，制备方法中所述的析晶温度为 _25°C至室温。本发明的另一目的在于提供一种外亚甲基四氢苯酐的精制方法，包括下述步骤：在待精制的外亚甲基四氢苯酐粗品中加入溶剂，加热，搅拌，至完本发明的优选技术方案中，精制方法中的溶剂选自二氯甲垸、氯仿、二氯乙垸、石油醚、正己垸、环己垸、乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亚砜（DMS0 ) 的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，精制方法中待精制的外亚甲基四氢苯酐与溶剂的重量体积比为 1 : 0. 2-1： 30，优选为 1 : 10-1： 20。

本发明的优选技术方案中，精制方法中所述的析晶温度为 _25°C至室温。为了清楚地表述本发明的保护范围，本发明对术语进行如下界定：本发明所述的内亚甲基四氢苯酐又称降冰片烯二酸酐。

本发明所述的串联反应是将双环戊二烯的解聚、环戊二烯与马来酸酐的环加成反应、内亚甲基四氢苯酐的转型三步反应串联起来一步高效地完成，即该方法将解聚、环加成、转型三步反应在密闭反应釜中连续进行，且无须单独进行双环戊二烯的解聚，无需添加其它原料，也无需分离反应生成的中间产物，而是一次高效地完成外亚甲基四氢苯酐的制备。

本发明所述的坦度螺酮类似物是指分子结构中含有如式 3所示含有方框中螺酮结构的化合物，例如，鲁拉西酮等化合物任意一种或其组合物。其中， X代表 N原子或 0原垸基、烯基、烃、螺环酮等。

除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积 /体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积 /重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量 /体积百分比；其余为重量 /重量百分比。

本发明将双环戊二烯的解聚、环戊二烯与马来酸酐的环加成、内亚甲基四氢苯酐的转型三步反应串联起来一步高效地完成，该方法无须单独进行双环戊二烯的解聚，无需添加其它原料，且无需分离反应生成的中间产物，有效解决了已有的外亚甲基四氢苯酐的制备方法中存在的双环戊二烯解聚繁杂、转化率低、收率低、环境污染严重、能耗高、生产周期长、贮存条件要求苛刻等缺陷。并且，本发明制得的外亚甲基四氢苯酐粗品质量高，并通过优化外亚甲基四氢苯酐的精制方法及其工艺参数，有效解决了外亚甲基四氢苯酐的精制方法中存在的精制溶剂毒性大、用量大、损失大、环境污染和损害人体健康等缺陷，具有环保、高效等优点。与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果： 1、本发明的制备方法省略了繁杂的双环戊二烯解聚步骤，并将双环戊二烯的解聚、环戊二烯与马来酸酐之间的环加成、内亚甲基四氢苯酐的转型三步反应串联起来一步高效地完成，无须进行中间产物的分离，显著简化了外亚甲基四氢苯酐的制备工艺，缩短了生产周期，提高了双环戊二烯的利用率、反应效率和制得的外亚甲基四氢苯酐粗品的质量。生产相同量的外亚甲基四氢苯酐而言，本发明的制备方法较已有的制备方法缩短了约 50%的制备时间，利于工业化应用。

2、本发明的制备方法显著提高了双环戊二烯的利用率。就生产相同量的外亚甲基四氢苯酐而言，在已有制备方法和本发明制备方法中，所需的双环戊二烯的摩尔比为 4. 3 : 0. 2，即本发明方法将双环戊二烯的利用率提高了 21 倍以上。

3、本发明的制备方法显著降低了制备方法中溶剂用量，避免了溶剂损失。就生产相同量的外亚甲基四氢苯酐而言，已有的外亚甲基四氢苯酐的制备方法中溶剂用量与原料的投料比高达 300mL/m_Ol，而本发明的制备方法中溶剂用量与原料的投料比最低可达到 20 mL/mol , 即溶剂用量仅为已有方法的 1/15。

4、本发明的制备方法显著提高了外亚甲基四氢苯酐的产率。如本发明的制备方法中外亚甲基四氢苯酐粗品的产率高达 88. 55%, 显著高于已有的制备方法仅为 20%左右的产率。

5、本发明的精制方法改进了精制工艺和精制溶剂，显著提高了精制收率。如本发明的精制方法的精制收率为 47. 1%，显著高于已有的仅约 32%的精制收率。

6、本发明的制备方法和精制方法显著提高了外亚甲基四氢苯酐的成品产率。如本发明的制备方法和精制方法制得的外亚甲基四氢苯酐的成品产率高达 41. 61%,显著高于文献报道的已有的外亚甲基四氢苯酐仅约 7%的成品产率。

7、本发明的制备方法省略了繁杂的双环戊二烯解聚步骤，并将双环戊二烯的解聚反应、环戊二烯与马来酸酐之间的环加成反应、内亚甲基四氢苯酐的转型反应三步反应串联起来一步高效地完成，该方法既无须单独进行双环戊二烯的解聚，又无需添加其它原料，更无需分离反应生成的中间产物，显著简化了外亚甲基四氢苯酐的制备工艺，缩短了生产周期，提高了反应效率，并显著提高了双环戊二烯的利用率，降低了溶剂的用量和损失，显著提高了外亚甲基四氢苯酐的产率、精制收率和成品得率，极大地降低了生产成本。如生产相同量的外亚甲基四氢苯酐而言，本发明的制备方法较已有的外亚甲基四氢苯酐的制备方法生产成本下降了约 55%; 本发明的精制方法较已有的外亚甲基四氢苯酐的精制方法成本下降了约 30%。

8、本发明的制备方法和精制方法的工业应用前景广阔。本发明的制备方法具有工艺简洁、稳定、反应条件温和等特点，并利用串联反应一步高效地完成解聚、环加成和转型反应，显著减少了制备方法中的影响因素，增强了反应的可控性和可操作性，利于工业化大生产。

9、本发明的制备方法和精制方法利于环保。相比于现有工艺，本发明的制备方法避免了繁杂的反应步骤，且原料利用率高、使用量少、反应生成的杂质少，减少了制备过程中化学试剂和反应废弃物的排放和回收处理，降低了环境污染；本发明的制备方法无须分离中间产物，显著减少有机溶剂的用量、溶剂损失、溶剂污染、溶剂回收消耗；本发明的精制方法中选用更加环保的精制溶剂替代了毒性大的精制溶剂，且因反应产物的质量较好，显著减少了精制次数、精制溶剂的用量、溶剂损失、溶剂污染、溶剂回收消耗等，利于操作人员的安全和健康，利于环保，并适合工业化生产。

综上，本发明的制备方法简化了外亚甲基四氢苯酐的反应步骤，且无须分离中间产物，缩短了反应周期，显著提高了双环戊二烯的利用率、反应效率和反应产物的质量，显著减少有机溶剂和精制溶剂的用量、溶剂损失、溶剂污染、溶剂回收消耗，具有反应效率高、产率高、质量好、使用溶剂环保、成本低、适用于工业化大生产等优点。

本发明的另一目的在于提供外亚甲基四氢苯酐用于制备坦度螺酮或其类似物的方法中的应用，优选所述的坦度螺酮类似物选自鲁拉西酮等化合物的任一种或其组合。

本发明的另一目的在于提供外亚甲基四氢苯酐用于制备电子领域、合成树脂领域、石油化工领域、农药领域或制药领域的化合物中的应用。附图说明

图 1 本发明方法与已有文献报道的外亚甲基四氢苯酐粗品的制备方法比较。图 2 外亚甲基四氢苯酐的已有制备方法和精制方法与本发明的制备方法与精制方法的工艺流程比较。具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述，需要说明的是，下述实施例不能作为对本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上作出的改进都在本发明的保护范围之内。比较例 1 已有的外亚甲基四氢苯酐的制备方法

本比较例外亚甲基四氢苯酐的制备方法，包括下述步骤：

1 ) 双环戊二烯的解聚（参见文献 1 ) : 取双环戊二烯 200g放置于蒸馏瓶中，加热至 180°C，常压蒸馏，得环戊二烯馏分 88g，收率 44%;

2 )内亚甲基四氢苯酐的合成（参见 W02010133232实施例 1 ) :称取 3. 44g 马来酸酐，将其溶于 35mL乙酸乙酯，冰水冷却下，缓慢滴加入 lOmL新鲜制备的环戊二烯，搅拌使溶解，于 0°C_5°C搅拌反应 2h后，置于室温搅拌反应 2h，反应完毕后，抽滤，滤饼用适量的正己垸洗涤，得内亚甲基四氢苯酐 4. lg，收率 71. 20%；

3 ) 外亚甲基四氢苯酐的合成：

a)外亚甲基四氢苯酐粗品的制备（参见文献 2 ) :取内亚甲基四氢苯酐（降冰片烯二酸酐）100g，加入三口瓶，加热使融化，回流 4小时，加入甲苯 500ml，加热溶解，冷却析晶，过滤，干燥，得外亚甲基四氢苯酐粗品 64. 29g，收率 64. 29% (从双环戊二烯解聚至得到粗品，三步总收率为 20. 14%) ;

b ) 外亚甲基四氢苯酐成品的制备（精制）（参见文献 2 ) : 称取外亚甲基四氢苯酐（降冰片烯二酸酐）粗品 5g，加入圆底烧瓶中，加入甲苯 50mL，加热搅拌回流，至完全溶解，冷却，析晶、过滤，干燥，得外亚甲基四氢苯酐成品 1. 57g，收率 31. 4%。

四步总收率： 6. 32%。

产品描述：白色粉末， mp: 141. 0°C-142. 5°C。实施例 1 外亚甲基四氢苯酐的制备

称取马来酸酐 98g和双环戊二烯 26g，将其置于反应釜中，加入二氯甲垸 lOOmL, 密封，搅拌，升温至 150 °C，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢苯酐粗品 47. 5g (收率 72. 35%)。

检测方法采用实施例 17所述的高效液相色谱法，其中保留时间在 12分钟左右的色谱峰为外亚甲基四氢苯酐主峰（实施例 2-15均采用此方法检测），经检测主峰保留时间与对照品一致。

色谱纯度： 68. 12%。实施例 2 外亚甲基四氢苯酐的制备

称取马来酸酐 98g和双环戊二烯 528g，将其置于反应釜中，加入二氯甲垸 2000mL，密封，搅拌，升温至 220°C，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢苯酐粗品 144. 7g (收率 88. 26%)。

主峰保留时间与对照品一致。

色谱纯度： 67. 33%。实施例 3 外亚甲基四氢苯酐的制备

称取马来酸酐 98g 和双环戊二烯 793g，将其置于反应釜中，加入乙醇 6000mL，密封，搅拌，升温至 120°C，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢苯酐粗品 145. 2g (收率 88. 51%)。

主峰保留时间与对照品一致。

色谱纯度： 67. 54%。实施例 4 外亚甲基四氢苯酐的制备称取马来酸酐 98g和双环戊二烯 528g，将其置于反应釜中，加入二氯甲垸 4000mL，密封，搅拌，升温至 100°C，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢苯酐粗品 145. lg (收率 88. 53%)。

主峰保留时间与对照品一致。

色谱纯度： 67. 39% 实施例 5 外亚甲基四氢苯酐的制备

称取马来酸酐 98g 和双环戊二烯 528g，将其置于反应釜中，加入乙醇 lOOmL, 密封，搅拌，升温至 150 °C，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢苯酐粗品 144. 7g (收率 88. 26%)。

主峰保留时间与对照品一致。

色谱纯度： 67. 35%。实施例 6 外亚甲基四氢苯酐的制备

称取马来酸酐 98g和双环戊二烯 26g，将其置于反应釜中，加入二氯甲垸 6000mL，密封，搅拌，升温至 220°C，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢苯酐粗品 49. 5g (收率 75. 41%)。

主峰保留时间与对照品一致。

色谱纯度： 68. 62%。实施例 7 外亚甲基四氢苯酐的制备

称取马来酸酐 98g和双环戊二烯 793. 2g，将其置于反应釜中，加入二氯甲垸 20mL，密封，搅拌，升温至 140°C，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢苯酐粗品 145. 2g (收率 88. 51%)。

主峰保留时间与对照品一致。

色谱纯度： 66. 89% 实施例 8 外亚甲基四氢苯酐的制备

称取马来酸酐 98g和双环戊二烯 26g，将其置于反应釜中，加入四氢呋喃 2000mL，密封，搅拌，升温至 160°C，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢苯酐粗品 50. Og (收率 76. 12%)。

主峰保留时间与对照品一致。

色谱纯度： 69. 71%。实施例 9 外亚甲基四氢苯酐的制备

称取马来酸酐 98g 和双环戊二烯 528g，将其置于反应釜中，加入乙醇 4000mL，密封，搅拌，升温至 150°C，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢苯酐粗品 57. Og (收率 86. 83%)。主峰保留时间与对照品一致。

色谱纯度： 60. 25%。实施例 10 外亚甲基四氢苯酐的制备

称取马来酸酐 98g和双环戊二烯 793g，将其置于反应釜中，加入乙酸乙酯 20mL，密封，搅拌，升温至 100°C，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢苯酐粗品 145. 2g (收率 88. 55%)。

主峰保留时间与对照品一致。

色谱纯度： 66. 91%。实施例 11 外亚甲基四氢苯酐的制备

称取马来酸酐 98g和双环戊二烯 793g，将其置于反应釜中，加入 DMF 20mL，密封，搅拌，升温至 220°C，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢苯酐粗品 144. 9g (收率 88. 35%)。

主峰保留时间与对照品一致。

色谱纯度： 67. 83% 实施例 12 外亚甲基四氢苯酐的制备

称取马来酸酐 98g和双环戊二烯 528g，将其置于反应釜中，加入 DMS0 4000mL，密封，搅拌，升温至 160°C，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢苯酐粗品 144. 7g (收率 88. 21%)。

主峰保留时间与对照品一致。

色谱纯度： 67. 08%。实施例 13 外亚甲基四氢苯酐的制备

称取马来酸酐 98g和双环戊二烯 26g，将其置于反应釜中，加入异丙醇 4000mL，密封，搅拌，升温至 150°C，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢苯酐粗品 47. 2g (收率 71. 94%)。

主峰保留时间与对照品一致。

色谱纯度： 69. 88% 实施例 14 外亚甲基四氢苯酐的制备

称取马来酸酐 98g和双环戊二烯 528g，将其置于反应釜中，加入二氯乙垸 20mL，密封，搅拌，升温至 140°C，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢苯酐粗品 53. 6g (收率 81. 66%)。

主峰保留时间与对照品一致。

色谱纯度： 62. 76%。实施例 15 外亚甲基四氢苯酐的制备方法

称取马来酸酐 98g和双环戊二烯 528.8g，将其置于反应釜中，加入二氯乙垸 6000mL，密封，搅拌，升温至 100°C，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢苯酐粗品 145. lg (收率 88.49%)。

主峰保留时间与对照品一致。

色谱纯度： 67.71%。实施例 16 外亚甲基四氢苯酐的精制方法

称取实施例 1-15、对比例制得的外亚甲基四氢苯酐粗品，加入精制溶剂，加热溶解，降温至 0°C，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢苯酐，结果见表 1。

表 1

实施例 17 外亚甲基四氢苯酐的质量研究

称取实施例 16制得的实施例 1-15、对比例的外亚甲基四氢苯酐成品，进行如下检测，结果见表 2。

本发明制得的外亚甲基四氢苯酐成品的 -丽 R谱图确认数据：

本发明外亚甲基四氢苯酐的¹ H-NMR谱数据： δ 1.440(1Η)， δ 1.664C1H), δ 2.998 (2Η)， δ 3.450 (2Η)， δ 6.328 (2Η)。

对照品外亚甲基四氢苯酐的 1Η-丽 R谱数据： δ 1.438C1H), δ 1.66K1H), δ 2.995 (2Η)， δ 3.446 (2Η)， δ 6.325 (2Η)。采用高效液相色谱法进行测定本发明制得的外亚甲基四氢苯酐成品质量：色谱条件与系统适用性试验用十八垸基硅垸键合硅胶为填充剂，甲醇-水

(85： 15 )为流动相，检测波长为 281nm。通过面积归一化法，计算各吸收峰面积所占百分比。各样品所得液相图谱中，保留时间 12分钟左右的色谱峰为外亚甲基四氢苯酐主峰，保留时间 10分钟左右的色谱峰为内亚甲基四氢苯酐，其余则为未知杂质。检验结果见表 2。

表 2

有关物质

熔点

检査项目性状会 a醫里结论 ( °C ) 内亚甲基四其它单一

总杂质

氢苯酐最大杂质

白色或类白

质量标准色结晶性粉 140-144 97% ¾≡2. 0% ¾≡0. 5% ¾≡3. 0% 符合要求末

白色结晶性 142. 0-143.

实施例 1 98. 81% 0. 74% 0. 36 1. 19 符合要求粉末 5

白色结晶性 142. 2-143.

实施例 2 98. 55% 0. 81% 0. 42 1. 45 符合要求粉末 0

白色结晶性 142. 2-143.

实施例 3 98. 66% 0. 85% 0. 37 1. 34 符合要求粉末 1

白色结晶性 142. 1-143.

实施例 4 98. 84% 0. 76% 0. 31 1. 16 符合要求粉末 0

白色结晶性 142. 3-143.

实施例 5 98. 60% 0. 73% 0. 47 1. 40 符合要求粉末 4

白色结晶性 142. 1-143.

实施例 6 98. 55% 0. 83% 0. 44 1. 45 符合要求粉末 2

白色结晶性 142. 0-143.

实施例 7 98. 78% 0. 87% 0. 30 1. 22 符合要求粉末 8

白色结晶性 141. 7-142.

实施例 8 98. 63% 0. 80% 0. 47 1. 37 符合要求粉末 9

白色结晶性 142. 6-143.

实施例 9 98. 57% 0. 76% 0. 42 1. 43 符合要求粉末 7

白色结晶性 141. 9-143.

实施例 10 98. 76% 0. 85% 0. 29 1. 24 符合要求粉末 0

白色结晶性 142. 4-143.

实施例 11 98. 69% 0. 79% 0. 35 1. 31 符合要求粉末 8

白色结晶性 142. 7-144.

实施例 12 98. 48% 0. 84% 0. 29 1. 52 符合要求粉末 0

白色结晶性 141. 8-142.

实施例 13 98. 75% 0. 73% 0. 27 1. 25 符合要求粉末 8

白色结晶性 142. 1-143.

实施例 14 98. 59% 0. 77% 0. 34 1. 41 符合要求粉末 5

白色结晶性 142. 3-143.

实施例 15 98. 61% 0. 71% 0. 36 1. 39 符合要求粉末 2

对比例类白色结晶 141. 0-142. 96. 21% 3. 13% 0. 55 3. 79 不符合要求

9

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ZY

Claims

权利要求书

1、一种外亚甲基四氢苯酐的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：将双环戊二烯、马来酸酐置于反应釜中，加入溶剂，密封，搅拌，加热至 100°C-220°C，至反应完全，制得含有外亚甲基四氢苯酐的反应液，析晶，分离，干燥，即得。

2、根据权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于：制备方法中的加热温度为 120°C- 200°C。

3、根据权利要求 2 所述的制备方法，其特征在于：制备方法中的加热温度为 140°C-160°C。

4、根据权利要求 1所述的制备方法，其特征在于：制备方法中马来酸酐：双环戊二烯的摩尔比为 1 : ( 0. 2-6)。

5、根据权利要求 4所述的制备方法，其特征在于：制备方法中马来酸酐：双环戊二烯的摩尔比为 1 : ( 1-4)。

6、根据权利要求 1-5任一项所述的制备方法，其特征在于：制备方法中所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、石油醚、正己烷、环己烷、乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亚砜（DMS0) 的任一种或两种以上的组合。

7、根据权利要求 1所述的外亚甲基四氢苯酐的制备方法，其特征在于：制备方法中马来酸酐与溶剂的摩尔体积比为（5 : 1 ) - ( 1 : 60)。

8、根据权利要求 7所述的制备方法，其特征在于：制备方法中马来酸酐与溶剂的摩尔体积比为 ( 1 : 1 ) - ( 1 : 40)。

9、根据权利要求 1-8任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的分离方式选自过滤、离心的任一种或其组合。

10、根据权利要求 1-3任一项所述的制备方法，其特征在于：制备方法中所述的析晶温度为 -25 °C至室温。

11、一种外亚甲基四氢苯酐的精制方法，其特征在于：包括下述步骤：在待精制的外亚甲基四氢苯酐中加入溶剂，加热，搅拌，至完全溶解，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢苯酐。

12、根据权利要求 11所述的精制方法，其特征在于：精制方法中的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、石油醚、正己烷、环己烷、乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亚砜（DMS0) 的任一种或其组合。

13、根据权利要求 11所述的精制方法，其特征在于：精制方法中待精制的外亚甲基四氢苯酐与溶剂的重量体积比为（1 : 0. 2 ) - ( 1： 30)。

14、根据权利要求 13所述的精制方法，其特征在于：精制方法中待精制的外亚甲基四氢苯酐与溶剂的重量体积比为（1 : 10) - ( 1： 20)。

15、根据权利要求 11-14任一项所述的精制方法，其特征在于：精制方法中所述的析晶温度为 -25 °C至室温。