CN105985304A - 一种外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备方法，它包括以下步骤：a、将马来酸酐、双环戊二烯和有机溶剂置于反应釜中，混匀，按照至少两个升温步骤进行反应，得到反应液；其中，所述马来酸酐与双环戊二烯的摩尔比为1：(0.2～10)；b、从步骤a的反应液中分离所期望的产物，即得外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐。本发明方法，在提高粗品收率(收率可提高到90％)的同时，将外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐粗品的色谱纯度提高到了85％，进一步提高了外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的实际收率，取得了预料不到的技术效果；本发明方法简便，生产成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备方法。
背景技术
亚甲基四氢邻苯二甲酸酐分为内、外两种构型，即内亚甲基四氢邻苯二甲酸酐、外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐(如式Ⅰ所示)，两种构型具有不同的用途。外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐是一种重要的化工原料，被广泛应用于电子、合成树脂、石油工业、农药等领域，例如，外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐是制备坦度螺酮、鲁拉西酮等药物的关键中间体。
目前，外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备方法主要报道了以下几种：
(1)世界专利WO 2010101882A公开了一种由内亚甲基四氢邻苯二甲酸酐制备外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的方法，采用反复高温溶解回流的反应方式；该方法存在收率低(总产率仅为20％左右)、反应时间长、能耗高等缺陷；
(2)中国专利CN 101880274A公开了一种由内亚甲基四氢邻苯二甲酸酐制备外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的方法，采用加热和钠光灯照射的反应条件；该方法难以保证钠光照射的均匀性，照射面积有限，影响反应产物的纯度，在工业应用上存在很大的局限性；
(3)中国专利CN 103848801A公开了外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备和精制方法，该方法简化了操作步骤，提高了外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐粗品的收率，但外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐粗品的色谱纯度仍然在70％以下。
因此，需要对外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备方法继续进行改进，以提高粗品纯度，进一步提高外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的实际收率，降低生产成本，促进其在工业生产上的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备方法。
本发明提供的一种外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备方法，它包括以下步骤：
a、将马来酸酐、双环戊二烯和有机溶剂置于反应釜中，混匀，按照至少两个升温步骤进行反应，得到反应液；其中，所述马来酸酐与双环戊二烯的摩尔比为1：(0.2～10)；
b、从步骤a的反应液中分离所期望的产物，即得外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐。
优选的，
步骤a中，所述升温步骤为：
i、升温至80℃～100℃；
ii、升温至170℃～200℃。
优选的，步骤i的反应时间为1.5～2h，步骤ii的反应时间为3h～3.5h。
优选的，
步骤a中，所述升温步骤为：
①、升温至80℃～100℃；
②、升温至120℃～140℃；
③、升温至170℃～200℃。
优选的，步骤①的反应时间为1.5～2h，步骤②的反应时间为1.5～2h，步骤③的反应时间为3～3.5h。
优选的，
步骤a中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、石油醚、正己烷、环己烷、乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任意一种或多种；更优选的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙醇。
优选的，步骤a中，所述马来酸酐与双环戊二烯的摩尔比为1：(0.5～5)。
步骤a中，所述马来酸酐与有机溶剂的重量体积比为1：(0.5～20)；优选的，所述马来酸酐与有机溶剂的重量体积比为1：(0.8～10)。
优选的，步骤b为：将步骤a的反应液降温，析出固体，分离，干燥，得到外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐。
优选的，步骤b中，将步骤a的反应液降温至-25℃至室温。
由本发明方法制备得到的外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐可直接应用或经常规纯化方式纯化后应用。中国专利申请(CN201310349650.2)公开了外亚甲基四氢苯酐的纯化方法，其公开的全部技术内容作为本申请的参考。
本发明还提供了一种采用上述方法步骤制备式Ⅱ化合物的方法。
本发明提供的一种制备式Ⅱ化合物的方法，
其中，X选自N或O；R选自H、烷烃基、取代的烷烃基、烯烃基、取代的烯烃基、杂环基、取代的杂环基、芳香基或取代的芳香基；
它包括以下步骤：
㈠、按照上述方法，制备外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐；
㈡、以步骤㈠制备的外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐为原料，按照现已公开的方法制备式Ⅱ化合物，即可。
优选的，所述式Ⅱ化合物为坦度螺酮或鲁拉西酮；
例如：中国专利CN 101880274A公开的由外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐制备坦度螺酮或其盐的方法；中国专利CN 102863437A公开的由外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐制备鲁拉西酮的方法，等。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明按照至少两个升温步骤进行反应，在提高粗品收率(收率可提高到90％)的同时，将外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐粗品的色谱纯度从67％提高到了85％，进一步提高了外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的实际收率，取得了预料不到的技术效果；
(2)本发明方法简便，可操作性和可控性强，生产成本低，适合工业化生产；
(3)本发明方法无需单独解聚双环戊二烯，将双环戊二烯的解聚、环戊二烯与马来酸酐之间的三步反应串联起来一步高效完成，无需中间产物的分离步骤，简化了制备工艺、缩短了生产周期、提高了双环戊二烯的利用率；
(4)本发明方法使用的溶剂环保、易于回收利用，避免了现有技术中使用甲苯、苯、氯苯等毒副作用大的有机溶剂，保证了操作人员的健康安全，避免了环境污染。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，可以通过现有方法制备得到，或者通过购买市售产品获得。
实施例1外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备
包括下述步骤：
(1)称取马来酸酐98g和双环戊二烯66.1g，置于反应釜中，加入二氯甲烷98mL，密封，搅拌，升温至85±5℃，反应1.5h～2h；
(2)将上述反应液继续升温至175±5℃，反应3h～3.5h，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐145.76g(收率88.79％)。
采用高效液相色谱法对本发明制备的外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐进行检测：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水(85：15)为流动相，检测波长为281nm；通过面积归一化法，计算各吸收峰面积所占百分比；各样品所得液相图谱中，保留时间12分钟左右的色谱峰为外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐主峰，保留时间10分钟左右的色谱峰为内亚甲基四氢苯酐，其余则为未知杂质；本发明其他实施例也均采用此检测方法。
经检测，本实施例制备得到的外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐，其色谱纯度：84.12％；外观：白色粉末，熔点：141.0～142.5℃。
实施例2外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备
包括下述步骤：
(1)称取马来酸酐98g和双环戊二烯396.6g，置于反应釜中，加入乙酸乙酯392mL，密封，搅拌，升温至95±5℃，反应1.5h～2h；
(2)将上述反应液继续升温至195±5℃，反应3h～3.5h，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐146.45g(收率89.21％)。
经检测，本实施例制备得到的外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐，其色谱纯度：83.95％。
实施例3外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备
包括下述步骤：
(1)称取马来酸酐98g和双环戊二烯106g，置于反应釜中，加入乙酸乙酯588mL，密封，搅拌，升温至95±5℃，反应1.5h～2h；
(2)将上述反应继续升温至125±5℃，反应1.5h～2h；
(3)将上述反应液继续升温至195±5℃，反应3h～3.5h，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐147.74g(收率90.00％)。
经检测，本实施例制备得到的外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐，其色谱纯度：84.88％。
实施例4外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备
包括下述步骤：
(1)称取马来酸酐98g和双环戊二烯661g，置于反应釜中，加入四氢呋喃980mL，密封，搅拌，升温至85±5℃，反应1.5h～2h；
(2)将上述反应继续升温至135±5℃，反应1.5h～2h；
(3)将上述反应液继续升温至175±5℃，反应3h～3.5h，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐146.92g(收率89.50％)。
经检测，本实施例制备得到的外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐，其色谱纯度：85.00％。
实施例5外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备
包括下述步骤：
(1)称取马来酸酐98g和双环戊二烯106g，置于反应釜中，加入乙醇78mL，密封，搅拌，升温至85±5℃，反应1.5h～2h；
(2)将上述反应液继续升温至195±5℃，反应3h～3.5h，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐146.62g(收率89.32％)。
经检测，本实施例制备得到的外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐，其色谱纯度：83.82％。
实施例6外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备
包括下述步骤：
(1)称取马来酸酐98g和双环戊二烯198g，置于反应釜中，加入二氯甲烷588mL，密封，搅拌，升温至95±5℃，反应1.5h～2h；
(2)将上述反应液继续升温至175±5℃，反应3h～3.5h，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐146.32g(收率89.13％)。
经检测，本实施例制备得到的外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐，其色谱纯度：84.12％。
实施例7外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备
包括下述步骤：
(1)称取马来酸酐98g和双环戊二烯66.1g，置于反应釜中，加入乙酸乙酯78mL，密封，搅拌，升温至85±5℃，反应1.5h～2h；
(2)将上述反应继续升温至125±5℃，反应1.5h～2h；
(3)将上述反应液继续升温至195±5℃，反应3h～3.5h，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐146.69g(收率89.36％)。
经检测，本实施例制备得到的外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐，其色谱纯度：85.00％。
实施例8外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备
包括下述步骤：
(1)称取马来酸酐98g和双环戊二烯396.6g，置于反应釜中，加入四氢呋喃98mL，密封，搅拌，升温至95±5℃，反应1.5h～2h；
(2)将上述反应继续升温至135±5℃，反应1.5h～2h；
(3)将上述反应液继续升温至195±5℃，反应3h～3.5h，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐147.74g(收率90.00％)。
经检测，本实施例制备得到的外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐，其色谱纯度：85.00％。
实施例9外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备
包括下述步骤：
(1)称取马来酸酐98g和双环戊二烯396.6g，置于反应釜中，加入乙醇294mL，密封，搅拌，升温至90±5℃，反应1.5h～2h；
(2)将上述反应继续升温至135±5℃，反应1.5h～2h；
(3)将上述反应液继续升温至175±5℃，反应3h～3.5h，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐146.51g(收率89.25％)。
经检测，本实施例制备得到的外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐，其色谱纯度：84.33％。
实施例10外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备
包括下述步骤：
(1)称取马来酸酐98g和双环戊二烯105.7g，置于反应釜中，加入二氯甲烷196mL，密封，搅拌，升温至85±5℃，反应1.5h～2h；
(2)将上述反应继续升温至135±5℃，反应1.5h～2h；
(3)将上述反应液继续升温至195±5℃，反应3h～3.5h，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐146.84g(收率89.45％)。
经检测，本实施例制备得到的外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐，其色谱纯度：84.76％。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例：
试验例1
现有技术外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备方法，包括下述步骤：
1)双环戊二烯的解聚(Elements of Organometallic Chemistry,1974：92-94)：取双环戊二烯200g放置于蒸馏瓶中，加热至180℃，常压蒸馏，得环戊二烯馏分88g，收率44％；
2)内亚甲基四氢苯酐的合成(参见WO2010133232实施例1)：称取3.44g马来酸酐，将其溶于35mL乙酸乙酯，冰水冷却下，缓慢滴加入10mL新鲜制备的环戊二烯，搅拌使溶解，于0℃-5℃搅拌反应2h后，置于室温搅拌反应2h，反应完毕后，抽滤，滤饼用适量的正己烷洗涤，得内亚甲基四氢苯酐4.1g，收率71.20％；
3)外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的合成：
外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐粗品的制备(Chem.pharm.bull.1991，39(9)：2288-2300)：取内亚甲基四氢苯酐(降冰片烯二酸酐)100g，加入三口瓶，加热使融化，回流4小时，加入甲苯500ml，加热溶解，冷却析晶，过滤，干燥，得外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐粗品64.29g，收率64.29％(从双环戊二烯解聚至得到粗品，三步总收率为20.14％)；
按照实施例1的检测方法进行检测，试验例1制备的外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐其色谱纯度：51.26％；外观：白色粉末；熔点：141.0℃～142.5℃。
试验例2
包括下述步骤：
(1)称取马来酸酐98g和双环戊二烯396.6g，置于反应釜中，加入乙醇294mL，密封，搅拌，升温至60±5℃，反应1.5h～2h；
(2)将上述反应继续升温至110±5℃，反应1.5h～2h；
(3)将上述反应液继续升温至220±5℃，反应3h～3.5h，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐120.0g(收率73.1％)。
经检测，本试验例制备得到的外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐，其色谱纯度：56.7％。
试验例3
包括下述步骤：
(1)称取马来酸酐98g和双环戊二烯198g，置于反应釜中，加入二氯甲烷588mL，密封，搅拌，升温至140±5℃，反应1.5h～2h；
(2)将上述反应液继续升温至220±5℃，反应3h～3.5h，待反应完全后，将所得的反应液降温，析晶，分离，干燥，即得外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐133.3g(收率81.2％)。
经检测，本试验制备得到的外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐，其色谱纯度：49.7％。
试验例2和3的结果表明，在本发明范围之外的工艺条件，不能提高外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐粗品的色谱纯度，其收率也较低。
综上所述，本发明方法，在提高粗品收率(收率可提高到90％)的同时，将外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐粗品的色谱纯度提高到了85％，进一步提高了外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的实际收率，取得了预料不到的技术效果；本发明方法简便，生产成本低，适合工业化生产。
Claims (10)
1.一种外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
a、将马来酸酐、双环戊二烯和有机溶剂置于反应釜中，混匀，按照至少两个升温步骤进行反应，得到反应液；其中，所述马来酸酐与双环戊二烯的摩尔比为1：(0.2～10)；
b、从步骤a的反应液中分离所期望的产物，即得外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述升温步骤为：
i、升温至80℃～100℃；
ii、升温至170℃～200℃。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤i的反应时间为1.5～2h，步骤ii的反应时间为3h～3.5h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述升温步骤为：
①、升温至80℃～100℃；
②、升温至120℃～140℃；
③、升温至170℃～200℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤①的反应时间为1.5～2h，步骤②的反应时间为1.5～2h，步骤③的反应时间为3～3.5h。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、石油醚、正己烷、环己烷、乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任意一种或多种。
7.根据权利要求1～5任意一项所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述马来酸酐与双环戊二烯的摩尔比为1：(0.5～5)。
8.根据权利要求1～5任意一项所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述马来酸酐与有机溶剂的重量体积比为1：(0.5～20)；优选的，所述马来酸酐与有机溶剂的重量体积比为1：(0.8～10)。
9.一种制备式Ⅱ化合物的方法，其特征在于：
其中，X选自N或O；R选自H、烷烃基、取代的烷烃基、烯烃基、取代的烯烃基、杂环基、取代的杂环基、芳香基或取代的芳香基；
它包括以下步骤：
㈠、按照权利要求1～8任意一项方法，制备外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐；
㈡、以步骤㈠制备的外亚甲基四氢邻苯二甲酸酐为原料，按照现已公开的方法制备式Ⅱ化合物，即可。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述式Ⅱ化合物为坦度螺酮或鲁拉西酮。
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