CN111732540A - 一种罗喹美克的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种罗喹美克的制备方法，式Ⅱ的1,2‑二氢‑4‑羟基‑1‑甲基‑2‑氧代喹啉‑3‑甲酸甲酯与式Ⅲ的N‑甲基苯胺及催化剂氯化钙在溶剂中回流反应，采用A型分子筛渗透气化无机膜脱除反应产生的甲醇和体系中的微量水，反应结束，反应完成后反应液在60~70℃时过滤，滤液降温析晶，过滤干燥得到式I的N‑甲基‑N‑苯基‑1,2‑二氢‑4‑羟基‑1‑甲基‑2‑氧代喹啉‑3‑甲酰胺（罗喹美克），收率达98.5%，产品含量达99.7%（液谱外标）。该制备方法具有工艺简单、无需蒸馏、产品纯度和收率高等优点。

Description

一种罗喹美克的制备方法

技术领域

本发明涉及一种罗喹美克的制备方法。更具体地，本发明涉及制备一种罗喹美克的制备方法的改进和简化的方法。

背景技术

罗喹美克（中文名称：N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1 -甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酰胺）被发现是一个有效的免疫调节剂，在动物实验中对多种自身免疫疾病有治疗作用。该化合物由于其高活性和低副作用的药理学特性，在由病理性炎症和自身免疫性疾病引起的疾病，以及多种恶性肿瘤的治疗中被认为是有价值的。在美国专利号4,738,971中要求保护作为调节细胞免疫增强剂的N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺。所述专利公开了四种制备方法。通过在作为惰性溶剂的吡啶或喹啉存在下使羧酸与胺反应来制备化合物。US5912349公开了制备上述化合物之一roquinimex（罗喹美克）（MerckIndex 12th Ed。，No.8418;Linomide®，LS2616，）的改进方法。US6077851、US6133285和US6121287公开了喹啉-3-甲酰胺的制备。该衍生物可以通过各种已知的方法制备，例如，喹啉-3-甲酸酯与苯胺在合适的溶剂如甲苯，二甲苯等中反应。采用蒸馏出混合馏分，再补充新鲜溶剂的方法来破坏反应平衡，提高收率。该方法需补充大量的新鲜溶剂，并需回收蒸馏采出的混合溶剂。

现有文献介绍：N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺进行的N-酰化反应是一个平衡反应。并且N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺（化合物I）易与水反应形成喹啉-3-甲酸（化合物Ⅳ），后者脱羧降解得到化合物Ⅴ。

由于反应体系无法避免存在微量水，产物N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺还可与水反应形成喹啉-3-甲酸，后者可受热脱羧，因此反应液中不存在喹啉-3-甲酸。喹啉-3-甲酸甲酯也可与水进行相似的反应，但速度要慢得多。

上述工艺大多存在以下缺点：

1.由于主反应为平衡反应，反应生成的甲醇无法完全分离出体系，影响收率。

2.由于体系中无法避免存在微量的水，使得原料和产品水解，影响产品含量和收率。

3.通过蒸馏把溶剂中的甲醇、水一起分离出体系，虽可采用同时补加新鲜溶剂的方法，在一定程度上促进反应平衡向右移动，但操作繁琐，而且溶剂损耗量大，回收后的溶剂还需单独将甲醇分离开。

4.反应时间较长。

渗透气化膜按材料分为渗透气化有机膜和渗透气化无机膜。渗透气化无机膜采用分子筛作为膜层材料（核心分离膜层），利用其规则的孔道实现不同组分间分子尺寸的分离，A型分子筛渗透气化无机膜是通过A型分子筛晶体在管式陶瓷多孔支持体生长形成一层紧密堆积的膜层，孔径大于水分子的动力学直径(~2.9A)而小于大多数有机溶剂的分子直径，对水分子表现出良好的择形选择性；另一方面，分子筛骨架中硅铝含量（Si/Al=1）使其具有极强的亲水性，使得A型分子筛渗透气化无机膜特别适用于有机溶剂脱水。 在渗透气化无机膜脱水过程中，含水混合有机溶剂经预热后蒸气进入膜组件进料侧，而渗透侧采用抽真空方式维持一个低压环境（绝压2000pa以内）。在进料侧，水分子优先吸附于膜表面，在膜两侧水蒸气分压差推动下透过膜，并在膜渗透侧气化为水蒸气。经分离操作后，膜进料侧出口得到无水的有机溶剂产品，而渗透侧组分经冷凝后去废水处理。目前A型分子筛渗透气化无机膜凭借其高机械强度、优良的热稳定性和化学稳定性满足化工合成要求，已大规模应用于实际生产中，基本都用于脱除溶剂中的水分。

目前也有文献报道将渗透膜用于甲醇与其它溶剂的分离，如文献（Methanolremoval from organic mixtures by pervaporation using polypyrrole membranes，Ming Zhou et al, Journal of Membrane Science,第117卷第1-2期，第303-309页，公开日为1996年8月21日），使用聚吡咯膜分离甲醇与其它溶剂，分离过程中使膜保持与进料液接触，液体混合物使膜溶胀，进料液在池中循环，然后在膜另一侧施加真空，使甲醇渗透过膜，该膜通过与液体直接接触实现分离，与气体渗透膜和溶剂气体接触相比，该膜并没有与高温的溶剂气体接触，分离效率低，该膜为有机膜，高温时其热稳定性可能较差，其稳定性和机械强度等指标也未见进一步报道。

发明内容

本发明的主要目的是提供制备（罗喹美克）N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺的改进方法，克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、无需蒸馏、产品纯度和收率高、无废弃物产生的N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺制备方法。该化合物由于其高活性和低副作用的药理学特性，在由病理性炎症和自身免疫性疾病引起的疾病，以及多种恶性肿瘤的治疗中被认为是有价值的。更具体而言，本发明涉及一种1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酸甲酯进行的N-酰化反应从N-甲基苯胺生产N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺的简化的方法，以提高产率和所需产品的化学纯度。

式I的化合物

通过权利要求保护的方法，采用气体渗透膜技术，在催化剂的作用下，式Ⅱ的1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酸甲酯与式Ⅲ的N-甲基苯胺在溶剂中回流反应，脱除反应产生的甲醇和体系中的水，反应完成后反应液60~70℃过滤，滤饼为催化剂，滤液冷却降温析晶过滤，滤饼干燥，合成N-甲基-N-苯基-1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺，并且实现了催化剂套用。

为解决上述问题，本发明采用以下技术方案：

1. 本发明的罗喹美克的制备方法，式Ⅱ的1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酸甲酯与式Ⅲ的N-甲基苯胺的摩尔比为1:1.1~1:1.3。

2. 本发明的罗喹美克的制备方法，在常压下反应，回流反应温度为溶剂的回流温度。

3. 本发明的罗喹美克的制备方法，其催化剂是无水氯化钙，用量为1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酸甲酯的质量的4~6%。

本发明的罗喹美克的制备方法，反应液趁热过滤的滤饼为催化剂，可以循环用于下批次合成。

5. 本发明的罗喹美克的制备方法，溶剂为环己烷或正庚烷，溶剂用量为1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酸甲酯质量的400%~600%。

6 本发明的罗喹美克的制备方法，所使用的气体渗透膜装置为一个装有A型分子筛渗透气化无机膜的分离器，分离过程：混合蒸汽在膜管外高速流动，在压力驱动下有机蒸气中的甲醇和水沿与之垂直方向向外透过膜到达多孔管内，从分离器上口经冷凝移出系统，含大分子组分的气体则不能穿透膜被膜截留，从分离器右出口通过冷凝器直接冷凝后回分离器再回釜继续反应，从而达到分离的目的。陶瓷膜具有化学稳定性好，能耐酸、耐碱、耐有机溶剂；机械强度大，可反向冲洗；抗微生物能力强；耐高温；孔径分布窄、分离效率高。

本方案对比现工艺的优点：

1. 本方案采用A型分子筛渗透气化无机膜可以在反应过程中除去反应产生的甲醇以及体系中微量水，进一步使反应平衡右移，提高反应的转化率，同时抑制了原料、产物与水的副反应，产品中杂质含量非常低，提高了产品的收率和纯度。

2. 在催化剂的作用下，加快了反应速度，缩短了反应时间，并且实现了催化剂套用，不仅达到节能减耗的作用，而且提高了产物的含量、收率。

3. 回收溶剂无需蒸馏甲醇，溶剂使用量和溶剂损失量也随之减少。该制备方法具有工艺简单、回收溶剂无需再次蒸馏、产品纯度和收率高等优点。

具体实施方式

以下结合具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。

实施例1：

将30.0 g 1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酸甲酯（0.13 mol），18.1 g N-甲基苯胺（0.17 mol）和120 g正庚烷，1.2 g 无水氯化钙加入250 mL三口烧瓶中，烧瓶连接A型分子筛渗透气化无机膜装置进口，搅拌加热至回流，回流反应3.5 h，反应过程中有机蒸气中的甲醇和水混合物透过A型分子筛渗透气化无机膜管，分离出体系，溶剂回流回釜反应。反应结束共收集甲醇和水共5.1 g。反应液在70℃过滤，滤饼为催化剂，滤液冷却析晶过滤，滤饼干燥得到39.2 g白色固体，含量99.6％（液谱外标），收率98.5%（以1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酸甲酯计）。

实施例2：

将30.0 g 1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酸甲酯（0.13 mol），18.1 g N-甲基苯胺（0.17 mol）和180 g环己烷，1.8 g 无水氯化钙加入250 mL三口烧瓶中，烧瓶连接A型分子筛渗透气化无机膜装置进口，搅拌加热至回流，回流反应2.5 h，反应过程中有机蒸气中的甲醇和水混合物透过A型分子筛渗透气化无机膜管，分离出体系，溶剂回流回釜反应。反应结束共收集甲醇和水共5.1 g。反应液在60℃过滤，滤饼为催化剂（套用于下批次反应），滤液冷却析晶过滤，滤饼干燥得到39.3 g白色固体，含量99.6％（液谱外标），收率98.6%（以1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酸甲酯计）。

实施例3：

将30.0 g 1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酸甲酯（0.13 mol），14.9 g N-甲基苯胺（0.14 mol）和150 g正庚烷，1.5 g 无水氯化钙加入250 mL三口烧瓶中，烧瓶连接A型分子筛渗透气化无机膜装置进口，搅拌加热至回流，回流反应3 h，反应过程中有机蒸气中的甲醇和水混合物透过A型分子筛渗透气化无机膜管，分离出体系，溶剂回流回釜反应。反应结束共收集甲醇和水共5.2 g。反应液在65℃过滤，滤饼为催化剂，滤液冷却析晶过滤，滤饼干燥，得到39.3 g白色固体，含量99.5％（液谱外标），收率98.5%（以1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酸甲酯计）。

实施例4：

将30.0 g 1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酸甲酯（0.13 mol），14.9 g N-甲基苯胺（0.14 mol）和180 g环己烷，1.5 g 无水氯化钙加入250 mL三口烧瓶中，烧瓶连接A型分子筛渗透气化无机膜装置进口，搅拌加热至回流，回流反应3 h，反应过程中有机蒸气中的甲醇和水混合物透过A型分子筛渗透气化无机膜管，分离出体系，溶剂回流回釜反应。反应结束共收集甲醇和水共5.0 g。反应液在65℃过滤，滤饼为催化剂，滤液冷却析晶过滤，滤饼干燥，得到39.3 g白色固体，含量99.6％（液谱外标），收率98.6%（以1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酸甲酯计）。

实施例5：

催化剂套用实验。将30.0 g 1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酸甲酯（0.13mol），18.1 g N-甲基苯胺（0.17 mol）和180 g环己烷，上批次回收的催化剂加入250 mL三口烧瓶中，烧瓶连接A型分子筛渗透气化无机膜装置进口，搅拌加热至回流，回流反应2.5h，反应过程中有机蒸气中的甲醇和水混合物透过A型分子筛渗透气化无机膜管，分离出体系，溶剂回流回釜反应。

实验结果以表格形式体现：（步骤同实施例2）

表一

上述只是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制。虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均应落在本发明技术方案保护的范围内。

Claims (7)

1.一种罗喹美克的制备方法，其特征在于，在催化剂氯化钙的作用下，式Ⅱ的1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酸甲酯与式Ⅲ的N-甲基苯胺在溶剂中回流反应，采用装有A型分子筛渗透气化无机膜的分离器脱除反应产生的甲醇和体系中的水，反应完成后反应液在60~70℃时过滤，滤液冷却析晶过滤，滤饼干燥得到式I的罗喹美克；

。

2.根据权利要求1所述的一种罗喹美克的制备方法，其特征在于，式Ⅱ的1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酸甲酯与式Ⅲ的N-甲基苯胺的摩尔比为1:1.1~1:1.3。

3.根据权利要求1所述的一种罗喹美克的制备方法，其特征在于，反应在常压下进行，回流反应温度为溶剂的回流温度。

4.根据权利要求1所述的一种罗喹美克的制备方法，其特征在于，反应所用催化剂无水氯化钙的用量为1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酸甲酯质量的4~6%。

5.根据权利要求1所述的一种罗喹美克的制备方法，其特征在于，反应液60~70℃时过滤的滤饼为催化剂，可以循环用于下批次合成。

6.根据权利要求1所述的一种罗喹美克的制备方法，其特征在于，溶剂为环己烷或正庚烷，溶剂用量为1,2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酸甲酯质量的400~600%。

7.根据权利要求1所述的一种罗喹美克的制备方法，其特征在于，采用的装有A型分子筛渗透气化无机膜的分离器，有机蒸气中的甲醇和水可穿透膜，后经冷凝移出系统，溶剂则不能穿透膜，通过冷凝器回反应釜。