CN111542310A - 包含担载有抗癌剂的纳米结构体作为有效成分的肝癌治疗用药学组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含担载有抗癌剂的纳米结构体的肝癌治疗用药学组合物，更具体地，涉及肝癌治疗用药学组合物，其包含将苯硼酸结合于马来酸酐聚合物而形成的聚合物(pPBA)上担载抗癌剂的纳米结构体作为有效成分。本发明的纳米结构体在癌症、特别是肝癌中肿瘤增殖抑制效果优异，向肿瘤部位的药物传递效果优异，并且由于与癌细胞特异性结合而可以用作肿瘤标记物，由于在生物体中稳定地代谢而有望在医学领域中广泛使用。

Description

包含担载有抗癌剂的纳米结构体作为有效成分的肝癌治疗用 药学组合物
技术领域
本申请主张基于2017年12月21日提交的韩国专利申请第10-2017-0176937号的优先权的权益，并且包含该韩国专利申请的文献中公开的所有内容作为本说明书的一部分。
本发明涉及包含担载有抗癌剂的纳米结构体的肝癌治疗用药学组合物。
背景技术
最近，在医学领域中，正在积极进行能够同时进行疾病的诊断(diagnosis)和治疗(therapy)的纳米医学系统(nanomedical system)的研究。在同时进行疾病的诊断和治疗的意义上，这被称为“治疗诊断(Theranosis；Therapy+Diagnosis)”。在疾病的诊断领域中，比起对简单病变的分析，更需要提高早期诊断的可靠性，因此正在开发纳米技术与生物和医疗技术相结合的多种纳米医学(nanomedicine)领域，并且在疾病的治疗领域中，正在积极开发定制型传递系统的技术，该技术可以通过将迄今为止开发的多种合成药物和生物医药品(蛋白质、核酸、细胞等)选择性地传递至疾病部位来使副作用最小化。例如，诸如韩国公开专利第2012-0089892号或第2001-0010393号等专利公开了用于传递疏水性药物的高分子传递体，韩国注册专利第10-1711127号公开了靶向癌症的抗癌剂结合氧化铁纳米颗粒复合体，但迄今为止，对作为肝癌特异性靶向治疗剂的纳米结构体的开发尚不完善。
另一方面，苯硼酸(Phenylboronic acid)是硼酸的R基团被苯基取代的分子，并且可以与具有cis-diol或catechol结构的分子在中性中形成选择性的可逆共价键。马来酸酐聚合物的优点在于，容易与诸如amine或hydroxyl等诱导亲核取代反应的官能团反应，从而可以将多种单分子引入高分子的主链中。
因此，本发明涉及肝癌治疗用药学组合物，其包含将苯硼酸结合于马来酸酐聚合物而形成的聚合物(pPBA)上担载抗癌剂的纳米结构体作为有效成分，并且本发明的纳米结构体在癌症、特别是肝癌中肿瘤增殖抑制效果优异，因此有望在医学领域中广泛使用。
现有技术文献
专利文献
(专利文献1)韩国公开专利第2012-0089892号
(专利文献2)韩国公开专利第2001-0010393号
(专利文献3)韩国注册专利第10-1711127号
发明内容
技术课题
本发明是为了解决如上所述的现有技术上的问题而设计的，并且涉及包含担载有抗癌剂的纳米结构体的肝癌治疗用药学组合物。
然而，本发明所要解决的技术课题不限于以上提及的课题，并且本领域普通技术人员可以从以下描述中清楚地理解未提及的其他课题。
技术方案
在下文中，将参考附图描述本申请描述的多种实施例。在以下说明中，描述了多种特殊详细事项，例如特殊形式、组合物和工艺等，以完全理解本发明。然而，特定具体例可在没有这些特殊详细事项中一个以上的情况下实施，或者与其他公知的方法和形式一起实施。在另一实例中，不以特定的详细事项描述公知的工艺和制备技术，以免不必要地模糊本发明。在整个本说明书中对“一个具体例”或“具体例”的引用意味着结合具体例描述的特定特征、形式、组成或特性包含在本发明的一个以上的具体例中。因此，贯穿整个本说明书在多种位置处表现的“在一个具体例中”或“具体例”的情况并不一定显示本发明的相同具体例。另外，特定特征、形式、组成或特性可在一个以上的具体例中以任何合适的方法组合。
如果说明书中没有特定定义，则本说明书中使用的所有科学和技术术语具有与本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。
本发明涉及包含担载有抗癌剂的纳米结构体、更优选地担载有抗癌剂且结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物的药学组合物，并且本发明的担载有抗癌剂且结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物向靶向癌细胞有效地传递抗癌剂，因此对癌细胞生长抑制和治疗具有优异的效果。
更具体地，上述高分子优选为包含琥珀酸酐部分(moiety)的马来酸酐聚合物，并且苯硼酸可以与琥珀酸酐部分结合而形成药物结合部位。
在本发明中，结合有苯硼酸的高分子优选为(聚(甲基乙烯基醚-alt-马来酸酐)(Poly(methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride)),pMAnh)系列的高分子，但只要是在水解后是水溶性的并且包含琥珀酸酐部分的高分子，则可以不受限制地使用。
在本发明中，结合有苯硼酸的高分子的分子量为2kDa至1000kDa、10kDa至1000kDa、100kDa至800kDa、200kDa至600kDa、200kDa至500kDa、200kDa至400kDa、优选为250kDa至350kDa，但不限于此。
根据本发明的一个实施例，可以通过将苯硼酸结合于由以下[化学式1]表示的聚甲基乙烯基醚-alt-马来酸酐(Poly(methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride),pMAnh)来合成聚合物。
[化学式1]
Figure BDA0002543361720000031
(n为20至5000。)
根据本发明的一个具体例，可以使用结合有胺基的氨基苯硼酸(aminophenyboronic acid)以将苯硼酸结合于包含马来酸酐部分的高分子。氨基苯硼酸优选为由以下[化学式2]表示的3-氨基苯硼酸，但不限于此。
[化学式2]
Figure BDA0002543361720000032
氨基苯硼酸的氨基和高分子中所含的马来酸酐部分可以通过水解开环反应(ringopening)而结合。根据本发明的一个实施例，可以通过[化学式1]的马来酸酐聚合物[化学式2]的氨基苯硼酸的结合将[化学式3]的聚苯硼酸-马来酸酐聚合物(poly(phenylboronicacid-co-maleic anhydride),pPBA)用作药物传递体中所含的聚合物。根据本发明的一个实施例，聚合物合成由于可以通过在室温下在诸如二甲基亚砜(dimehyl sulfoxide,DMSO)或丙酮(acetone)等溶剂中将马来酸酐聚合物和氨基苯硼酸简单地混合来实现，因此非常简单，并且合成效率也优异。
[化学式3]
Figure BDA0002543361720000041
(在上述化学式3中，x为20至5000的整数，y为20至5000的整数。)
本发明的聚合物结合有苯硼酸，因此可以与包含二醇(diol)或邻苯二酚(catechol)的疏水性药物结合。
在本发明的一个具体例中，癌症被特定为不受控制的细胞生长，而这种非正常的细胞生长会形成被称为肿瘤(tumor)的细胞块，从而渗透到周围的组织中，严重时还会转移到身体的其他器官。在学术上，也被称为新生物(neoplasia)。癌症是一种难治性慢性疾病，即使通过手术、放射线和化学疗法进行治疗，在很多情况下也无法从根本上治愈并给患者带来痛苦，最终导致死亡。癌症的发生因素有很多，但也分为内部因素和外部因素。尽管尚未正确查明正常细胞是经何种机制转化为癌细胞的，但已知至少80％至90％是受环境因素等外部因素的影响而发生的。作为内部因素，包括遗传因素、免疫学因素等，作为外部因素，包括化学物质、辐射、病毒等。与癌症发生有关的基因包括肿瘤形成基因(oncogenes)和肿瘤抑制基因(tumor suppressor genes)，当它们之间的平衡因上述内部或外部因素而被破坏时，癌症就会发生。癌症可根据其发生部位而分为口腔癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部癌、颈部癌、皮肤癌、子宫颈部癌、卵巢癌、大肠癌、小肠癌、直肠癌、输卵管癌、肛门周围癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病(Hodgkin'sdisease)、食道癌、淋巴腺癌、膀胱癌、胆囊癌、内分泌腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性白血病、急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、肾癌、输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤和脑垂体腺瘤。
本发明的担载有抗癌剂的纳米结构体向靶癌细胞有效地传递抗癌剂，从而与单独给药抗癌剂相比，对癌症治疗显著，特别是，在肝癌中与其他癌症相比，癌细胞的生长抑制和癌症治疗效果显著。
在本发明的一个具体例中，抗癌剂是用于治疗恶性肿瘤的化学疗法剂的总称。大部分抗癌剂是通过参与癌细胞的各种代谢途径来主要抑制核酸的合成或显示抗癌活性的药剂。目前用于治疗癌症的抗癌剂根据生化作用机制分为6种类型。
(1)烷化剂(alkylating agents)：当用反应性非常高的物质(其具有将烷基R-CH2引入任何化合物的能力)作用于细胞时，大部分与DNA的鸟嘌呤的N7反应使DNA结构变形，并引起链断裂，从而显示抗癌效果和细胞毒效果。作为属于此的药物，包括①氮芥类(系)：氮芥·苯丁酸氮芥·美法仑·环磷酰胺等②乙烯亚胺类：噻替派③烷基磺酸盐类：白消安④三嗪类·肼类：DTIC(达卡巴嗪)·丙卡巴肼⑤亚硝基脲类：BCNU、CCNU、甲基-CCNU等。
(2)代谢拮抗剂(antimetabolites)：属于该组的药物具有抑制癌细胞增殖所需的代谢过程的作用，包括①叶酸衍生物：甲氨蝶呤(MTX)②嘌呤衍生物：6-巯基嘌呤(6-MP)、6-硫代鸟嘌呤③嘧啶衍生物：5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷等。
(3)抗生物质(antibiotics)：从细菌产生的抗生物质中显示抗癌作用的那些，包括阿霉素、柔红霉素、博来霉素、丝裂霉素-C、放线菌素-D等。
(4)有丝分裂抑制剂(vinca alkaloid)：这些药物作为分裂期间特异性药物，在有丝分裂期间中期(metaphase)停止细胞分裂。包括长春新碱、长春碱、VP-16-213和VM-26。
(5)激素剂：任何类型的癌症可以通过给药激素来获得治疗效果，当使用男性激素时，对乳腺癌有效，女性激素对前列腺癌有效，黄体酮对子宫内膜癌有效，并且肾上腺皮质激素用于治疗急性淋巴细胞性白血病或淋巴瘤，对于乳腺癌，使用他莫昔芬(其为抗女性激素剂)。
(6)其他：包括顺铂、L-天冬酰胺酶、o,p-DDD等。如上所述，目前用于治疗癌症的抗癌剂有40多种，并且每种药剂其抗癌范围存在很大差异。
本发明的抗癌剂是包括上述描述的宽范围的抗癌剂，优选为有丝分裂抑制剂，更优选为蒽环类或多酚类抗癌剂，更优选为阿霉素(Doxorubicin)、表阿霉素(epirubicin)或橄榄苦苷(oleuropein)，但只要是包含选自1,2-cis-diol、1,3-cis-diol和邻苯二酚(catechol)部分(moiety)中的任何一种以上的官能团(functional group)的药物，则可以不受限制地使用，并且不限于特定的系列。在此，作为蒽环类抗癌剂，可以列举阿霉素或表阿霉素。这种蒽环类抗癌剂通过损坏细胞分裂所需的RNA或DNA等来抑制细胞分裂的方法杀灭癌细胞。另一方面，作为多酚类抗癌剂的实例，只要是橄榄苦苷或能够与苯硼酸可逆结合的药物，则没有特别限制。另外，由于本发明的抗癌剂能够和结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物可逆结合，因此可以特异性释放到肝癌组织中，而不会通过外部刺激或环境变化而影响其他器官。
根据本发明，疏水性药物结合于苯硼酸的高分子聚合物可以通过苯硼酸和疏水性药物的疏水性相互作用引起的自组装(self-assembly)而形成包含药物的100至150nm大小的纳米结构体。包含药物的纳米结构体可以通过改变酸性条件和ATP的浓度来将药物有效地释放到肿瘤中。根据本发明的一个实施例，在中性pH或低浓度的ATP下，在至少48小时期间药物几乎不从纳米结构体中释放，而在弱酸性pH和高浓度ATP下，在48小时内最少70％以上的纳米结构体可以被解离而释放药物。并且，纳米结构体的苯硼酸可以特异性识别肿瘤细胞表面的N-乙酰神经氨酸(N-acetylnuraminic acid)来相互作用，从而可以积累肿瘤特异性药物而不影响其他器官。
本发明的纳米结构体可以在pH 5.0以下、pH 3至5、pH 4至5的酸性条件和10至100mM的ATP浓度下被解离而传递药物。
本发明的纳米结构体通过结合有苯硼酸的高分子聚合物的自组装而形成，因此即使包含疏水性药物也可以具有非常高的溶解度。通常，疏水性药物在水溶性溶剂中具有低溶解度，因此当将疏水性药物溶解或者担载于用于传递药物的载体(carrier)中时，使用有机溶剂、表面活性剂。有机溶剂或表面活性剂有利于溶解疏水性药物，但血液相容性非常低，因此可能诱发红细胞的溶血(hemolysis)，并且用作毒性物质而对整个身体还可能诱发慢性毒性。然而，本发明的聚合物可以通过与疏水性药物结合而容易地溶解于水溶性溶剂中，因此可以不使用可能诱发生物体毒性的溶剂。根据本发明的一个实施例，由于将苯硼酸结合于聚甲基乙烯基醚-alt-马来酸酐的聚苯硼酸-马来酸酐聚合物(poly(phenylboronicacid-co-maleic anhydride)，阿霉素(其为疏水性抗癌剂)在水溶性溶剂中也可以容易地溶解。因此，即使不使用有机溶剂或表面活性剂，也可以形成包含疏水性药物的纳米结构体，而且几乎没有溶血现象，因此血液相容性也非常高。
可以通过调节本发明的纳米结构体中所含的药物与苯硼酸的摩尔比(moleratio)来进一步提高药物传递效果。根据本发明的一个实施例，随着纳米结构体中苯硼酸与药物的摩尔比接近1:1，肿瘤特异性药物传递效果可能降低。然而，随着纳米结构体中包含比药物更多的苯硼酸，并且苯硼酸与药物的摩尔比改变，肿瘤特异性药物传递效果可能更加提高。据认为，这是因为随着纳米结构体中不与药物结合的苯硼酸增加，可以与肿瘤细胞的N-乙酰神经氨酸(N-acetylnuraminic acid)更好地相互作用。然而，当包含更多的苯硼酸时，可能难以通过疏水性相互作用形成纳米结构体。
在本发明的纳米结构体中，苯硼酸与药物的摩尔比为1:1至10:1、优选为1:1至8:1、更优选为1:1至6:1、更优选为1:1至4:1、更优选为2:1至4:1，但不限于此。
在本发明的一个具体例中，药学组合物是指为了特定目的而给药的组合物。对于本发明的目的，本发明的药学组合物用于治疗肝癌的目的，并且是担载有抗癌剂的纳米结构体，更优选地，是担载有抗癌剂且结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物，并且可以包括参与其中的蛋白质和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。上述“药学上可接受的”载体或赋形剂是指经政府监管部门批准的那些或在政府或其他一般性批准的药典中列出的用于脊椎动物并且更特别是人的那些。
为了适合于肠胃外给药，药学组合物可以成为油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳状液的形式，并且可以制备成固体或半固体的形式，并且可以包括剂型化剂，例如悬浮剂、稳定剂、增溶剂和/或分散剂。本形式可以被灭菌并且可以是液体。这可以在制备和存储的条件下保持稳定，并且可以针对诸如细菌和霉菌等微生物的污染作用加以保存。备选地，药学组合物可以是灭菌粉末形式，以在使用前与适当的载体重组。药学组合物作为单位-服用量形式，可以存在于微针贴剂中、安瓿中或其他单位-服用量容器中或多-服用量容器中。另外，药学组合物可以以仅需灭菌液体载体，例如在使用前立即添加注射用水的冷冻-干燥的(冷冻干燥)状态保存。即时注射溶液和悬浮液可以由灭菌粉末、颗粒剂或片剂进行制备。
在一些非限制性实施方式中，本发明的药学组合物可以被剂型化为液体，或者可以以微球的形式包含在液体中。在任何非限制性实施方式中，本发明的药学组合物包含浓度为0.001至100,000U/kg之间的药学上可接受的化合物和/或混合物作为本发明的有效成分。另外，在任何非限制性实施方式中，适合于本发明的药学组合物的赋形剂包括保存剂、悬浮剂、稳定剂、染料、缓冲剂、抗菌剂、抗真菌剂和等张化剂，例如糖或氯化钠。如此处所用，术语“稳定剂”是指选择性地用于本发明的药学组合物以增加保存寿命的化合物。在非限制性实施中，稳定剂可以是糖、氨基酸、化合物或聚合物。药学组合物可以包括一种或其以上的药学上可接受的载体。载体可以是溶剂或分散培养基。药学上可接受的载体的非限制性实例包括水、食盐水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、油及它们的适当的混合物。另外，肠胃外用剂型可以被灭菌。灭菌技术的非限制性实例包括通过细菌-抑制过滤器的过滤、最终灭菌化、灭菌制剂的合体、放射线照射、灭菌气体照射、加热、真空干燥和冷冻干燥。
在本发明的一个具体例中，给药是指通过任何适当的方法将本发明的组合物引入到患者中，并且本发明的组合物的给药途径可以通过任何一般途径给药，只要可以到达靶组织即可。可以进行口服给药、腹膜内给药、静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、皮内给药、鼻内给药、肺内给药、直肠内给药、腔内给药、腹膜内给药、硬膜内给药，但对于包含本发明的担载有抗癌剂的纳米结构体作为有效成分的药学组合物的情况，优选肠胃外给药。
本发明的治疗方法可以包括将上述药学组合物以药剂学有效量给药。在本发明中有效量可以根据多种因素(包括疾病的类型、疾病的严重程度、组合物中所含的有效成分和其他成分的类型和含量、剂型的类型和患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药时间、给药途径和组合物的分泌率、治疗时间、同时使用的药物)进行调节。
在本发明的一个具体例中，提供了一种肝癌治疗用药学组合物，其包含担载有抗癌剂且结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物作为有效成分，并且提供了一种肝癌治疗用药学组合物，其中，结合有上述苯硼酸的马来酸酐聚合物通过马来酸酐聚合物的琥珀酸酐部分(moiety)和结合有胺的苯硼酸的反应而形成。
在这种情况下，上述抗癌剂优选为包含选自1,2-cis-diol、1,3-cis-diol和邻苯二酚(catechol)部分(moiety)中的任何一种以上的官能团(functional group)的蒽环类或多酚类抗癌剂的肝癌治疗用药学组合物，更优选为选自由阿霉素(doxorubicin)、表阿霉素(epirubicin)和橄榄苦苷(oleuropein)组成的组中的任何一种以上的抗癌剂。
上述肝癌包括选自由肝细胞癌、胆管上皮癌、肝母细胞瘤、肝内血管肉瘤和肝内腺癌组成的组中的任何一种以上。
上述治疗包括抑制癌细胞的数目增加、抑制癌细胞的量增殖、杀灭癌细胞、维持癌组织的大小、减小癌组织的大小、抑制癌组织内的新生血管发育、或抑制癌症的转移中的任何一种以上。
在本发明的另一具体例中，提供了一种肝癌治疗方法，其包括向个体给药包含担载有抗癌剂且结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物作为有效成分的药学组合物的步骤。
在本发明的又一具体例中，提供了一种肝癌治疗用联合给药物质的筛选方法，其包括：(a)向第1肝癌个体单独给药包含担载有抗癌剂且结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物作为有效成分的药学组合物的步骤；(b)向第2肝癌个体联合给药包含担载有抗癌剂且结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物作为有效成分的药学组合物和肝癌治疗用候选物质的步骤；(c)将第1个体和第2个体的肝癌治疗效果进行比较的步骤；以及(d)当第2个体的效果优于第1个体的肝癌治疗效果时，将上述肝癌治疗用候选物质判定为担载有抗癌剂且结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物的联合给药用肝癌治疗物质的步骤。
在本发明的又一具体例中，提供了一种癌症标记用组合物，其包含担载有抗癌剂且结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物，提供了一种癌症标记用组合物，其中，结合有上述苯硼酸的马来酸酐聚合物通过马来酸酐聚合物的琥珀酸酐部分(moiety)和结合有胺的苯硼酸的反应而形成，并且提供了一种癌症标记用组合物，其中，上述聚合物被荧光探针标记。
在下文中，将逐步详细地说明上述本发明。
发明效果
本发明涉及包含担载有抗癌剂的纳米结构体作为有效成分的肝癌治疗用药学组合物，本发明的将苯硼酸结合于马来酸酐聚合物而形成的聚合物上担载抗癌剂的纳米结构体在癌症、特别是肝癌中肿瘤增殖抑制效果优异，向肿瘤部位的药物传递效果优异，并且由于与癌细胞特异性结合而可以用作肿瘤标记物，由于在生物体中稳定地代谢而有望在医学领域中广泛使用。
附图说明
图1是示出根据本发明的一个实施例的结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物(pPBA)的合成过程的示意图。
图2是示出根据本发明的一个实施例的pPBA的1H-NMR谱结果的图。
图3是示出根据本发明的一个实施例的pPBA-DOX纳米结构体的形成和破坏过程的示意图。
图4是示出根据本发明的一个实施例的将苯硼酸和阿霉素以4:1的摩尔比包含的纳米结构体的透射电子显微镜照片的图。
图5是示出根据本发明的一个实施例的根据苯硼酸和阿霉素的摩尔比的纳米结构体(pPBA-DOX)的细胞流入形式的图。
图6是根据本发明的一个实施例的在肝癌细胞系中示出pPBA-DOX的细胞毒性效果的图。
图7是根据本发明的一个实施例的在肝癌小鼠模型中示出pPBA-DOX的生物体分布的图。
图8是示出根据本发明的一个实施例的在肝癌小鼠模型中药物给药后直至15天的肿瘤体积变化的图。
图9是示出根据本发明的一个实施例的在肝癌小鼠模型中药物给药15天后肿瘤的实体的图。
图10是示出根据本发明的一个实施例的在肝癌小鼠模型中药物给药15天后测量血清中alanine aminotransferase(ALT)和aspartate aminotransferase(AST)的结果的图。
具体实施方式
在下文中，将通过实施例更详细地说明本发明。这些实施例仅用于更具体地说明本发明，对于本领域普通技术人员显而易见的是，根据本发明的要旨，本发明的范围不限于这些实施例。
实施例1.担载有抗癌剂的纳米结构体的制备
实施例1-1.包含结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物的药物传递体的合成
准备了作为马来酸酐(maleic anhydrate)的分子量为80,000的pMAnh(Poly(methyl vinyl ether-alt-maleic anhydride)和作为结合有胺基的苯硼酸的3-氨基苯硼酸水合物(3-aminophenylboronic acid monohydrate,PBA-NH2)。通过如图1那样的方法合成了结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物。首先，准备了将pMAnh(包括3.2mmol的琥珀酸酐)500mg溶解于DMSO(dimethyl sulfoxide)中的水溶液。之后，将PBA-NH2(1mmol)160mg添加到溶解有pMAnh的水溶液中，并在室温下搅拌24小时。24小时后，添加0.1N NaOH 10ml以促进马来酸酐聚合物的未反应的琥珀酸酐部分(moiety)的水解，并终止反应。反应结束后，渗析2天后(馏分分子量(MWCO＝10,000))，冷冻干燥以获得结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物即pPBA(poly(phenylboronic acid-co-maleic anhydride))。产率为91％，并且PBA的共轭比通过以下表1的方法(1H-NMR)计算。计算结果，pPBA中PBA的摩尔比以每513重复单位(unit)显示为156。上述1H-NMR谱示于图2。
[表1]
Figure BDA0002543361720000111
实施例1-2.形成担载有抗癌剂的纳米结构体
在室温下，将pPBA(poly(phenylboronic acid-co-maleic anhydride))和作为药物(抗癌剂)的阿霉素(Doxorubicin；DOX)混合于DMSO水溶液中。通过阿霉素和pPBA的苯硼酸的结合而负载药物。与pPBA的苯硼酸和阿霉素的结合一起，通过苯硼酸和阿霉素的疏水性相互作用引起pPBA的自组装。确认了通过自组装形成负载有阿霉素的纳米结构体。图3示出了上述pPBA-DOX纳米结构体的形成和破坏的示意图。纳米结构体的形成是通过pPBA的苯硼酸与阿霉素的1,3-二醇之间的电荷共享以及硼酸酯形成来实现的。在酸性pH环境中，纳米结构体的破坏是通过弱化硼酸酯的结合力来引起的，其结果阿霉素脱离。
在阿霉素负载过程中，可以通过调节pPBA和阿霉素各自的添加量来调节负载的阿霉素的浓度和苯硼酸与阿霉素的摩尔比。将50mM pPBA水溶液100μl添加到250mM阿霉素DMSO溶液20μl中后，添加DPBS 880μl，从而可以合成阿霉素最终浓度为5mM并且苯硼酸与阿霉素的摩尔比为1:1的纳米结构体。可以通过使用100mM pPBA的相同的方法制备将苯硼酸和阿霉素以2:1的摩尔比或4:1的摩尔比包含的纳米结构体。
通过透射电子显微镜(Transmission Electron Microscope；TEM,JEM-2210,JEOL)确认苯硼酸和阿霉素的摩尔比为4:1的纳米结构体，从而确认了约70nm左右的纳米结构的形成。将其示于图4。
实施例2.确认在in vitro中担载有抗癌剂的纳米结构体的效果
实施例2-1.确认担载有抗癌剂的纳米结构体的细胞流入形式
为了确认担载有抗癌剂的纳米结构体的细胞内摄取(intracellular uptake)形式，将MCF-7(人类乳腺癌细胞系)或PC-3(人类前列腺癌细胞系)细胞以1X 105cell/well分株到12孔板中，并培养一天。培养后，作为竞争者预处理，在含有(w/)或不含(w/o)5mmol/LPBA-NH2的无血清培养基中进一步培养30分钟，并且将培养基替换成包含苯硼酸和阿霉素的摩尔比为1:1的纳米结构体(pPBA-DOX 1:1complex)、2:1的纳米结构体(pPBA-DOX 2:1complex)或4:1的纳米结构体(pPBA-DOX 4:1complex)的培养基，并再培养4小时。进行相同地调节使得阿霉素的浓度为2μmol/L。为了确认在细胞中pPBA的位置，将pPBA的一部分替换成FCR648标记的pPBA(FCR648-pPBA)。之后，将细胞用DPBS洗涤，在4℃下用10％中性缓冲福尔马林固定1天，将盖玻片上的细胞用包含DAPI(4',6-dDamamidine-2'-phenylindoledihydrochloride,Vector Labs)的封固剂进行封固，用共聚焦激光扫描显微镜在633/647nm和488/530nm波长下观察。将上述荧光图像结果示于图5。
实验结果，纳米结构体穿过细胞膜流入细胞质，并且在苯硼酸的摩尔比阿霉素高的纳米结构体(例如；pPBA-DOX 2:1complex)的情况下，确认了纳米结构体的细胞流入可以通过预处理PBA-NH2来调节。
实施例2-2.确认担载有抗癌剂的纳米结构体的肝癌治疗效果
将FL83B(
Figure BDA0002543361720000121
CRL-2390TM，美国细胞系银行)、Hepa1-6(
Figure BDA0002543361720000122
CRL-1830TM，美国细胞系银行)、HepG2(
Figure BDA0002543361720000123
HB-8065TM，美国细胞系银行)、Huh7(Huh7，韩国细胞系银行)、SK-Hep1(
Figure BDA0002543361720000124
HTB-52TM，美国细胞系银行)和HCCLM3(HCCLM3,Bolise co.,LTD.)细胞以8X 103cell/well分株到96孔(well)培养板中，并培养一天。各细胞的培养液和培养方法根据美国细胞系银行或韩国细胞系银行提供的细胞培养信息进行。上述6种细胞的信息记载于下表2。
[表2]
Figure BDA0002543361720000125
Figure BDA0002543361720000131
将上述FL83B、Hepa1-6、HepG2、Huh7、SK-Hep1和HCCLM3细胞培养一天后，用新的培养基替换，并将pPBA、阿霉素(DOX)、苯硼酸和阿霉素的摩尔比为1:1的纳米结构体(pPBA-DOX 1:1complex)和苯硼酸和阿霉素的摩尔比为2:1的纳米结构体(pPBA-DOX 2:1complex)分别以0.01至100μM浓度处理，并进一步培养48小时。培养后，通过MTT法确认了细胞毒性，将其结果示于图6。其结果，由于水解的pMAnh的生物体适应性和强的负电荷，pPBA在所有细胞中并未显示出细胞毒性，并且仅处理阿霉素时，与有无疾病无关，在所有细胞中随着浓度增加显示细胞毒性。与阿霉素一样，pPBA-DOX 1:1complex和pPBA-DOX 2:1complex也显示出随着浓度增加细胞毒性增加的倾向，并且pPBA-DOX 1:1complex和pPBA-DOX 2:1complex之间没有显著差异，但确认了与阿霉素相比，pPBA-DOX complex具有显著高的杀灭癌细胞的效果。特别是，对于Hepa1-6、HepG2和Huh7细胞，在0.1至10μM浓度下，与阿霉素的癌细胞杀灭效果差异显著，对于SK-Hep1和HCCLM3细胞，在10μM浓度下，显示出pPBA-DOX complex的癌细胞杀灭效果比阿霉素高2至3倍。这意味着与单独使用阿霉素相比，pPBA-DOXcomplex可以以较低浓度的药物获得显著的肝癌治疗效果，意味着与肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma)或肝的腺癌(adenocarcinoma)无关地在所有肝癌中均具有治疗效果。
实施例3.确认在体内(in vivo)中担载有抗癌剂的纳米结构体的效果
实施例3-1.肝癌模型小鼠的制备和药物给药
本发明的所有动物实验均根据天主教大学医学院实验动物室伦理委员会的指导进行。向C57/B6小鼠(雄性，6-8周龄)的右侧大腿部皮下注射(subcutaneous injection)Hepa1-6肝癌细胞系1X 106cell/mouse，并且当癌组织的平均体积达到约300mm3时，将小鼠随机分组(每组n＝7)，并如下表3所示静脉注射(intravenous injection；i.v.injection)药物，由此药物被全身性给药(systemic administration)。
[表3]
组 备注
No-treat 非处理
Free DOX 单独给药阿霉素(DOX)
Free pPBA 单独给药结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物(pPBA)
pPBA-DOX 单独给药将pPBA和阿霉素结合的纳米结构体
当单独或以复合体形式给药阿霉素时，进行调节使得浓度为3mg/kg，并且Free(游离)pPBA或pPBA-DOX组的pPBA使用了用FCR648标记的pPBA或未标记的pPBA。
实施例3-2.确认担载有抗癌剂的纳米结构体的生物体分布
通过实施例3-1的方法进行肝癌建模，如表3所示在对药物给药的小鼠药物给药1天、3天或7天的时间点，通过IVIS谱小动物生物体内成像系统(Califer Lifescience,Hopkinton,MA)测量小鼠内荧光位置和荧光强度。将其结果示于图7。
实验结果，可以看出，pPBA在生物体内很好地结合于肿瘤部位，并且与Free PBA形式相比，当为与抗癌剂结合的pPBA-DOX时，更强烈地累积于肿瘤。另外，可以看出，FreepPBA和pPBA-DOX均正常代谢，从而在药物给药后7天左右后几乎不残留。这表明结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物(pPBA)以及将pPBA和阿霉素结合的纳米结构体在生物体代谢系统内顺应，在开发使用pPBA的药物时具有高的代谢稳定性。
实施例3-3.确认担载有抗癌剂的纳米结构体的肝癌治疗效果
通过实施例3-1的方法进行肝癌建模并且如表3所示对药物给药的小鼠药物给药后跟踪分析直至15天。
图8示出了直至15天的肿瘤体积变化。肿瘤体积根据肿瘤体积＝ab2/2(a为长度，b为宽度)公式记录。实验结果，可以确认给药No-treat或Free pPBA的小鼠中的肿瘤体积随时间显著增加，与此相比，给药Free DOX或pPBA-DOX的小鼠中的肿瘤体积无明显增加。在同一时间点，显示出肿瘤体积按No-treat、Free pPBA、Free DOX和pPBA-DOX的顺序减小，因此可以看出，pPBA-DOX具有最大的肿瘤生长抑制效果。
在药物给药经过15天后，牺牲小鼠而将肿瘤分离后，将肿瘤的实体示于图9。确认肿瘤的实体的结果，显示出肿瘤体积按No-treat、Free pPBA、Free DOX和pPBA-DOX的顺序减小，因此可以看出，pPBA-DOX具有最大的肿瘤生长抑制效果。
实施例3-4.确认担载有抗癌剂的纳米结构体是否具有肝毒性
为了在肝癌小鼠模型中确认担载有抗癌剂的纳米结构体是否诱发肝毒性或药物毒性，测量了肝功能数值的alanine aminotransferase(ALT)和aspartateaminotransferase(AST)，并示于图10。具体而言，通过实施例3-1的方法进行肝癌建模并且如表3所示对药物给药的小鼠药物给药15天后，采取小鼠模型的血清以测量肝功能数值的ALT和AST。
如图10所示，显示出Free pPBA和pPBA-DOX与Normal(正常)和No-treat的ALT和AST数值几乎相同，因此，担载有抗癌剂的纳米结构体不显示肝毒性。
从上述实施例1至3的结果，可以看出，本发明的结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物可以用作癌细胞标记剂，并且当将担载有阿霉素且结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物用于治疗肝癌时，与以游离形式给药阿霉素相比，肝癌治疗效果优异。

Claims (20)

1.一种肝癌治疗用药学组合物，其包含担载有抗癌剂且结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的肝癌治疗用药学组合物，其中，结合有上述苯硼酸的马来酸酐聚合物通过马来酸酐聚合物的琥珀酸酐部分(moiety)和结合有胺的苯硼酸的反应而形成。
3.根据权利要求1所述的肝癌治疗用药学组合物，其中，上述抗癌剂是包含选自1,2-cis-diol、1,3-cis-diol和邻苯二酚(catechol)部分(moiety)中的任何一种以上的官能团(functional group)的蒽环类或多酚类抗癌剂。
4.根据权利要求3所述的肝癌治疗用药学组合物，其中，上述抗癌剂是选自由阿霉素(doxorubicin)、表阿霉素(epirubicin)和橄榄苦苷(oleuropein)组成的组中的任何一种以上。
5.根据权利要求1所述的肝癌治疗用药学组合物，其中，上述肝癌是发生于肝或转移到肝的癌症。
6.根据权利要求1所述的肝癌治疗用药学组合物，其中，上述肝癌是选自由肝细胞癌、胆管上皮癌、肝母细胞瘤、肝内血管肉瘤和肝内腺癌组成的组中的任何一种以上。
7.根据权利要求1所述的肝癌治疗用药学组合物，其中，上述治疗是抑制癌细胞的数目增加、抑制癌细胞的量增殖、杀灭癌细胞、维持癌组织的大小、减小癌组织的大小、抑制癌组织内的新生血管发育、或抑制癌症的转移中的任何一种以上。
8.一种肝癌治疗方法，其包括向除人以外的个体给药药学组合物的步骤，其中，上述药学组合物包含担载有抗癌剂且结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物作为有效成分。
9.根据权利要求8所述的肝癌治疗方法，其中，结合有上述苯硼酸的马来酸酐聚合物通过马来酸酐聚合物的琥珀酸酐部分(moiety)和结合有胺的苯硼酸的反应而形成。
10.根据权利要求8所述的肝癌治疗方法，其中，上述抗癌剂是包含选自1,2-cis-diol、1,3-cis-diol和邻苯二酚(catechol)部分(moiety)中的任何一种以上的官能团(functional group)的蒽环类或多酚类抗癌剂。
11.根据权利要求10所述的肝癌治疗方法，其中，上述抗癌剂是选自由阿霉素(doxorubicin)、表阿霉素(epirubicin)和橄榄苦苷(oleuropein)组成的组中的任何一种以上。
12.一种肝癌治疗用联合给药物质的筛选方法，其包括：
(a)向除人以外的第1肝癌个体单独给药权利要求1所述的药学组合物的步骤；
(b)向除人以外的第2肝癌个体联合给药权利要求1所述的药学组合物和肝癌治疗用候选物质的步骤；
(c)将第1个体和第2个体的肝癌治疗效果进行比较的步骤；以及
(d)当第2个体的效果优于第1个体的肝癌治疗效果时，将上述肝癌治疗用候选物质判定为用于与权利要求1所述的药学组合物联合给药的肝癌治疗物质的步骤。
13.根据权利要求12所述的肝癌治疗用联合给药物质的筛选方法，其中，上述肝癌是发生于肝或转移到肝的癌症。
14.根据权利要求12所述的肝癌治疗用联合给药物质的筛选方法，其中，上述肝癌是选自由肝细胞癌、胆管上皮癌、肝母细胞瘤、肝内血管肉瘤和肝内腺癌组成的组中的任何一种以上。
15.根据权利要求12所述的肝癌治疗用联合给药物质的筛选方法，其中，上述治疗是抑制癌细胞的数目增加、抑制癌细胞的量增殖、杀灭癌细胞、维持癌组织的大小、减小癌组织的大小、抑制癌组织内的新生血管发育、或抑制癌症的转移中的任何一种以上。
16.一种癌症标记用组合物，其包含担载有抗癌剂且结合有苯硼酸的马来酸酐聚合物。
17.根据权利要求16所述的癌症标记用组合物，其中，结合有上述苯硼酸的马来酸酐聚合物通过马来酸酐聚合物的琥珀酸酐部分(moiety)和结合有胺的苯硼酸的反应而形成。
18.根据权利要求16所述的癌症标记用组合物，其中，上述聚合物被荧光探针标记。
19.根据权利要求16所述的癌症标记用组合物，其中，上述抗癌剂是包含选自1,2-cis-diol、1,3-cis-diol和邻苯二酚(catechol)部分(moiety)中的任何一种以上的官能团(functional group)的蒽环类或多酚类抗癌剂。
20.根据权利要求16所述的癌症标记用组合物，其中，上述癌症是肝癌。
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