CN1115181A - 制备9-氨基喜树碱的方法 - Google Patents

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Abstract

制备作为已知抗肿瘤剂的式I9-氨基喜树碱的方法，该方法详细描述见说明。
本发明还涉及具有抗肿瘤活性的式(V)和(VII)化合物。

Description

制备9-氨基喜树碱的方法
本发明涉及制备式I9-氨基-20(s)-喜树碱的新方法，
Figure A9419073100071
式I喜树碱是已知抗肿瘤剂：Wani等人，J.Med.Chem.1987，30，1774-1779；Hsiang等人，Cancer Res.49，4385-4389，Augurt15，1889；Cncer Rse.49，1465-1469，Mavch15，1989。
9-氨基喜树碱的总合成方法已有广泛记载(US-记载4,894,456和US-A-5,053,512)。但由于该产物的总合成包括了太多步骤使合成路线太长且尤其太昂贵，使其既不能也不适宜大规模被制备。
9-氨基喜树碱的半合成记载于1984年公开的JP-A-59-51288和JP-A-59-51289，其是由已知天然产物喜树碱超始：Cancer Chemotherapy Rcports，Pavt I，Vol，54，No-6，Dec-1970，461-470；J.Med.Chem.，1980，23，554-560；Seience Vol.246.Nov.1989，1046-1048。天然20(s)-喜树碱具有下式(II)
Figure A9419073100081
该半合成方法包括该天然存在的喜树碱的硝化，随后还原该9-硝基衍生物。但该硝化一开始就产生了不希望的12-硝基喜树碱衍生物(70％)和所要的9-硝基喜树碱衍生物(30％)的70/30混合物。因此，9-硝基衍生物仅以少量形成。
分离开该两种硝化产物后，本身无生物活性的12-硝基衍生物(见，Wani C.，Nicholas A.W.Wall M.E.，J Med.Chem.，1986，29，2358)，必须排掉，这就带来许多废处理问题。除去不需要的12-硝基衍生物副产物带来的很大缺点与大规模生产十分有关，因为要收集大量没用的12-硝基衍生物并要除去它们。
更具体讲，采用该合成方法，十分昂贵的大量天然喜树碱被用来生产小量的所要抗肿瘤剂-9-氨基喜树碱。该方法的低生产率和产率使制备相当量的所要化合物是困难的。因此，与上述9-氨基喜树碱的半合成方法相比，需要一种能增加生产率和产率的方法。
本发明提供了一种制备式(I)9-氨基喜树碱的新方法，其由式(III)10-或12-羟基-20(s)-喜树碱起始，按如下面路线I描述进行：
路线I
Figure A9419073100091
其中XO为可还原除去的基团。还原除去意指XO基团可通过用均相或非均相催化剂还原除去。由此XO基团被氢原子取代。
该方法使9-氨基-20(s)喜树碱以高产率和高生产率合成。该方法特征在于：简便温和的反应条件，确保高产率和反应产物清楚。尤其是在最后一步。其氧和内酯部分(它们对于生物活性是重要的)在XO基团的整个还原除去中不被破坏。更具体讲，由于羟基部分的存在，硝化反应在简便温和条件(比常规硝化反应条件更安全)下以高区域选择性进行。正确的20(s)一构型在整个过程中都被保持。
本发明提供了制备式(I)9-氨基喜树碱的新方法，
Figure A9419073100092
其包括：
(1)将式(III)化合物
Figure A9419073100101
其中环A中羟基位于10-或12-位，与硝化剂反应，得到相应的式(IV)化合物
Figure A9419073100102
(2)将式(IV)化合物转变为相应式(V)化合物
其中XO为可还原除去的基团；和
(3)还原除去该XO基团并还原式(V)化合物的硝基，从而得到式(I)9-氨基喜树碱。
该方法以前从没被探讨过，尤其是同时进行的脱氧和硝基还原的双还原步骤是未知的。在J.Med Chem.34，98，1991中，记载了在四重(tetrakis)三苯基膦Pd(o)存在下，喜树碱的10-三氟甲磺酸盐-9-N，N-二甲氨基甲基衍生物的脱氧。但该反应的产率非常低(20％)。更具体讲，该三氟甲磺酸盐的制备在选择性和稳定性上是一大问题，这大大限制了其应用(见Subramanian，L.R.，等人，Syn-thesis 293，1973)。
虽然在四重三苯基膦Pd(O)存在下的还原脱氧在有机化学是已知的(见Cacchi，S.，等人，Tetrahedron Letters，27，5541，1986)，但我们已表明在这些条件下，其它许多更适宜的磺酸盐是非反应活性的(见Cabri.W.，等人，J.Org Chem.55，350，1990)。将不同的膦或磺酸盐用于喜树碱从没有报道过并且它们的用途基于现有文献是不能预测的。此外，在硝基存在于磺酸硝的邻或对一位可比用于Heck类反应引起更低的产率是已知的(见J.Org.Chem.57，1481，1992和Echavarren.A.M.，Stille J.K.，；J Am.Chem.Suc 109，5478，1987)
出人意料的是，本方法中的脱氧反应可在温和条件下，用以前没记载过的低反应活性磺酸酯进行，且尽管有硝基存在仍提供了高产率的所要产物。硝基本身可出人意料地在反应介质中进行还原。所要9-硝基衍生物可一步得到而不需进一步的反应。硝基的这种伴随反应是未知的且按目前文献是不能预测的(见Cacchi，S.，等人，Tetrahedron Letters27，5541，1986)。
本发明超始化合物是式(III)化合物。其20(s)一构型在整个过程中一直保留。式(III)化合物一般无相应的20(R)一异构体。但本发明也可用式(III)化合物的外消旋混合物和相应的20(R)-异构体。在该情况中，可得到式(I)9-氨基-20(S)-喜树碱和9-氨基-20(R)-喜树碱的混合物。式(III)化合物可通过已知方法由20(S)-喜树碱得到(见JP-A-59-51288；JP-A-59-51299；J.Med.chem，34，98，1991；和Chem.Pharm.Bull，1991，39，3183，1991)。
进一步讲，12-羟基-20(S)-喜树碱可由已知12-硝基20(S)-喜树碱制备。12-硝基-20(S)-喜树碱首先还原为12-氨基-20(S)-喜树碱。该还原在适宜还原剂存在下，可用适宜还原剂或通过用适宜催化剂的催化还原进行。例如如下述文献所述进行：J.March，Advanced Orgamc Chemistry，Third Editon，1103。
该反应例如可在下面条件下进行：还原剂如SnCl2，或其它金属或金属盐如Zn或Fe和它们的盐，在适宜溶剂如稀HCl水溶液，稀质子传递(protic)酸水溶液，水，乙醇，甲醇或其混合物；于温度-20℃至60℃，反应时间几分钟-几天如5分钟-3天，例如4小时-24小时。
另外该还原也按下列条件进行：用可使硝基还原的催化量金属，如钯，氧化铂，铂，铑或钌；在分子氢或氢源存在下，如三乙铵甲酸盐，甲酸，氢化三丁基锡，环己二烯等；在适宜溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)，MeOH，乙酸，CHCl3，二噁烷，或它们的混合物；在0℃-100℃；反应时间1小时-3天；压力1大气压-100大气压。
12-氨基20(S)喜树碱可用适宜试剂如氧化铜(I)，通过形成不需从反应混合物分离的重氮衍生物，转变为12-羟基-20(S)-喜树碱。
重氮化反应可按下面条件进行：用适宜重氮化试剂，如NaNO2，在稀质子传递酸(如HCl或H2SO4)水溶液或有机溶剂中的有机亚硝酸酯；于温度-20℃至100℃；反应时间几分钟-数小时，如5分钟-24小时；然后所得溶液与从化学计量至大大超出化学计量，如达到10倍摩尔量的氧化铜(I)，任选择地在硝酸铜(I)水溶液存在下，于0°-100℃反应几分钟-1天如5分钟-1天。
式(III)化合物可与适宜常规硝化剂反应得到式(IV)化合物。式(III)化合物的硝化可用硝化剂，如硝酸，硝酸和硫酸的混合物，或其它硝化剂，如硝酸钾或硝酸和三氟化硼如三氟化硼单水合物(见Olah，G.A.等人，Synthesis1085，1992)，或硝酸/三氟甲磺酸酐(ibid，1087，1992)，于温度-20℃至100℃，进行几分钟-数天，如5分钟-3天，例如4小时-24小时。
式(IV)化合物接着转变为相应式(V)化合物。这可通过将式(IV)化合物与式(VI)磺化剂反应达到：
X-R″(VI)
其中
X为R-SO2-，其中
R为
(i)未取代或由一个或多个，例如一，二或三个取代基取代的苯环或萘环，取代基选自C1-5直链或支链烷基，C1-5直链或支链烷氧基，卤素，羟基，氨基和硝基；或
(ii)未取代或由一或多个取代基如一、二或三个卤原子取代的直链或支链烷基；和
R″为卤原子，咪唑基，-OSO2R或-N(C6H5)(RSO2)，其中R如上定义或为能与苯酚反应得到磺酸酯的另一基团。
C1-9烷基优选为C1-5烷基，如甲基，乙基，正丙基或异丙基。C1-5烷氧基可为C1-4烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基或异丙氧基。
卤原子可为氟，氯或溴。由一或多个卤原子取代的C1-5烷基可是C1-5全卤烷基，如C1-5全氯烷基或全氟烷基；如三氟甲基。当X基团在本发明化合物中存在时，优选定义选自上式R-SO2-的选择性取代的磺酸酯，其中R是：
(i)未取代或由一个选自C1-5直链或支链烷基，C1-5直链或支链烷氧基，卤原子，羟基，氨基和硝基的一个取代基取代的苯环或萘环；或
(ii)未取代或由一或多个取代基，如一、二或三个卤原子(优选氟或氯)取代的直链或支链C1-5烷基。
更优选的X基团是R-SO2-，其中R为：
(i)未取代或由选自C1-5直链烷基，C1-5直链烷氧基，氟或氯的一个取代基取代的苯环或萘环；或
(ii)未取代或由一或优选多个取代基，如二或三个氟原子取代的直链C1-5烷基。
在X基团存在于本发明化合物中时，其优选定义选自下面基团：对甲氧苯磺酰基，对甲苯磺酰基，对氟苯磺酰基，甲磺酰基，三氟甲磺酰基，苯磺酰基，对硝基苯磺酰基和1-或2-萘磺酰基。
式(VI)化合物的优选定义包括：对甲氧苯磺酰氯，对甲苯磺酰氯，对氟苯磺酰氯，甲磺酰氯，三氟甲磺酸酐，苯磺酰氯，对-硝基苯磺酰氯，N-苯基三氟甲磺酰亚胺或1-或2-萘横酰氯。
为得到式(V)化合物而进行的式(IV)化合物与式(VI)化合物反应可在温度-50℃至100℃，如0℃-50℃进行。反应时间为5分钟-3天，如4小时-24小时。反应一般在无水有机溶剂中进行，如CHCl3，CH2Cl2，四氢呋喃(THF)，二噁烷，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)等。有机碱可选择性地存在，如吡啶，三乙胺或位阳碱，如二异丙胺，2，6-二甲基吡啶等。
XO官能团的还原除去和硝基还原可将式(V)化合物转变为式(I)化合物。这可在适宜催化剂存在下用适宜还原剂来达到。XO基团的除去和将硝基还原为氨基可在一步或两步中进行。在后一种情况中，XO基团的除去和硝基的还原可按任何顺序进行。
因此还原可在两步中进行，首先将式(V)化合物(其中X为基团R-SO2-，R如上定义)中的硝基官能团)用适宜还原剂还原，得到式(VII)化合物，其中X如上定义，
Figure A9419073100151
然后用适宜还原剂进行式(VII)化合物的脱氧还原，得到所要的9-氨基衍生物(I)。
如需要，两步还原也可如下进行：首先将式(V)化合物脱氧，得到式(VIII)化合物，然后式(VIII)化合物再用适宜还原剂还原，得所要的式(I)化合物。
适宜还原剂在适宜催化剂存在下，如钯，氧化铂，铂，铑或钌，或催化剂载到适宜介质上，如碳上，CaCO3上，BaSO4上，氧化铝上等，催化剂包括分子氢，甲酸铵，三乙铵甲酸盐，甲酸，氢化三丁基锡，环己二烯，聚甲基羟基硅烷等。另外，反应可在均相条件下进行。然后还原在式(IX)化合物存在下(其中M为过渡金属原子；L和L′可相同或不同，为阴离子如Cl-或CH3COO-或中性分子或溶剂分子，单或二膦，亚磷酸盐或二胺；n和m为0-4，一般men至少为1，例如为1，2，3或4)通过用还原剂如甲酸铵，甲酸，氢化三丁基锡，环己二烯或聚甲基羟基硅烷来完成。
优选的过渡金属原子M是钯，镍和铂。优选的L和或L′基团是螯合的二膦，如双(二苯基膦基)甲烷，1，2-和1，3-双(二苯基膦基)丙烷，1，4-双(二苯基膦基)丁烷，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁或三苯基膦。过渡金属原子∶螯合二膦的摩尔化一般为1∶1-1∶4。用于该还原的适宜溶剂为有机溶剂，如DMF，MeOH，乙酸，CHCl3，二噁烷，THF或它们的混合物，反应温度为0°-200℃，反应时间为1小时-3天如4小时-24小时。
当还原分两步进行时，第一步进行的时间短，如几分钟-数小时，如5分钟-12小时。如需要可分离出中间体衍生物。然后第二步还原进行几分钟-数小时，如5分钟-12小时。用于这两步的适宜溶剂是苯，甲苯，CHCl3，乙腈，DMF，二噁烷等，或它们的混合物。适宜的温度为室温-溶剂回流温度。
用于将式(III)化合物转变为式(IV)化合物的优选试剂是硝酸，硝酸和硫酸的混合物，或硝酸钾或硝酸与三氟化硼单水合物或硝酸/三氟甲磺酸酐的混合物，温度为-20℃-60℃，反应时间为几分钟-数小时如5分钟-12小时。
用于将式(IV)化合物转变为式(V)化合物的优选试剂是磺酰化剂，如对-甲苯磺酰氯，对-氟苯磺酰氯，甲磺酰氯，三氟甲磺酸酐，苯磺酰氯，对-硝基苯磺酰氯，N-苯基三氟甲磺酰亚胺或1-或2-萘磺酰氯，它们于无水有机溶剂中如CHCl3，CH2Cl2，THF，二噁烷，DMF，DMA等，反应温度为-20-80℃，反应时间为几分钟如5分钟，至2天。可选择性地存在有机碱，如吡啶，三乙胺或位阻碱如二异丙基乙胺或2，6-二甲基吡啶。
最优选的试剂是磺酰化剂，如对甲苯磺酰氯，对氟苯磺酰氯或甲磺酰氯，其溶于有机溶剂如CHCl3，CH2Cl2，THF，二噁烷，DMF或DMA中，温度为-20-60℃，时间为几分数如5分钟，至1天。最优选的选择性有机碱是吡啶，三乙胺或位阻碱如二异丙基乙胺。
用于将式(V)化合物转变为式(VII)，(VIII)和(I)的化合物的优选还原剂是：
—分子氢；
—当适宜催化剂如钯，氧化铂或铂(其或直接使用或载于适当介质如碳，CaCO3，BaSO4，氧化铝上)存在时，甲酸铵，甲酸三乙铵，甲酸，氢化三丁基锡，环己二烯，聚甲基羟基硅烷等；或
—当上述通式为(IX)的催化剂(其中M，L，L′，m和n如上定义)存在时，甲酸铵，甲酸三乙铵，甲酸，聚甲基羟基硅烷或氢化三丁基锡。
磷配位体L和L′的最佳定义是1，3-双(二苯基膦)丙烷，1，4-双(二苯基膦)丁烷，1，1′-双(二苯基膦)二茂铁或三苯基膦。
用于还原步骤的适宜溶剂是有机溶剂。如DMF，CHCl3二噁烷，THE，DMSO，DMA或其混合物。优选的温度为20℃-120℃，优选的反应时间为1小时-2天。
最优选的还原剂是分子氢，甲酸三乙铵，甲酸和氢化三丁基锡。用于该反应步骤的最优选溶剂是DMF，二噁烷，THF，DMSO，DMA或其混合物。
式(I)9-氨基喜树碱是部位异构酶I(topoisomeraseI)的抑制剂。其可用于治疗癌症，尤其是白血病，结肠和直肠肿瘤。因此该化合物可用于改善癌症患者症状。其也可用于缓解癌症。
因此有效量的9-氨基喜树碱可给药于所需宿主，一般为人类。该活性化合物可通过任何途径给药，如口服或非肠道如静脉。通过这些途径给予人类患者的活性化合物剂量为0.1-60mg/kg体重，优选的剂量范围为1-40mg/kg体重。
为了给药目的，式(I)9-氨基喜树碱可与药用载体或稀释剂配成药物组合物。根据给药途径，可用任何适宜的载体或稀释剂。适宜类型的配方见US-A-5106742和WO91/05566。
在本发明的范围中也包括上述式(V)和(VII)化合物及其药用盐，其中X如上定义。
式(V)和(VII)化合物也具有抗肿瘤活性；例如，它们对白血病和固体肿瘤如结肠和直肠肿瘤是有效的。
当本发明化合物在体外于L1210鼠白血病细胞上进行试验时，用每分子的梯度浓度连续治疗48小时后，它们被发现具有细胞毒活性(用对细胞生长产生50％抑制的浓度-IC50-表达)，从而显示本发明化合物的抗肿瘤活性。每分子IC50是由剂量一反应曲线，用Coueter计数器计出细胞总数来测定的。
例如本发明化合物9-氨基-10(对-甲苯磺酰氧基)-20(S)-喜树碱(内部编号FCE28948)和9-硝基-10-(对-甲苯磺酰氧基)-20(S)-喜树碱(内部编号FCE28899)的IC50值分别为10.6和43.0ng/ml。
因此可通过将药用有效量的式(V)或(VII)化合物或其盐给药于人体或动物体的方法来治疗人体或动物体。由此可改善人类或动物的症状。
本发明化合物可以各种剂型给药，如口服剂型，如片剂、胶囊、锭剂、液体溶液或悬浮液；直肠剂型如栓剂；非肠道途径，如肌内，静脉，皮内或皮下。
剂量取决于患者年龄，体重，状况和给药途径。例如，给予成人的适宜剂量为约0.1-60mg/kg体重，优选约1-40mg/kg体重。
本发明药物组合物含有作为活性物质的式(V)式((VII)化合物及一种或多种药用赋形剂。
本发明药物组合物一般按下面常规方法制备并以适宜药用剂型给药。例如，用于静脉注射或滴注的溶液可含有例如无菌水作载体，或者它们优选以以无菌水性等渗盐溶液形式使用。
用于肌内注射的混悬液或溶液除含有活性化合物外，还含有药用载体，如无菌水，橄榄油，油酸乙酯，二醇，如丙二醇，和如需要，合适量利多卡因盐酸盐。固体口服剂型，如片剂和胶囊，除含活性化合物外，还含有：稀释剂，例如乳糖，葡萄糖，蔗糖，纤维素，玉米淀粉和马铃薯淀粉；润滑剂，如二氧化硅，滑石，硬脂酸，硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇；粘合剂，例如淀粉，阿拉伯树胶，明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮；解聚剂，如淀粉，藻酸，藻酸盐，淀粉乙醇酸钠；泡腾剂混合物；着色剂；甜味剂；润湿剂，例如，卵磷脂，多乙氧基醚，硫酸月桂基酯；和制药配方中常用的无毒非药理活性物质。所述药物制剂可按已知方法制备，例如通过混合，造粒压片，糖包衣或膜包衣等方法。
下面的实施例说明了本发明的中间体和化合物的制备，但并不限制本发明的范围。实施例19-硝基-10-羟基-20(S)-喜树碱(方法A)
将50ml的35％H2O2滴入2.8g 20(S)-喜树碱在乙酸中的悬浮液中。将溶液的温度升至80℃并保温3.5小时。冷却后，将溶剂蒸发直至剩下大约20ml。再将混合物倒入200ml水和冰中。将沉淀物过滤，并用水和乙醚洗涤，干燥。产物结晶(CHCl3/己烷)得到1.9g 20(S)-喜树碱1-氧化物。
将0.65g 20(S)-喜树碱1-氧化物溶于600ml的二恶烷中，再加入8.8ml的1M H2SO4，溶液被辐照50分钟(带有派热克斯滤光片的高压水银灯)。蒸发溶剂后，将得到的10-羟基喜树碱不作任何提纯而直接用于下面的步骤(硝化)。
将10-羟基-20(S)-喜树碱溶于40ml的HNO3(30％)中；1小时后再加入4ml的HNO3(65％)。将反应混合物在室温下放置18小时，然后用CH2Cl2萃取。用水洗涤有机相直至中性，用NaSO4干燥，蒸发后得到0.250g 9-硝基-10-羟基-20(S)-喜树碱。H1NMR(DMSO-d6)，δppm：0.86(3H，t，J＝7.3Hz)；1.84(2H，m)；5.23(2H，s)； 5.40(2H，s)；6.51(1H，s)；7.26(1H，s)；7.6-8.2(2H，m)；8.42(1H，s).方法B
使20(S)-喜树碱(1g)和预制的PtO2(0.2g)在1∶1的乙酸-二恶烷混合物(200ml)中的悬浮液在室温和常压下氢化，直至混合物吸附了2当量的H2。将悬浮液过滤，在真空中蒸发得到的溶液，从而获得0.6g四氢衍生物混合物。
向在三氟乙酸(15ml)中的粗四氢衍生物混合物(0.5g)中加入四乙酸铅(2.1g)。在室温下搅拌混合物15分钟，再在真空中蒸发。将得到的粗10-羟基-20(S)-喜树碱不作进一步的提纯就用于后续的步骤。
将10-羟基-20(S)-喜树碱溶于40ml的HNO3中(30％)；1小时后再加入4ml的HNO3(65％)。用水洗涤反应混合物直至中性，用Na2SO4干燥，蒸发后得到0.250g标题化合物，它与用方法A得到的产物相同。实施例29-硝基-10-(对-氟苯磺酰氧基)-20(S)-喜树碱
向0.3g 9-硝基-10-羟基-20(S)-喜树碱在20mlCH2Cl2的溶液中加入0.17g对-氟苯磺酰氯和0.12ml Et3N。1小时后，用10％HCl处理反应混合物，然后用水洗涤有机相直至中性；并用NasO4干燥。蒸发溶剂，用柱色谱提纯得到0.24g标题所示的产物。H1NMR                                                 2H，m)；5.26(2H，s)；5.42(2H，Abq)；7.37(1H，s)；7.5-8.1(5H，m)；8.53(1H，d，J＝9.9Hz)；8.60(1H，s).实施例39-硝基-10-(三氟甲磺酰氧基)-20(S)-喜树碱
在氩气氛中，将0.2g 9-硝基-10-羟基-20(S)-喜树碱和0.08ml的Et3N在10ml CH2Cl2中的溶液冷至0℃。将溶于1mlCH2Cl2中的0.1ml三氟甲磺酸酐在5分钟内滴入溶液中。经过0.5小时后，如实施例2对反应混合物进行处理。经柱色谱后得到0.18g9-硝基-10(三氟甲磺酰氧基)-20(S)-喜树碱。H1NMR(DMSO-d6)，δppm：0.86(3H，t，J＝7.3Hz)；1.86(2H，m)；5.31(2H，s)；5.44(2H，ABq)；6.58(1H，s)；7.41(1H，s)；8.2-8.7(2H，m)；8.82(1H，s).实施例49-硝基-10-(甲磺酰氧基)-20(S)-喜树碱
在氩气氛下，在5分钟内向0.3g 9-硝基-10-羟基-20(S)-喜树碱在15ml CH2Cl2中，并含0.122ml Et3N的溶液中，滴入溶于1ml CH2Cl2中的0.07ml甲磺酰氯，并冷至0-5℃。0.5小时后、如实施例2处理反应混合物。经柱色谱后得到0.3g 9-硝基-10-(甲磺酰氧基)-20(S)-喜树碱。H1NMR                                                 H，m)；3.70(3H，s)；5.29(2H，s)；5.43(2H，s)；7.39(1H，s)；8.1-8.6(2H，m)；8.69(1H，s).实施例59-氨基-20(S)-喜树碱
向0.1g 9-硝基-10(对-氟苯磺酰氧基)-20(S)-喜树碱在2ml DMF中的溶液，加入0.1ml三乙基胺，0.028ml(甲酸，0.005g，1，1′-双(二苯基膦)二茂铁和0.002g Pd(OAc)2。然后，将混合物加热至80℃并保持4小时。在真空中蒸发溶剂，用柱色谱提纯粗的反应混合物。获得黄色固体即为标题产物(0.03g)。H1NMR(DMSO-d6)，δppm：0.87(3H，t，J＝7.3Hz)；1.85(2H，m)；5.26(2H，s)；5.41(2H，s)；6.11(2H，s)；6.50(1H，s)；6.79(1H，m)；7.28(1H，s)；7.3-7.5(2H，m)；8.83(1H，s).实施例69-氨基-20(S)-喜树碱
向0.1g 9-硝基-10-甲磺酰氧基-20(S)-喜树碱在3ml(二恶烷的溶液/悬浮液中，加入0.04ml三乙基胺，0.011ml甲酸，0.007g 1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁和0.003g Pd(OAc)2。然后，将混合物在90℃下加热1小时。1小时后再加入0.35ml(1.8M的甲酸溶液。1小时后，在真空中蒸发溶剂，并用柱色谱提纯粗的反应混合物。得到0.06g黄色固体，为标题产物。H1NMR(DMSO-d6)，δppm：0.87(3H，t，J＝7.3Hz)；1.85(2H，m)；5.26(2H，s)；5.41(2H，s)；6.11(2H，s)；6.50(1H，s)；6.79(1H，m)；7.28(1H，s)；7.3-7.5(2H，m)；8.83(1H，s).实施例79-氨基-20(S)-喜树碱
向0.1g 9-硝基-10-三氟甲磺酰氧基-20(S)-喜树碱在4ml二恶烷的溶液中，加入25ml聚甲基羟基硅烷，0.004g 1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁和0.002g Pd(OAc)20。再将混合物在40℃下加热3小时。在真空中蒸发溶剂，用柱色谱提纯粗的反应混合物。得到0.036g黄色固体，为标题产物。H1NMR(DMSO-d6)，δppm：0.87(3H，t，J＝7.3Hz)；1.85(2H，m)；5.26(2H，s)；5.41(2H，s)；6.11(2H，s)；6.50(1H，s)；6.79(1H，m)；7.28(1H，s)；7.3-7.5(2H，m)；8.83(1H，s).实施例89-硝基-12-羟基-20(S)-喜树碱
在0-5℃下，向搅拌的12-硝基-20(S)-喜树碱(20g)在浓HCl(20ml)的溶液/悬浮液中，加入41.g无水SnCl2，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。过滤得到的固体，用少量的浓HCl洗涤固体。水中悬浮有黄色固体，并分批加入固体碳酸氢钠调ph值至约2。过滤收集固体，并用水洗涤至中性，然后用乙醇和乙醚洗涤。干燥后，得到10.5g 12-氨基-20(S)-喜树碱。
搅拌下，于0-5℃下，向12-氨基-20(S)-喜树碱(1g)在35％ H2SO4(100ml)的溶液中加入溶于30ml水中的亚硝酸钠(2g)。10分钟后，加入1g尿素，再将反应混合物搅拌10分钟。将混合物滴入含有CuNO3(20g)水溶液的烧瓶中，再向溶液中加入3gCu2O。在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后用二氯甲烷萃取反应混合物。在真空中蒸发溶剂，再用柱色谱提纯残余物，得到0.65g12-羟基喜树碱。
再如实施例1方法A和B所述，对由上述制得的产物进行硝化。实施例99-硝基-12(对-氟苯磺酰氧基)-20(S)-喜树碱
如上面实施例2所述进行反应，只是使用9-硝基-12-羟基-20(S)-喜树碱作为原料，获得标题产物。实施例109-硝基-12-三氟甲磺酰氧基-20(S)-喜树碱
如前面实施例3所述进行反应，只是使用9-硝基-12-羟基-20(S)-喜树碱作为原料，获得了标题产物。实施例119-硝基-12-(甲磺酰氧基)-20(S)-喜树碱
如前面实施例4所述进行反应，只是使用9-硝基-12-羟基-20(S)-喜树碱作为原料，获得了标题产物。实施例129-氨基-20(S)-喜树碱
如前面实施例5所示进行反应，只是使用9-硝基-12-(对氟苯磺酰氧基)-20(S)-喜树碱作为原料，获得了标题产物，它与真实样品相同。实施例139-氨基-20(S)-喜树碱
如前面实施例6所述进行反应，只是使用9-硝基-12-甲磺酰氧基-20(S)-喜树碱作为原料，获得标题产物，它与真实样品相同。实施例149-氨基-20(S)-喜树碱
如前面实施例7所示进行反应，只是使用9-硝基-12-三氟甲磺酰氧基-20(S)-喜树碱作为原料，获得了标题产物，它与真实样品相同。实施例159-氨基-10-(对-氟苯磺酰氧基)-20(S)-喜树碱
在0.02g 10％的Pd/c存在下，使0.25g 9-硝基-10-(对-氟苯磺酰氧基)-20(S)-喜树碱溶于10ml二恶烷的溶液在室温和大气压力下氢化4小时。滤除催化剂并在真空中除去溶剂。用柱色谱提纯粗产物，得到0.2g标题产物。H1NMR(DMSO-d6)，δppm：0.86(3H，t，J＝7.3Hz)；1.84(2H，m)；5.23(2H，s)；5.40(2H，s)；6.00(2H，s)；6.52(1H，s)；7.28(1H，s)；7.3-7.8(6H，m)；8.83(1H，s).实施例169-硝基-20(S)-喜树碱
向0.1g 9-硝基-10-(对-氟苯磺酰氧基)-20(S)-喜树碱在2ml(二恶烷中的溶液里，加入0.1ml的三乙基胺，0.028ml的甲酸，0.0055g的1，1′-双(二苯基膦)二茂铁和0.002g(Pd(OAc)2。然后将混合物在80℃下加热30分钟。在真空中蒸发溶剂，用柱色谱提纯粗的反应混合物。得到黄色固体，为题目所指的化合物。H1NMR(DMSO-d6)，δppm：0.87(3H，t，J＝7.3Hz)；1.86(2H，m)；5.33(2H，s)；5.43(2H，s)；6.56(1H，s)；7.38(1H，s)；8.0-8.6(3H，m)；9.15(1H，s).实施例179-氨基-20(S)-喜树碱
在0.02g 10％的Pd/c存在下，使在7.5ml的DMF中溶有0.6g 9-硝基-20(S)-喜树碱的溶液在室温和大气压力下氢化四小时。滤除催化剂，用温DMF反复洗涤。在真空中蒸发溶液，并用柱色谱提纯粗的反应混合物，得到题目所指的产物。实施例189-硝基-10-(对-甲苯磺酰氧基)-20(S)-喜树碱
如实施例2所示进行操作，但是使用P-甲苯磺酰氯(0.16g)，得到题目所指的化合物(0.36g)。H1NMR(DMSO-d6)，δppm：0.86(3H，t，J＝7.3Hz)；1.86(2H，m)；2.44(3H，s)；5.26(2H，s)；5.42(2H，ABq)； 6.56(1H，s)；7.37(1H，s)；7.5-8.0(5H，m)；8.51(1H，d，J＝9.8Hz)；8.59(1H，s).实施例199-氨基-20(S)-喜树碱
如实施例5所述进行反应，只是使用9-硝基-10-(对-甲苯磺酰氧基)-20(S)-喜树碱作为原料获得题目所指的产物，它与在实施例5中获得的产物相同。实施例209-硝基-20(S)-喜树碱
如实施例16所述进行反应，只是用9-硝基-10-(对-甲苯磺酰氧基)-20(S)-喜树碱作为原料获得了题目所指的产物，它与由实施例16所获产物相同。实施例219-氨基-10-(对-甲苯磺酰氧基)-20(S)-喜树碱
在0.025g预制的PtO2存在下，使0.1g 9-硝基-10-(对-甲苯磺酰氧基)-20(S)-喜树碱于5ml的DMF中的溶液在定温和大气压力下氢化24小时。通过过滤除去催化剂，在真空中浓缩溶液。用柱色谱提纯粗的反应混合物，获得0.05g题目所示的产物。H1NMR(DMSO-d6)，δppm：0.87(3H，t，J＝7.3Hz)；1.84(2H，m)；2.37(3H，s)；5.23(2H，s)；5.40(2H，s)；5.98(2H，s)；6.50(1H，s)；7.2-7.5(5H，m)；7.83(2H，m)；8.85(1H，s).

Claims (20)

1.一种制备式(I)所示的9-氨基喜树碱的方法，所说的方法包括：
(1)使式(III)所示的化合物(其中环A上的羟基位于10-或12-位)与硝化剂反应，以得
Figure A9419073100022
到对应于式(IV)的化合物：
(2)将式(IV)的化合物转变成对应于式(V)的化合物：
Figure A9419073100031
其中XO是一个可以通过还原除去的基团；和
(3)还原除去上述的XO基团，并还原式(V)化合物上的硝基，得到式(I)的9-氨基喜树碱。
2.根据权利要求的1的方法，其中步骤(2)为将式(IV)的化合物与式(VI)的磺酰化剂反应，
X-R″(VI)其中X为R-SO2-，R为：(i)未取代的或被1个或多个取代基取代的苯基或萘基环，取代基可以是例如一个、二个或三个选自C1-C5直链或支链的烷基，C1-C5直链或支链的烷氧基，卤素，羟基，氨基和硝基的基团；或(ii)未取代的或被一个或多个，例如一个、两个或三个卤原子取代的直链的或支链的C1-C9烷基；以及R″是卤原子、咪唑基，-OSO2R或-N(C6H6)(RSO2)基，其中R如前面所定义，或为另一个可与酚反应得到磺酸酯的基团。
3.根据权利要求1或2的方法，其中式(V)的化合物在步骤(3)中一步：还原为式(I)的化合物。
4.根据权利要求1或2的方法，其中步骤(3)为将式(V)的化合物还原成下面式(VII)的化合物：其中XO如权利要求1中所定义，再将式(VII)的化合物还原，得到式(I)的化合物。
5.根据权利要求1或2的方法，其中步骤(3)为将式(V)的化合物还原得到对应于式(VIII)的化合物：并还原式(VIII)的化合物得到式(I)的化合物。
6.一种制备式(I)的化合物的方法，该方法包括还原除去权利要求1定义的式(V)化合物中的XO基团，并还原其上的硝基。
7.根据权利要求6的方法，其中式(V)的化合物一步被还原成式(I)的化合物。
8.根据权利要求6的方法，其中式(V)的化合物在这种条件下被还原，以得到一种如权利要求4所定义的式(VII)的化合物，然后式(VII)的化合物被还原为式(I)的化合物。
9.根据权利要求6的方法，其中式(V)的化合物在这种条件下被还原，以得到一种如权利要求5中所定义的式(VIII)的化合物，然后式(VIII)的化合物进一步被还原为式(I)的化合物。
10.根据权利要求6-9的任一项的方法，其中式(V)的化合物是通过将权利要求1中定义的式(IV)的化合物转变而制得的。
11.根据权利要求10的方法，其中式(IV)的化合物是通过将权利要求1中定义的式(III)的化合物与硝化剂反应而制得的。
12.一种如权利要求1中定义的式(V)的化合物物及其药用盐。
13.一种制备权利要求1中的式(V)的化合物的方法，已包括将式(IV)的化合物转变为上述式(V)的化合物。
14.根据权利要求13的方法，其中式(IV)的化合物是通过将权利要求1中的式(III)的化合物与一个硝化剂反应而制得。
15.一种权利要求4中定义的式(VII)的化合物及其药用盐。
16.一种如权利要求4中定义的式(VII)的化合物，它为9-氨基-10-(对-甲苯磺酰氧基)-20(s)-喜树碱和其药用盐。
17.一种制备权利要求4中定义的式(VII)的化合物的方法，它包括将式(V)的化合物还原为式(VII)的化合物。
18.一种药物组合物，它包括如权利要求1定义的式(V)的化合物或权利要求4定义的式(VII)的化合物或其药用盐作为活性组分和一种药用载体和/或稀释剂。
19.如权利要求1定义的式(V)的化合物或如权利要求4中定义的式(VII)的化合物，或一种其药用盐用于治疗人体或动物体。
20.权利要求19要求的化合物用作抗肿瘤剂。
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