CN111499567A - 一种马来酸氯苯那敏、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种马来酸氯苯那敏、其制备方法及应用，包括以下步骤：将氯苯那敏水解物、无水乙醇、顺丁烯二酸和活性炭进行搅拌混合，然后进行加热至回流状态，在回流状态下保温1~2小时，接下来进行压滤、纯化、再结晶、离心和真空干燥等工艺流程的处理，得到马来酸氯苯那敏。通过本发明所述的制备方法得到的马来酸氯苯那敏的纯度较高，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化生产。

Description

一种马来酸氯苯那敏、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种马来酸氯苯那敏、其制备方法及应用。
背景技术
马来酸氯苯那敏是一种抗组胺类药物，化学名为2-[对-氯-α-[2-(二甲氨基)乙基]苯基]吡啶马来酸盐，为白色结晶性粉末，无臭，味苦，可通过对H1受体的拮抗起到抗过敏作用，主要用于鼻炎、皮肤黏膜过敏及缓解流泪、打喷嚏、流涕等感冒症状，市场需求大。
对于马来酸氯苯那敏的制备，传统工艺主要采用对氯苯乙腈和乙炔气等原料组分进行制备。比如，专利CN106883167A公开了一种马来酸氯苯那敏的制备方法，其使用对氯苯乙腈和乙炔气在高温高压下合成2-对氯苄基吡啶；2-对氯苄基吡啶与N,N-二甲基氯乙烷在氨基钠作用下得到氯苯那敏，最后和马来酸成盐得到马来酸氯苯那敏。但制备方法的反应条件比较苛刻，原料组分乙炔气是易燃气体，存在较大的安全隐患。
因此，有必要提供改进的技术方案以克服现有技术中存在的技术问题。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种马来酸氯苯那敏、其制备方法及应用，通过本发明所述的制备方法得到的马来酸氯苯那敏的纯度较高，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化生产。
本发明第一方面提供一种马来酸氯苯那敏的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
步骤S1、在成盐釜中，加入氯苯那敏水解物和无水乙醇，然后加入顺丁烯二酸和活性炭进行搅拌，所述的氯苯那敏水解物和无水乙醇的重量比例为18~22：45~55，顺丁烯二酸和活性炭的重量比例为80~90：4~8；
步骤S2、对步骤S1中所述的成盐釜进行加热至回流出现，加热速度为2~3℃/min，在回流状态下保温1~2小时，得到成盐釜加热料液；
步骤S3、将步骤S2中所述的成盐釜加热料液从成盐釜转移到第一压滤釜中，得到压滤釜料液I；使用氮气将所述的压滤釜料液I从第一压滤釜压至第一结晶釜，得到压滤料液A；
采用无水乙醇冲洗所述的成盐釜，得到成盐釜冲洗液；然后将所述的成盐釜冲洗液转移到第一压滤釜，得到压滤釜料液II；使用氮气将所述的压滤釜料液II从第一压滤釜压至所述的第一结晶釜中，得到压滤料液B；
混合所述的第一结晶釜中所述的压滤料液A和压滤料液B，得到结晶釜压滤料液；
步骤S4、将步骤S3中所述的结晶釜压滤料液冷却至-2~2℃之间，保温1~2小时；然后将所述的结晶釜压滤料液进行离心，将沉淀用无水乙醇冲洗，然后再次离心，收集沉淀物；
步骤S5、对步骤S4所述的沉淀物进行纯化、结晶、离心和真空干燥的处理，得到马来酸氯苯那敏。
通过上述技术方案，对氯苯那敏水解物、无水乙醇和活性炭等用量进行调整，同时反应过程中的温度等工艺参数进行控制，促使制备得到的马来酸氯苯那敏的纯度较高，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化生产。
进一步地，对于上述的制备方法，在步骤S1中，所述的氯苯那敏水解物和顺丁烯二酸的重量比例为18~22：8~9。通过该技术方案，对氯苯那敏水解物和顺丁烯二酸的重量比例进行优化，促使得到的马来酸氯苯那敏的收率可以达到目标水平，同时纯度可以达到中国药典2015年版对应部分的要求。
进一步地，对于上述的制备方法，步骤S3中所述的无水乙醇的用量是步骤S1中所述的的无水乙醇的用量的2~3%。通过上述技术方案，对无水乙醇的用量进行工业化的调整，使得制备得到的马来酸氯苯那敏的纯度较高，收率能达到预期的范围，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化生产。
进一步地，对于上述的制备方法，步骤S4中所述的无水乙醇的用量和步骤S3中所述的的无水乙醇的用量相同。通过上述技术方案，对无水乙醇的用量进行工业化的调整，使得制备得到的马来酸氯苯那敏的纯度较高，无溶剂残留。
进一步地，对于上述的制备方法，在步骤S5中，所述的纯化的方法为：在溶解釜中加入无水乙醇，然后加入步骤S4得到的沉淀物，再投放活性炭进行搅拌；加热溶解釜至回流出现，在回流状态下保温1~2小时，得到溶解釜料液A；其中，所述的纯化的方法中无水乙醇的用量和步骤S1中的无水乙醇的用量相同，所述的纯化的方法中活性炭的用量和步骤S1中的活性炭的用量相同。通过该技术方案，对无水乙醇的用量和添加节点进行调整，同时调整回流等过程的工艺参数，提高了马来酸氯苯那敏的纯度和收率到目标水平。
进一步地，对于上述的制备方法，在步骤S5中，所述的结晶的方法为：将所述的溶解釜料液A转移到第二压滤釜，得到压滤釜料液III；通过氮气将所述的压滤釜料液III从所述的第二压滤釜压至第二结晶釜中，得到压滤料液C；再使用无水乙醇冲洗所述的溶解釜，得到溶解釜料液B；将所述的溶解釜料液B转移到所述的第二压滤釜，得到压滤釜料液IV；通过氮气将压滤釜料液IV从所述的第二压滤釜压至所述的第二结晶釜中，得到压滤料液D；对结晶釜中的压滤料液C和压滤料液D进行搅拌混合，同时将所述的第二结晶釜冷却至-2~2℃之间，保温至少1小时，得到冷冻料液；其中，所述的结晶的方法中无水乙醇的用量和步骤S4中的无水乙醇的用量相同。通过该技术方案，对无氧的压滤以及冷却温度的控制等工艺参数，提高了马来酸氯苯那敏的最终纯度和收率到目标水平。
进一步地，对于上述的制备方法，在步骤S5中，所述的离心的方法为：将所述的冷冻料液进行离心，得到沉淀物II，使用无水乙醇对沉淀物II进行冲洗，然后再次离心，得到沉淀物III；其中，所述的离心的方法中无水乙醇的用量和步骤S4中的无水乙醇的用量相同。通过上述技术方案，对无水乙醇进行多次离心和乙醇纯化等处理，促使得到的马来酸氯苯那敏的纯度较高，无溶剂残留。
进一步地，对于上述的制备方法，在步骤S5中，所述的真空干燥的方法为：将所述的沉淀物III进行真空干燥，真空度为-0.08~0.1Mpa，干燥温度为60~70℃，干燥时间为2~3小时；然后降温至35℃以下，解除真空状态。通过上述技术方案，对干燥的温度、真空度设置的节点和时间等参数进行设置，促使得到的马来酸氯苯那敏的纯度较高。
本发明第二方面提供一种前述的制备方法得到的产品。
本发明第三方面提供一种前述的产品在生物或医药领域上的应用。
本发明创造的有益效果：本发明提供一种马来酸氯苯那敏的制备方法，通过调节制备原料氯苯那敏水解物、无水乙醇、顺丁烯二酸和活性炭等组分的重量比例，并进一步地调节和优化制备工艺过程中回流、压滤和结晶等工艺参数，控制制备过程中无水乙醇的调加量和添加节点，实现传统工艺无法实现的技术效果，使得制备的马来酸氯苯那敏的纯度较高，无溶剂残留，反应条件温和，易于工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为马来酸氯苯那敏的氢谱图；
图2为马来酸氯苯那敏的碳谱图。
具体实施方式
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。
可对本发明提到的特征或实施例提到的特征进行组合。本说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的回流，是指回流溶剂在沸点附近的汽液交替现象。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的第一压滤釜包括但不限于压滤釜（不锈钢材质）。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的第二压滤釜包括但不限于压滤釜（不锈钢材质）。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的第一结晶釜包括但不限于结晶釜（搪玻璃，2000 L）。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的第二结晶釜包括但不限于结晶釜（搪玻璃，2000 L）。
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明，但本发明包括但不限于这些实施例。
氯苯那敏水解物 (购自新昌县同生生物科技股份有限公司)；
溶解釜（搪玻璃材质，1000 L，购自江阴市化工二厂）；
成盐釜（搪玻璃材质，1000 L，购自江阴市化工二厂）；
离心机（不锈钢材质，SS-1000，购自张家港市永达机械制造有限公司）；
压滤釜（不锈钢材质，300 L，购自张家港东信石化公司）；
结晶釜（搪玻璃，2000 L，购自江阴市化工二厂）；
平板式密闭离心机（不锈钢材质，PSB-800，购自张家港市永达机械制造有限公司）；
双锥回转真空干燥机（不锈钢材质，SZG-1000，购自江苏省范群干燥设备厂）；
振荡筛（不锈钢材质，ZS-515，购自常州市武进范群制药机械厂）。
实施例1. 一种马来酸氯苯那敏的制备方法
本实施例主要描述了一种马来酸氯苯那敏的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1、在成盐釜（1000L，搪玻璃）中，加入氯苯那敏水解物200kg、无水乙醇500kg，然后加入顺丁烯二酸84kg和活性炭6kg进行搅拌，搅拌速度为70转/min，搅拌时间为30 min，得到预混物；
步骤S2、对步骤S1所述的成盐釜进行缓慢加热至回流出现，加热速度为2.5℃/min，在78℃时保持回流1.1小时，得到加热料液；
步骤S3、将步骤S2得到的加热料液从成盐釜转移到压滤釜（300L，不锈钢）中，然后由压滤釜压至结晶釜（1000L，不锈钢），氮气压力保持在0.15Mpa；同时，采用11kg无水乙醇依次冲洗成盐釜和压滤釜，然后从压滤釜压至结晶釜中，得到压滤料液；
步骤S4、将步骤S3所述的结晶釜冷却至-1℃，保温1.2小时；然后将结晶釜中的料液转移到离心机（SS-1000）中进行离心甩滤，离心速度为3000rpm，甩滤时间为30min。甩滤后，用12kg无水乙醇冲洗离心机三次，再甩滤至干，甩滤时间32min，得到沉淀物；
步骤S5、将500kg无水乙醇加入溶解釜（1000L，搪玻璃）中，然后加入步骤二的S4得到沉淀物，再投放6kg活性炭进行搅拌，搅拌速度为70转/min，搅拌时间为30min；同时加热溶解釜到78℃至回流，回流保温1.2小时；
步骤S6、将步骤S5溶解釜中的料液放入压滤釜，保持温度不变，接着通过使用0.15Mpa的氮气将压滤釜中的料液压至结晶釜中，然后投放12kg无水乙醇冲洗溶解釜和压滤釜，然后压至结晶釜中；
步骤S7、将步骤S6的结晶釜中的料液进行搅拌，搅拌速度为70转/min，搅拌时间为200min；并同时将结晶釜冷却至-1℃之间，保温1.5小时，得到冷冻料液；
步骤S8、将步骤S7的冷冻料液放入平板式密闭离心机分4.5车甩滤，离心速度为3000rpm，甩滤时间为30min。甩滤后用12kg无水乙醇（共使用50kg）放入平板式密闭离心机浇洗滤饼一次，再甩滤至干，甩滤时间≥30min，得到的沉淀物；
步骤S9、将步骤S8得到的沉淀物放入双锥回转真空干燥机中，干燥温度为65℃，真空度为-0.01Mpa，干燥时间为2.5小时；然后降温至20℃，解除真空状态，得到马来酸氯苯那敏干品。
步骤S10、取少量步骤S9得到的马来酸氯苯那敏干品20kg，置于振荡筛的进料口中，启动振荡筛，至马来酸氯苯那敏干品全部通过检查筛网（30目），再次添加少量马来酸氯苯那敏干品20kg，重复操作，直至全部的马来酸氯苯那敏干品通过检查筛网（30目），得到目标产物。
如图1和图2所示，将目标产物经核磁和质谱的表征等常规方法进行检测，其氢谱数据如下：1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.17 (s, 4H), 7.05 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 2H), 6.18 (s, 2H), 4.04(t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.72 –2.61 (m, 1H), 2.43 – 2.25 (m, 1H)；其碳谱数据如下：13C NMR (101 MHz, cdcl3) δ169.47 (s, 1H), 160.42 (s, 0H), 149.33 (s, 1H), 140.51 (s, 0H), 136.92 (s,1H), 135.64 (s, 2H), 132.85 (s, 0H), 129.13 (s, 2H), 128.94 (s, 2H), 123.43(s, 1H), 122.12 (s, 1H), 77.49 (s, 1H), 77.17 (s, 1H), 76.85 (s, 1H), 56.24(s, 1H), 49.61 (s, 1H), 42.67 (s, 2H), 29.14 (s, 1H)；确定为马来酸氯苯那敏。马来酸氯苯那敏结构式如（I）所示，化学式为C16H19ClN2·C4H4O4，分子量为390.87。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
根据中国药典2015年版质量标准和实验方法，经高效液相色谱仪(HPLC，安捷伦1260)检测确定目标产物为马来酸氯苯那敏。进一步地，测定了马来酸氯苯那敏的参数，符合中国药典2015年版质量标准。其中，采用了高效液相色谱的方法进行目标产物中的有关物质的检测，通过中国药典2015年版所述的实验方法，进行目标产物的性状、溶解性、熔点、酸度、干燥失重、炽灼残渣、易碳化物、含量（滴定）等项目的理化检测；通过气相色谱法(GC，安捷伦7890)进行了目标产物的残留溶剂检测，通过红外分光光度计进行目标产物的鉴别的操作；通过紫外分光光度计进行目标产物的吸收系数的测定，具体信息如下表1所示。
表1. 马来酸氯苯那敏的测试
Figure 307304DEST_PATH_IMAGE002
在本实施例制备马来酸氯苯那敏的过程中，发明人对制备的目标产物进行收率测定，计算公式具体为马来酸氯苯那敏总收率=（步骤S4沉淀物重量收率×精制重量收率）×100%，精制重量收率=（马来酸氯苯那敏得量÷反应原料投入量）×100%；经测定计算，精制重量收率为80%，马来酸氯苯那敏总收率为102%，马来酸氯苯那敏的纯度为99.9%。
实施例2. 一种马来酸氯苯那敏的制备方法
本实施例主要描述了一种马来酸氯苯那敏的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1、在成盐釜（1000L，搪玻璃）中，加入氯苯那敏水解物180kg、无水乙醇450kg，然后加入顺丁烯二酸80kg和活性炭4kg进行搅拌，搅拌速度为65转/min，搅拌时间为20 min，得到预混物；
步骤S2、对步骤S1所述的成盐釜进行缓慢加热至回流出现，加热速度为2℃/min，在76℃时保持回流1小时，得到加热料液；
步骤S3、将步骤S2得到的加热料液从成盐釜转移到压滤釜（300L，不锈钢）中，然后由压滤釜压至结晶釜（1000L，不锈钢），氮气压力保持在0.1Mpa；同时，采用10kg无水乙醇依次冲洗成盐釜和压滤釜，然后从压滤釜压至结晶釜中，得到压滤料液；
步骤S4、将步骤S3所述的结晶釜冷却至-2℃，保温1小时；然后将结晶釜中的料液转移到离心机（SS-1000）中进行离心甩滤，离心速度为2500rpm，甩滤时间为25min。甩滤后，用10kg无水乙醇冲洗离心机三次，再甩滤至干，甩滤时间30min，得到沉淀物；
步骤S5、将450kg无水乙醇加入溶解釜（1000L，搪玻璃）中，然后加入步骤二的S4得到的沉淀物，再投放4kg活性炭进行搅拌，搅拌速度为65转/min，搅拌时间为20min；同时加热溶解釜到76℃至回流，回流保温1小时；
步骤S6、将步骤S5溶解釜中的料液放入压滤釜，保持温度不变，接着通过使用0.1Mpa的氮气将压滤釜中的料液压至结晶釜中，然后投放10kg无水乙醇冲洗溶解釜和压滤釜，然后压至结晶釜中；
步骤S7、将步骤S6的结晶釜中的料液进行搅拌，搅拌速度为65转/min，搅拌时间为180min；并同时将结晶釜冷却至-2℃之间，保温1小时，得到冷冻料液；
步骤S8、将步骤S7的冷冻料液放入平板式密闭离心机分4车甩滤，离心速度为2500rpm，甩滤时间为25min。甩滤后用10kg无水乙醇（共使用40kg）放入平板式密闭离心机浇洗滤饼一次，再甩滤至干，甩滤时间30min，得到沉淀物；
步骤S9、将步骤S8得到的沉淀物放入双锥回转真空干燥机中，干燥温度为60℃，真空度为-0.08Mpa，干燥时间为2小时；然后降温至35℃，解除真空状态，得到马来酸氯苯那敏干品。
步骤S10、取少量步骤S9得到的马来酸氯苯那敏干品25kg，置于振荡筛的进料口中，启动振荡筛，至马来酸氯苯那敏干品全部通过检查筛网（30目），再次添加少量马来酸氯苯那敏干品25kg，重复操作，直至全部的马来酸氯苯那敏干品通过检查筛网（30目），得到目标产物。
将目标产物经核磁和质谱的表征等常规方法进行检测，其氢谱数据如下：1H NMR(400 MHz, cdcl3) δ 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17(s, 4H), 7.05 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 2H), 6.18 (s, 2H), 4.04 (t, J = 7.5 Hz,1H), 2.96 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.72 – 2.61 (m, 1H), 2.43– 2.25 (m, 1H)；其碳谱数据如下：13C NMR (101 MHz, cdcl3) δ 169.47 (s, 1H),160.42 (s, 0H), 149.33 (s, 1H), 140.51 (s, 0H), 136.92 (s, 1H), 135.64 (s,2H), 132.85 (s, 0H), 129.13 (s, 2H), 128.94 (s, 2H), 123.43 (s, 1H), 122.12(s, 1H), 77.49 (s, 1H), 77.17 (s, 1H), 76.85 (s, 1H), 56.24 (s, 1H), 49.61(s, 1H), 42.67 (s, 2H), 29.14 (s, 1H)；确定为马来酸氯苯那敏；其结构如（I）所示，其化学式为C16H19ClN2·C4H4O4，分子量为390.87。
根据中国药典2015年版质量标准和实验方法，经高效液相色谱仪(HPLC，安捷伦1260)检测确定目标产物为马来酸氯苯那敏。进一步地，测定了马来酸氯苯那敏的参数，符合中国药典2015年版质量标准。其中，采用了高效液相色谱的方法进行目标产物中的有关物质的检测，通过中国药典2015年版所述的实验方法，进行目标产物的性状、溶解性、熔点、酸度、干燥失重、炽灼残渣、易碳化物、含量（滴定）等项目的理化检测；通过气相色谱法(GC，安捷伦7890)进行了目标产物的残留溶剂检测，通过红外分光光度计进行目标产物的鉴别的操作；通过紫外分光光度计进行目标产物的吸收系数的测定，具体信息如下表2所示。
表2. 马来酸氯苯那敏的测试
Figure DEST_PATH_IMAGE003
在本实施例制备马来酸氯苯那敏的过程中，发明人对制备的目标产物进行收率测定，计算公式具体为马来酸氯苯那敏总收率=（步骤S4沉淀物重量收率×精制重量收率）×100%，精制重量收率=（马来酸氯苯那敏得量÷反应原料投入量）×100%；经测定计算，精制重量收率为78.5%，马来酸氯苯那敏总收率为90.28%，马来酸氯苯那敏的纯度为99.1%。
实施例3. 一种马来酸氯苯那敏的制备方法
本实施例主要描述了一种马来酸氯苯那敏的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1、在成盐釜（1000L，搪玻璃）中，加入氯苯那敏水解物220kg、无水乙醇550kg，然后加入顺丁烯二酸90kg和活性炭8kg进行搅拌，搅拌速度为90转/min，搅拌时间为40 min，得到预混物；
步骤S2、对步骤S1所述的成盐釜进行缓慢加热至回流出现，加热速度为3℃/min，在80℃时保持回流2小时，得到加热料液；
步骤S3、将步骤S2得到的加热料液从成盐釜转移到压滤釜（300L，不锈钢）中，然后由压滤釜压至结晶釜（1000L，不锈钢），氮气压力保持在0.2Mpa；同时，采用15kg无水乙醇依次冲洗成盐釜和压滤釜，然后从压滤釜压至结晶釜中，得到压滤料液；
步骤S4、将步骤S3所述的结晶釜冷却至2℃，保温2小时；然后将结晶釜中的料液转移到离心机（SS-1000）中进行离心甩滤，离心速度为3500rpm，甩滤时间为35min。甩滤后，用15kg无水乙醇冲洗离心机三次，再甩滤至干，甩滤时间40min，得到沉淀物；
步骤S5、将550kg无水乙醇加入溶解釜（1000L，搪玻璃）中，然后加入步骤二的S4得到的沉淀物，再投放8kg活性炭进行搅拌，搅拌速度为90转/min，搅拌时间为40min；同时加热溶解釜到80℃至回流，回流保温2小时；
步骤S6、将步骤S5溶解釜中的料液放入压滤釜，保持温度不变，接着通过使用0.2Mpa的氮气将压滤釜中的料液压至结晶釜中，然后投放15kg无水乙醇冲洗溶解釜和压滤釜，然后压至结晶釜中；
步骤S7、将步骤S6的结晶釜中的料液进行搅拌，搅拌速度为90转/min，搅拌时间为240min；并同时将结晶釜冷却至2℃之间，保温2小时，得到冷冻料液；
步骤S8、将步骤S7的冷冻料液放入平板式密闭离心机分5车甩滤，离心速度为3500rpm，甩滤时间为35min。甩滤后用15kg无水乙醇（共使用75kg）放入平板式密闭离心机浇洗滤饼一次，再甩滤至干，甩滤时间40min，得到沉淀物；
步骤S9、将步骤S8得到的沉淀物放入双锥回转真空干燥机中，干燥温度为70℃，真空度为0.1Mpa，干燥时间为3小时；然后降温至15℃，解除真空状态，得到马来酸氯苯那敏干品。
步骤S10、取少量步骤S9得到的马来酸氯苯那敏干品15kg，置于振荡筛的进料口中，启动振荡筛，至马来酸氯苯那敏干品全部通过检查筛网（30目），再次添加少量马来酸氯苯那敏干品15kg，重复操作，直至全部的马来酸氯苯那敏干品通过检查筛网（30目），得到目标产物。
将目标产物经核磁和质谱的表征等常规方法进行检测，其氢谱数据如下：1H NMR(400 MHz, cdcl3) δ 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17(s, 4H), 7.05 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 2H), 6.18 (s, 2H), 4.04 (t, J = 7.5 Hz,1H), 2.96 (dd, J = 10.1, 5.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 6H), 2.72 – 2.61 (m, 1H), 2.43– 2.25 (m, 1H)；其碳谱数据如下：13C NMR (101 MHz, cdcl3) δ 169.47 (s, 1H),160.42 (s, 0H), 149.33 (s, 1H), 140.51 (s, 0H), 136.92 (s, 1H), 135.64 (s,2H), 132.85 (s, 0H), 129.13 (s, 2H), 128.94 (s, 2H), 123.43 (s, 1H), 122.12(s, 1H), 77.49 (s, 1H), 77.17 (s, 1H), 76.85 (s, 1H), 56.24 (s, 1H), 49.61(s, 1H), 42.67 (s, 2H), 29.14 (s, 1H)；确定为马来酸氯苯那敏；其结构如（I）所示，其化学式为C16H19ClN2·C4H4O4，分子量为390.87。
根据中国药典2015年版质量标准和实验方法，经高效液相色谱仪(HPLC，安捷伦1260)检测确定目标产物为马来酸氯苯那敏。进一步地，测定了马来酸氯苯那敏的参数，符合中国药典2015年版质量标准。其中，采用了高效液相色谱的方法进行目标产物中的有关物质的检测，通过中国药典2015年版所述的实验方法，进行目标产物的性状、溶解性、熔点、酸度、干燥失重、炽灼残渣、易碳化物、含量（滴定）等项目的理化检测；通过气相色谱法(GC，安捷伦7890)进行了目标产物的残留溶剂检测，通过红外分光光度计进行目标产物的鉴别的操作；通过紫外分光光度计进行目标产物的吸收系数的测定，具体信息如下表3所示。
表3. 马来酸氯苯那敏的测试
Figure 129766DEST_PATH_IMAGE004
在本实施例制备马来酸氯苯那敏的过程中，发明人对制备的目标产物进行收率测定，计算公式具体为马来酸氯苯那敏总收率=（步骤S4沉淀物重量收率×精制重量收率）×100%，精制重量收率=（马来酸氯苯那敏得量÷反应原料投入量）×100%；经测定计算，精制重量收率为87.50%，马来酸氯苯那敏总收率为111.56%，马来酸氯苯那敏的纯度为99.9%。
发明人进一步地研究发现，本发明实施例1至3制备的马来酸氯苯那敏可用于鼻炎、皮肤黏膜过敏及缓解流泪、打喷嚏、流涕等感冒症状的治疗。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.一种马来酸氯苯那敏的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：
步骤S1、在成盐釜中，加入氯苯那敏水解物和无水乙醇，然后加入顺丁烯二酸和活性炭进行搅拌，所述的氯苯那敏水解物和无水乙醇的重量比例为18~22：45~55，所述的顺丁烯二酸和活性炭的重量比例为80~90：4~8；
步骤S2、对步骤S1中所述的成盐釜进行加热至回流出现，加热速度为2~3℃/min，在回流状态下保温1~2小时，得到成盐釜加热料液；
步骤S3、将步骤S2中所述的成盐釜加热料液从成盐釜转移到第一压滤釜中，得到压滤釜料液I；使用氮气将所述的压滤釜料液I从第一压滤釜压至第一结晶釜，得到压滤料液A；
采用无水乙醇冲洗所述的成盐釜，得到成盐釜冲洗液；然后将所述的成盐釜冲洗液转移到第一压滤釜，得到压滤釜料液II；使用氮气将所述的压滤釜料液II从第一压滤釜压至所述的第一结晶釜中，得到压滤料液B；
混合所述的第一结晶釜中所述的压滤料液A和压滤料液B，得到结晶釜压滤料液；
步骤S4、将步骤S3中所述的结晶釜压滤料液冷却至-2~2℃之间，保温1~2小时；然后将所述的结晶釜压滤料液进行离心，将沉淀用无水乙醇冲洗，然后再次离心，收集沉淀物；
步骤S5、对步骤S4所述的沉淀物进行纯化、结晶、离心和真空干燥的处理，得到马来酸氯苯那敏。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤S1中，所述的氯苯那敏水解物和所述的顺丁烯二酸的重量比例为18~22：8~9。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述的无水乙醇的用量是步骤S1中所述的无水乙醇的用量的2~3%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述的无水乙醇的用量和步骤S3中所述的无水乙醇的用量相同。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤S5中，所述的纯化的方法为：
在溶解釜中加入无水乙醇，然后加入步骤S4得到的沉淀物，再投放活性炭进行搅拌；
加热溶解釜至回流出现，在回流状态下保温1~2小时，得到溶解釜料液A；
其中，所述的纯化的方法中无水乙醇的用量和步骤S1中的无水乙醇的用量相同，所述的纯化的方法中活性炭的用量和步骤S1中的活性炭的用量相同。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤S5中，所述的结晶的方法为：
将所述的溶解釜料液A转移到第二压滤釜，得到压滤釜料液III；通过氮气将所述的压滤釜料液III从所述的第二压滤釜压至第二结晶釜中，得到压滤料液C；
再使用无水乙醇冲洗所述的溶解釜，得到溶解釜料液B；将所述的溶解釜料液B转移到所述的第二压滤釜，得到压滤釜料液IV；通过氮气将压滤釜料液IV从所述的第二压滤釜压至所述的第二结晶釜中，得到压滤料液D；
对结晶釜中的压滤料液C和压滤料液D进行搅拌混合，同时将所述的第二结晶釜冷却至-2~2℃之间，保温至少1小时，得到冷冻料液；
其中，所述的结晶的方法中无水乙醇的用量和步骤S4中的无水乙醇的用量相同。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤S5中，所述的离心的方法为：将所述的冷冻料液进行离心，得到沉淀物II，使用无水乙醇对沉淀物
II进行冲洗，然后再次离心，得到沉淀物III；
其中，所述的离心的方法中无水乙醇的用量和步骤S4中的无水乙醇的用量相同。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在步骤S5中，所述的真空干燥的方法为：将所述的沉淀物III进行真空干燥，真空度为-0.08~0.1Mpa，干燥温度为60~70℃，干燥时间为2~3小时；然后降温至35℃以下，解除真空状态。
9.一种根据权利要求1至8任一权项所述的制备方法得到的产品。
10.一种根据权利要求9所述的产品在生物或医药领域上的应用。
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