CN111374937B - 一种用于婴幼儿血管瘤凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种用于婴幼儿血管瘤凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种用于婴幼儿血管瘤凝胶及其制备方法，属于医药制剂技术领域。本发明提供一种用于婴幼儿血管瘤凝胶，由普萘洛尔、马来酸噻吗洛尔、NVP‑马来酸格尔伯特醇单酯共聚物、凡士林、液状石蜡、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、甘油、羟苯乙酯和水组成；该血管瘤凝胶具备制备简单，使用方便，起效快，作用时间长，治疗效果显著等特点，NVP‑马来酸格尔伯特醇单酯共聚物增加了药物的作用时间，提高了药物的生物相容性，具备缓控释的优点；本发明血管瘤凝胶适用于工业化大规模生产，用于治疗婴幼儿血管瘤。

Description

一种用于婴幼儿血管瘤凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种用于婴幼儿血管瘤凝胶及其制备方法。
背景技术
婴幼儿血管瘤（Infantile Henangiomas，IH）是儿童期最常见的良性血管瘤，发病率约为4%~5%，1岁以下婴幼儿发病率约为10%，大约60%发生于头颈部，也可发生于躯干、四肢等处。其典型的临床表现是1岁以内快速增殖，以后缓慢消退。尽管血管瘤可自行消退，但仍有约10%的患儿出现溃疡、感染、疼痛，甚至失明、窒息等严重并发症，因其多发于头面部，使之成为患儿家长严重的心理负担。目前可行的治疗方法包括手术切除、冷冻治疗、放射与放射性核素治疗、激光治疗、药物治疗等。传统治疗药物包括糖皮质 、干扰素、抗肿瘤药物等。上述治疗方法均有一定的治疗效果，但都存在着不同的副作用或治疗风险。
自2008年首次报道口服β受体阻滞剂普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤疗效显著后，为IH的治疗提供了新的途径，随后大量的临床研究证实普萘洛尔对眼部、唇部、耳部、头部等部位的血管瘤有着起效快，疗效好等优点，成为治疗婴幼儿血管瘤的一线药物。近年来国内外研究者越来越关注β受体阻滞剂在治疗婴幼儿血管瘤方面的疗效和安全性。2010年同样为β受体阻滞剂的马来酸噻吗洛尔（Timolol Maleate，TM）滴眼液被报导可外用治疗浅表型婴幼儿血管瘤且疗效显著，不良反应少，安全性高，操作简单。
目前临床上多采用口服普萘洛尔、外用马来酸噻吗洛尔滴眼液或口服普萘洛尔与外用马来酸噻吗洛尔滴眼液联合的治疗方法。口服普萘洛尔治疗血管瘤存在周期长，减慢心率、降低血压等不良反应，且肝脏首关效应明显导致生物利用度低。而马来酸噻吗洛尔滴眼药治疗血管瘤时存在溶液易挥发、发作时间短，应用于口周眼周病灶时，易流入口内眼内，而引起潜在的全身不良反应等不足之处。为减少传统治疗方法中的不良反应，将其制备成药物凝胶采用局部用药的方式是一个良好的解决途径，凝胶剂作为经皮给药剂具备制备简单，使用方便，起效快，作用时间长等优点。中国专利CN102871956B和CN106727278B分别公开了用于治疗血管瘤凝胶的普萘洛尔凝胶和马来酸噻吗洛尔凝胶。一般情况下，普萘洛尔治疗深部血管瘤的疗效明显优于浅表血血管，而马来酸噻吗洛尔治疗浅表血管瘤则较为有效。目前，将二者有效结合起来制备成药物凝胶用于婴幼儿血管瘤的治疗的研究较少。
两亲性聚合物是指在一个大分子中同时对两相都具有亲和性的聚合物，一般指分子结构中含有亲水基团和疏水基团的聚合物，得益于其独特的结构和性能，已经有大量研究证明其在药物载体中广阔的应用前景。中国专利CN106432607B公开的一种两亲性聚合物的制备方法及其应用充分的说明该两亲性聚合物作为药物载体具有良好的生物相容性，有效的提高药物利用率，延长有效药物作用时间，毒性低等优异特点。本发明预利用该两亲性聚合物的特点与治疗血管瘤的有效成分普萘洛尔和马来酸噻吗洛尔结合制备成药物凝胶，期望在克服单独使用时的不足之处的同时增加药物的作用时间，提高治疗效果。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种用于婴幼儿血管瘤凝胶及其制备方法，将两亲性聚合物（NVP-马来酸格尔伯特醇单酯共聚物）与治疗血管瘤的有效成分普萘洛尔和马来酸噻吗洛尔结合制备成药物凝胶。
为实现本发明目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种用于婴幼儿血管瘤凝胶，包括以下重量组分成分：马来酸噻吗洛尔5-15g、普萘洛尔5-15g、单硬脂酸甘油酯10-30g、十二烷基硫酸钠10-30g、甘油20-60g、液状石蜡30-90g、凡士林20-60g、羟苯乙酯1-3g、纯化水500-1500mL、NVP-马来酸格尔伯特醇单酯共聚物0.1-10g。
一种用于婴幼儿血管瘤凝胶的制备方法，其特征在于按照以下步骤进行：
（1）马来酸噻吗洛尔5-15g和普萘洛尔5-15g溶解在纯化水300-900mL中，得到混合溶液；
（2）NVP-马来酸格尔伯特醇单酯共聚物5-15g、十二烷基硫酸钠10-30g和甘油20-60g加入到纯化水200-600mL中，加热至70-90℃并搅拌1-4小时，随后冷却至室温，加入防腐剂羟苯乙酯1-3g，得到混合溶液；
（3）在80-90℃下，加热凡士林20-60g、液状石蜡30-90g、单硬脂酸甘油酯10-30g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
（4）将步骤（1）和步骤（2）中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤（3）中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到用于婴幼儿血管瘤的凝胶。
有益效果
本发明将治疗血管瘤的有效成分普萘洛尔和马来酸噻吗洛尔通过合理配比制备成药物凝胶。该药物凝胶不仅可以减少口服普萘洛尔治疗血管瘤存在的减慢心率、降低血压等不良反应，且肝脏首关效应明显导致生物利用度低等不足之处，同时克服了马来酸噻吗洛尔滴眼药治疗血管瘤时存在溶液易挥发、发作时间短等问题。本发明所制血管瘤凝胶具备制备简单，使用方便，起效快，稳定性优异等特点。同时本发明添加两亲性聚合物（NVP-马来酸格尔伯特醇单酯共聚物），具备增加药物的作用时间，提高治疗效果，具备缓控释的优点。
附图说明
图1面部血管瘤婴儿患者使用本发明血管瘤凝胶前后对比效果图；
图2唇部血管瘤婴儿患者使用本发明血管瘤凝胶前后对比效果图；
图3左耳下方血管瘤婴儿患者使用本发明血管瘤凝胶前后对比效果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
两亲性聚合物NVP-马来酸格尔伯特醇单酯共聚物的制备，按照以下步骤进行：
（1）将马来酸酐15g和2-辛基-十二烷格尔伯特醇60mL混合，70℃下磁力搅拌，反应6小时候将产物在0℃下冷冻，凝固后，用甲醇和水按照体积比2:8混合的混合液250mL，冲洗反应物，除去过量的未反应马来酸酐，干燥，得到马来酸格尔伯特十二烷醇单酯；
（2）取0.2g引发剂过氧月桂酰，N-乙烯基吡咯烷酮8g和步骤（1）所得马来酸格尔伯特十二烷醇单酯2g，加入正庚烷170mL，在氮气保护80℃下，机械搅拌，的白色沉淀；
（3）将步骤（2）所得白色沉淀用70℃的正庚烷250mL冲洗4次，抽滤，室温下干燥36小时，得到两亲性聚合物NVP-马来酸格尔伯特醇单酯共聚物。
实施例2
一种用于婴幼儿血管瘤凝胶的制备方法，按照以下步骤进行：
（1）马来酸噻吗洛尔5g和普萘洛尔5g溶解在纯化水300mL中，得到混合溶液；
（2）实施例1所得的NVP-马来酸格尔伯特醇单酯共聚物0.1g、十二烷基硫酸钠10g和甘油20g加入到纯化水200mL中，加热至85℃并搅拌2小时，随后冷却至室温，加入防腐剂羟苯乙酯1g，得到混合溶液；
（3）在85℃下，加热凡士林20g、液状石蜡30g、单硬脂酸甘油酯10g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
（4）将步骤（1）和步骤（2）中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤（3）中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到用于婴幼儿血管瘤的凝胶。
实施列3
一种用于婴幼儿血管瘤凝胶的制备方法，按照以下步骤进行：
（1）马来酸噻吗洛尔10g和普萘洛尔10g溶解在纯化水600mL中，得到混合溶液；
（2）实施例1所得的NVP-马来酸格尔伯特醇单酯共聚物0.8g、十二烷基硫酸钠20g和甘油40g加入到纯化水400mL中，加热至85℃并搅拌2小时，随后冷却至室温，加入防腐剂羟苯乙酯2g，得到混合溶液；
（3）在85℃下，加热凡士林40g、液状石蜡60g、单硬脂酸甘油酯20g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
（4）将步骤（1）和步骤（2）中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤（3）中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到用于婴幼儿血管瘤的凝胶。
实施列4
一种用于婴幼儿血管瘤凝胶的制备方法，按照以下步骤进行：
（1）马来酸噻吗洛尔15g和普萘洛尔15g溶解在纯化水900mL中，得到混合溶液；
（2）实施例1所得的NVP-马来酸格尔伯特醇单酯共聚物1.6g、十二烷基硫酸钠30g和甘油60g加入到纯化水600mL中，加热至85℃并搅拌2小时，随后冷却至室温，加入防腐剂羟苯乙酯3g，得到混合溶液；
（3）在85℃下，加热凡士林60g、液状石蜡90g、单硬脂酸甘油酯30g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
（4）将步骤（1）和步骤（2）中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤（3）中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到用于婴幼儿血管瘤的凝胶。
实施例5
一种用于婴幼儿血管瘤凝胶的制备方法，按照以下步骤进行：
（1）马来酸噻吗洛尔5g和普萘洛尔5g溶解在纯化水300mL中，得到混合溶液；
（2）十二烷基硫酸钠10g和甘油20g加入到纯化水200mL中，加热至85℃并搅拌2小时，随后冷却至室温，加入防腐剂羟苯乙酯1g，得到混合溶液；
（3）在85℃下，加热凡士林20g、液状石蜡30g、单硬脂酸甘油酯10g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
（4）将步骤（1）和步骤（2）中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤（3）中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到药物凝胶。
实施列6
一种用于婴幼儿血管瘤凝胶的制备方法，按照以下步骤进行：
（1）马来酸噻吗洛尔10g和普萘洛尔10g溶解在纯化水600mL中，得到混合溶液；
（2）十二烷基硫酸钠20g和甘油40g加入到纯化水400mL中，加热至85℃并搅拌2小时，随后冷却至室温，加入防腐剂羟苯乙酯2g，得到混合溶液；
（3）在85℃下，加热凡士林40g、液状石蜡60g、单硬脂酸甘油酯20g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
（4）将步骤（1）和步骤（2）中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤（3）中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到药物凝胶。
实施列7
一种用于婴幼儿血管瘤凝胶的制备方法，按照以下步骤进行：
（1）马来酸噻吗洛尔15g和普萘洛尔15g溶解在纯化水900mL中，得到混合溶液；
（2）十二烷基硫酸钠30g和甘油60g加入到纯化水600mL中，加热至85℃并搅拌2小时，随后冷却至室温，加入防腐剂羟苯乙酯3g，得到混合溶液；
（3）在85℃下，加热凡士林60g、液状石蜡90g、单硬脂酸甘油酯30g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
（4）将步骤（1）和步骤（2）中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤（3）中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到药物凝胶。
实施例8
除上述实施例1-7制备得到的血管瘤凝胶，还可以制备成治疗血管瘤的外用药贴，具体步骤按照以下进行：
（1）取11g乙二胺四乙酸二钠溶解在550g纯化水中，得到乙二胺四乙酸二钠溶液；取26g卡波姆溶胀在65g纯化水中，随后加入到乙二胺四乙酸二钠溶液中，并用三乙醇胺调其pH至7.5-8.0，得到乙二胺四乙酸二钠、卡波姆溶胀液；取6.2g食用明胶在50℃下溶解在31g纯化水中，得到明胶溶液；取马来酸噻吗洛尔7.5g、普萘洛尔7.5g、NVP-马来酸格尔伯特醇单酯共聚物1g溶解在450g纯化水中，得到药物混合溶液；
（2）将步骤（1）中所得的明胶溶液和药物混合溶液加入到乙二胺四乙酸二钠、卡波姆溶胀液中，混合均匀，得到基质Ⅰ；
（3）将20g甘油与6g丙二醇混合均匀，随后依次加入3.16g羟甲基纤维素钠、11g聚丙烯酸钠、0.4g柠檬酸、11g硅藻土，混合均匀后得到基质Ⅱ；
（4）将基质Ⅰ与基质Ⅱ在50℃下加热混合并搅拌均匀，得混合基质；将0.2g粉碎后过100目筛的薄荷脑加入到混合基质中，混合均匀，涂布，分切，即得到治疗血管瘤凝胶的外用药物贴。
稳定性实验：
为考察实施例2-7制得的凝胶的稳定性，按照以下实验方案进行考察：（1）耐寒实验：将血管瘤凝胶放置在温度为-18℃下24小时后观察凝胶的油水分层结果；（2）耐热实验：将血管瘤凝胶放置在水浴温度为50℃下3小时后观察凝胶的油水分层结果；（3）离心分层实验：将凝胶装入离心管，以转速为4000rmp,离心10分钟，随后观察凝胶的油水分层结果；性能测试结果见表1，由表1可知，本发明凝胶的稳定性较好，凝胶的水油相混合均已，不易分层，并且凝胶有很好的耐寒和耐热的性能。对比实施例2-4与实施例5-7稳定性实验结果可知，所添加的NVP-马来酸格尔伯特醇单酯共聚物对凝胶本身药物的稳定性没有影响。
表1 实施列2-7所制凝胶的稳定性实验
实验方案 耐寒实验 耐热实验 离心分层实验
实施例2 未分层，乳粒大小均匀，未见聚集成团 未分层，乳粒大小均匀，未见聚集成团 未分层，乳粒大小均匀，未见聚集成团
实施例3 未分层，乳粒大小均匀，未见聚集成团 未分层，乳粒大小均匀，未见聚集成团 未分层，乳粒大小均匀，未见聚集成团
实施例4 未分层，乳粒大小均匀，未见聚集成团 未分层，乳粒大小均匀，未见聚集成团 未分层，乳粒大小均匀，未见聚集成团
实施例5 未分层，乳粒大小均匀，未见聚集成团 未分层，乳粒大小均匀，未见聚集成团 未分层，乳粒大小均匀，未见聚集成团
实施例6 未分层，乳粒大小均匀，未见聚集成团 未分层，乳粒大小均匀，未见聚集成团 未分层，乳粒大小均匀，未见聚集成团
实施例7 未分层，乳粒大小均匀，未见聚集成团 未分层，乳粒大小均匀，未见聚集成团 未分层，乳粒大小均匀，未见聚集成团
加速稳定性实验：
为进一步考察本发明血管瘤凝胶的稳定性，按中国药典2010年版附录XIXC之《原料要与药物制剂稳定性试验指导原则》中有关规定，取实施例2和实施例5所制的血管瘤凝胶在温度30±2℃，相对湿度65±5%条件下，放置6个月。分别在1、2、3、6个月取样，按照质量标准，分别检测本样品的性状、分层现象、微生物限度、原料药物含量测定指标，重复测定3次。血管瘤凝胶不同时间取样，按照质量标准进行检测，各指标均符合要求，实验结果详见表2和表3。
由表2可知，本发明血管瘤凝胶在常温条件下放置6个月，经检测，各指标均符合血管瘤凝胶质量标准的要求，因此本发明血管瘤凝胶常温下有效期至少24个月。
由表3可知，所添加的NVP-马来酸格尔伯特醇单酯共聚物对凝胶本身药物的稳定性没有影响。
表2 实施例2所制凝胶的加速稳定性结果
表3实施例5所制凝胶的加速稳定性结果
疗效试验：
采用实施例2所制血管瘤凝胶治疗一个左面部有面积大约3cm2血管瘤的4个月大婴儿，治疗前见图1上图，使用本发明血管瘤凝胶5个月后的效果见图1下图，经过对比可以发现血管瘤的红色变浅，血管瘤突出的表面也有消平，血管瘤明显好转，且没有副作用表现，说明本发明的血管瘤凝胶对婴幼儿血管瘤有优异的治疗效果。
采用实施例2所制血管瘤凝胶治疗一个唇部有面积大约1cm2血管瘤的5个月大的婴幼儿，治疗前，该婴幼儿的患处见图2中左图，使用本发明血管瘤凝胶3个月后治疗效果见图2中的右图，经过对比发现，婴幼儿患处的血管瘤有明显的好转，瘤体颜色变浅且瘤体变得光滑，同时没有明显的副作用产生。说明本发明的血管瘤凝胶可以达到有效地治疗婴幼儿血管瘤的效果。
采用实施例2所制血管瘤凝胶治疗一个左耳下方有面积大约5cm2血管瘤的7个月大婴儿，治疗前见图3上图，使用本发明血管瘤凝胶3个月后的效果见图3下图，经过对比可以发现血管瘤的红色变浅，血管瘤突出的表面也有消平，血管瘤明显好转，且没有副作用表现，说明本发明的血管瘤凝胶对婴幼儿血管瘤有优异的治疗效果。

Claims (1)

1.一种用于婴幼儿血管瘤凝胶，其特征在于：包括以下重量组分成分：马来酸噻吗洛尔5-15g、普萘洛尔5-15g、单硬脂酸甘油酯10-30g、十二烷基硫酸钠10-30g、甘油20-60g、液状石蜡30-90g、凡士林20-60g、羟苯乙酯1-3g、纯化水500-1500mL、NVP-马来酸格尔伯特醇单酯共聚物0.1-10g；所述凝胶按照以下步骤制备：
（1）NVP-马来酸格尔伯特醇单酯共聚物0.1-10g、马来酸噻吗洛尔5-15g和普萘洛尔5-15g溶解在纯化水300-900mL中，得到混合溶液；
（2）十二烷基硫酸钠10-30g和甘油20-60g加入到纯化水200-600mL中，加热至70-90℃并搅拌1-4小时，随后冷却至室温，加入防腐剂羟苯乙酯1-3g，得到混合溶液；
（3）在80-90℃下，加热凡士林20-60g、液状石蜡30-90g、单硬脂酸甘油酯10-30g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
（4）将步骤（1）和步骤（2）中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤（3）中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到用于婴幼儿血管瘤的凝胶。
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