CN110755367B - 一种含有两亲性聚合物的血管瘤凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有两亲性聚合物的血管瘤凝胶及其制备方法，属于医药制剂技术领域。本发明提供一种含有两亲性聚合物的血管瘤凝胶，由普萘洛尔或马来酸噻吗洛尔、NVP‑马来酸二十二烷醇单酯共聚物、吐温‑80、十二烷基硫酸钠、丙二醇、硅油、凡士林、三氯叔丁醇和纯化水组成；该血管瘤凝胶具备制备简单，使用方便，起效快，作用时间长，治疗效果显著等特点，NVP‑马来酸二十二烷醇单酯共聚物增加了药物的作用时间，提高了药物的生物相容性，具备缓控释的优点，减少了经皮促进剂的使用；本发明血管瘤凝胶适用于工业化大规模生产，用于治疗婴幼儿血管瘤。

Description

一种含有两亲性聚合物的血管瘤凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种含有两亲性聚合物的血管瘤凝胶及其制备方法。
背景技术
血管瘤(Infantile Henangiomas，IH)是由血管组织构成的先天性良性肿瘤，在婴幼儿时期最为常见，1岁以下儿童中发病率高达10％，早产儿中可达30％，该病的病程分为增殖期、消退期和消退完成期，一般1岁以内为增殖期，随后会逐渐过渡至消退期，消退的瘤体组织以脂肪和纤维组织代之，瘤体表面皮肤松弛或形成瘢痕。虽然85％-90％的IH在7-10岁时可自发消退，但一些严重的血管瘤会永久存在，甚至影响到婴幼儿的呼吸和视力以及压迫相邻的重要器。并且，在瘤体增生期内部分病灶可快速增长，引起溃疡、出血、瘤体部位相关功能障碍，这不仅给患儿家长带来较大的精神负担，还对患儿带来不可预知的心理阴影，因此，大部分患儿家长都迫切希望积极治疗。目前治疗IH的方法主要包括：手术切除、冷冻治疗、介入放射治疗、激光治疗、注射治疗、外用药物治疗和口服药物治疗等，虽然IH的治疗方法众多，但是均存在一些不足之处和不良反应。
自2008年首次报道口服β受体阻滞剂普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤疗效显著后，为IH的治疗提供了新的途径，随后大量的临床研究证实普萘洛尔对眼部、唇部、耳部、头部等部位的血管瘤有着起效快，疗效好等优点，但是口服普萘洛尔治疗血管瘤存在周期长，减慢心率、降低血压等不良反应，且肝脏首关效应明显导致生物利用度低；2010年同样为β受体阻滞剂的马来酸噻吗洛尔(Timolol Maleate，TM)滴眼液被报导可外用治疗浅表型婴幼儿血管瘤且疗效显著，不良反应少，安全性高，操作简单，但同时存在溶液易挥发、发作时间短，应用于口周眼周病灶时，易流入口内眼内，而引起潜在的全身不良反应等不足之处。为减少该类治疗方法中的缺点，将其制备成药物凝胶采用局部用药的方式是一个良好的解决途径，凝胶剂作为经皮给药剂具备制备简单，使用方便，起效快，作用时间长等优点。
中国专利CN102871956B和CN106727278B分别公开了用于治疗血管瘤凝胶的普萘洛尔凝胶和马来酸噻吗洛尔凝胶及其制备方法，但是该类制剂均含有氮酮类的经皮促渗剂，会造成血药浓度过高，进而引起全身性不良反应，不利于婴幼儿患者使用。
两亲性聚合物一般是指相对分子量在数千以上，具有表面活性功能的高分子化合物，既含亲水基又含亲油基，通过无规、嵌段和接枝3种方式排列，在水溶液中能形成具有球形内核—外壳。内核可以作为疏水性药物的容器，将药物增溶在核心，降低毒副作用，外壳可对药物起保护作用，提高药物的稳定性，并且达到缓释作用，同时通过对胶束的表面修饰可以达到靶向作用。聚乙稀基吡咯烷酮(PVP)具有优异的溶解性、低毒性、成膜性、化学稳定性、生理惰性、粘接能力等特点广泛用于医药卫生、化妆品、食品等领域。正二十二烷醇具有很多特殊性质，它不仅具有广谱的抗病毒药理作用，还有良好的生物降解能力和优异的热稳定性等特殊性能而被广泛应用于制药领域。
本发明用两亲性聚合物与普萘洛尔或马来酸噻吗洛尔结合制备成药物凝胶，有望克服使用经皮促进剂的不足之处，增加药物的作用时间，提高治疗效果，增强药物的安全性，降低药物毒性，实现对药物的缓释功能。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种婴幼儿血管瘤凝胶及其制备方法，将两亲性NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物分别与普萘洛尔或马来酸噻吗洛尔结合制备成药物凝胶，可有效解决使用经皮促进剂的不足，增加药物作用时间，提高治疗效果，增强药物的安全性。
为实现本发明目的，本发明提供了一种含有两亲性聚合物的血管瘤凝胶及其制备方法，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种两亲性聚合物由N-乙烯基吡咯烷酮单体和马来酸二十二烷醇单酯连接构成，结构式为：
Figure GDA0003549235490000031
其中x为N-乙烯基吡咯烷酮单体的质量数，y为马来酸二十二烷醇单酯的质量数，x和y的质量比为x：y＝50～90:10～50；
其制备方法为由马来酸酐和二十二烷醇酯化生成马来酸二十二烷单酯，以过偶氮二异丁酸二甲酯为引发剂，以N-乙烯基吡咯烷酮和马来酸二十二烷醇单酯为单体，在正庚烷中进行自由基聚合反应，即得两亲性NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物；具体制备方法为：
(1)将马来酸酐和二十二烷醇按照摩尔量比1～1.3：0.7～1混合，50～80℃下磁力搅拌，反应4～7小时，冷却至室温，用甲醇和水按照体积比1～5：5～9混合的混合液40-260mL，冲洗反应产物，除去过量的未反应马来酸酐，干燥，得马来酸二十二烷醇单酯；
(2)取0.005～0.1g引发剂偶氮二异丁酸二甲酯，N-乙烯基吡咯烷酮1～8g和步骤(1)所得马来酸二十二烷醇单酯1～4g，加入正庚烷100～400mL，在氮气保护，,50～90℃下，机械搅拌，得白色沉淀NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物。
一种用于治疗婴幼儿血管瘤凝胶，包括以下重量组分成分：马来酸噻吗洛尔0.05-0.5g或普萘洛尔0.05-0.5g、吐温-80 10-30g、十二烷基硫酸钠10-30g、丙二醇20-60g、硅油30-90g、凡士林20-60g、三氯叔丁醇1-3g、纯化水500-1500mL、NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物1-5g。
一种用于婴幼儿血管瘤凝胶的制备方法，其特征在于按照以下步骤进行：
(1)马来酸噻吗洛尔0.05-0.5g或普萘洛尔0.05-0.5g溶解在纯化水300-900mL中，得到混合溶液；
(2)NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物1-5g、十二烷基硫酸钠10-30g和丙二醇20-60g加入到纯化水200-600mL中，加热至70-90℃并搅拌1-4小时，随后冷却至室温，加入防腐剂三氯叔丁醇1-3g，得到混合溶液；
(3)在80-90℃下，加热凡士林20-60g、硅油30-90g、吐温-80 10-30g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到用于婴幼儿血管瘤的凝胶。
有益效果
本发明首先通过马来酸酐和二十二烷醇的酯化产物与N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)聚合，得到一种NVP为亲水链马来酸二十二烷醇酯为疏水链的两亲性聚合物，两亲性NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物。该两亲性聚合物综合了NVP和二十二烷醇的特点，具备增加药物的作用时间，提高治疗效果，增强药物抗病毒能力，可以实现药物缓控释等优点。
本发明将两亲性NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物与普萘洛尔或马来酸噻吗洛尔通过合理配比分别制备成用于治疗婴幼儿血管瘤的药物凝胶。含有普萘洛尔的药物凝胶不仅可以减少口服普萘洛尔治疗血管瘤存在的减慢心率、降低血压等不良反应，且肝脏首关效应明显导致生物利用度低等不足之处；含有马来酸噻吗洛尔的药物凝胶可以克服马来酸噻吗洛尔滴眼药治疗血管瘤时存在溶液易挥发、发作时间短等问题。本发明所制血管瘤凝胶具备制备简单，使用方便，起效快，稳定性优异等特点。同时本发明减少了经皮促进剂的使用，可以有效避免血药浓度过高引起的不良反应。
附图说明
图1面部血管瘤婴儿患者使用本发明血管瘤凝胶前后对比效果图；
图2头部血管瘤婴儿患者使用本发明血管瘤凝胶前后对比效果图；
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
两亲性聚合物NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物的制备，按照以下步骤进行：
(1)将马来酸酐和二十二烷醇按照摩尔量比1：0.7混合，50℃下磁力搅拌，反应4小时，冷却至室温，用甲醇和水按照体积比1：5混合的混合液100mL，冲洗反应产物，除去过量的未反应马来酸酐，干燥，得马来酸二十二烷醇单酯；
(2)取0.005g引发剂偶氮二异丁酸二甲酯，N-乙烯基吡咯烷酮1g和步骤(1)所得马来酸二十二烷醇单酯1g，加入正庚烷100mL，在氮气保护，50℃下，机械搅拌，得白色沉淀NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物。
实施例2
(1)将马来酸酐和二十二烷醇按照摩尔量比1.3：1混合，80℃下磁力搅拌，反应7小时，冷却至室温，用甲醇和水按照体积比5：9混合的混合液260mL，冲洗反应产物，除去过量的未反应马来酸酐，干燥，得马来酸二十二烷醇单酯；
(2)取0.1g引发剂偶氮二异丁酸二甲酯，N-乙烯基吡咯烷酮8g和步骤(1)所得马来酸二十二烷醇单酯4g，加入正庚烷400mL，在氮气保护，90℃下，机械搅拌，得白色沉淀NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物。
实施例3
(1)将马来酸酐和二十二烷醇按照摩尔量比1.2：0.9混合，50～80℃下磁力搅拌，反应6小时，冷却至室温，用甲醇和水按照体积比3：7混合的混合液150mL，冲洗反应产物，除去过量的未反应马来酸酐，干燥，得马来酸二十二烷醇单酯；
(2)取0.06g引发剂偶氮二异丁酸二甲酯，N-乙烯基吡咯烷酮5g和步骤(1)所得马来酸二十二烷醇单酯2.5g，加入正庚烷250mL，在氮气保护，75℃下，机械搅拌，得白色沉淀NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物。
实施例4
一种用于婴幼儿血管瘤凝胶的制备方法，按照以下步骤进行：
(1)马来酸噻吗洛尔0.05g溶解在纯化水300mL中，得到马来酸噻吗洛尔溶液；
(2)NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物1g、十二烷基硫酸钠10g和丙二醇20g加入到纯化水200mL中，加热至70℃并搅拌1小时，随后冷却至室温，加入防腐剂三氯叔丁醇1g，得到混合溶液；
(3)在80℃下，加热凡士林20g、硅油30g、吐温-80 10g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到用于婴幼儿血管瘤的凝胶。
实施列5
一种用于婴幼儿血管瘤凝胶的制备方法，按照以下步骤进行：
(1)马来酸噻吗洛尔0.5g溶解在纯化水900mL中，得到马来酸噻吗洛尔溶液；
(2)NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物5g、十二烷基硫酸钠30g和丙二醇60g加入到纯化水600mL中，加热至90℃并搅拌4小时，随后冷却至室温，加入防腐剂三氯叔丁醇3g，得到混合溶液；
(3)在90℃下，加热凡士林60g、硅油90g、吐温-80 30g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到用于婴幼儿血管瘤的凝胶。
实施列6
一种用于婴幼儿血管瘤凝胶的制备方法，按照以下步骤进行：
(1)马来酸噻吗洛尔0.25g溶解在纯化水600mL中，得到马来酸噻吗洛尔溶液；
(2)NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物2.5g、十二烷基硫酸钠15g和丙二醇40g加入到纯化水400mL中，加热至80℃并搅拌3小时，随后冷却至室温，加入防腐剂三氯叔丁醇2g，得到混合溶液；
(3)在85℃下，加热凡士林40g、硅油60g、吐温-80 20g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到用于婴幼儿血管瘤的凝胶。
实施例7
一种用于婴幼儿血管瘤凝胶的制备方法，按照以下步骤进行：
(1)普萘洛尔0.05g溶解在纯化水300mL中，得到普萘洛尔溶液；
(2)NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物1g、十二烷基硫酸钠10g和丙二醇20g加入到纯化水200mL中，加热至70℃并搅拌1小时，随后冷却至室温，加入防腐剂三氯叔丁醇1g，得到混合溶液；
(3)在80℃下，加热凡士林20g、硅油30g、吐温-80 10g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到用于婴幼儿血管瘤的凝胶。
实施列8
一种用于婴幼儿血管瘤凝胶的制备方法，按照以下步骤进行：
(1)普萘洛尔0.5g溶解在纯化水900mL中，得到普萘洛尔溶液；
(2)NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物5g、十二烷基硫酸钠30g和丙二醇60g加入到纯化水600mL中，加热至90℃并搅拌4小时，随后冷却至室温，加入防腐剂三氯叔丁醇3g，得到混合溶液；
(3)在90℃下，加热凡士林60g、硅油90g、吐温-80 30g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到用于婴幼儿血管瘤的凝胶。
实施列9
一种用于婴幼儿血管瘤凝胶的制备方法，按照以下步骤进行：
(1)普萘洛尔0.25g溶解在纯化水600mL中，得到普萘洛尔0.25g溶液；
(2)NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物2.5g、十二烷基硫酸钠15g和丙二醇40g加入到纯化水400mL中，加热至80℃并搅拌3小时，随后冷却至室温，加入防腐剂三氯叔丁醇2g，得到混合溶液；
(3)在85℃下，加热凡士林40g、硅油60g、吐温-80 20g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到用于婴幼儿血管瘤的凝胶。
对比例1
一种用于婴幼儿血管瘤凝胶的制备方法，按照以下步骤进行：
(1)马来酸噻吗洛尔0.5g溶解在纯化水900mL中，得到马来酸噻吗洛尔溶液；
(2)十二烷基硫酸钠30g和丙二醇60g加入到纯化水600mL中，加热至90℃并搅拌4小时，随后冷却至室温，加入防腐剂三氯叔丁醇3g，得到混合溶液；
(3)在90℃下，加热凡士林60g、硅油90g、吐温-80 30g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到用于婴幼儿血管瘤的凝胶。
对比例2
一种用于婴幼儿血管瘤凝胶的制备方法，按照以下步骤进行：
(1)普萘洛尔0.5g溶解在纯化水900mL中，得到普萘洛尔溶液；
(2)十二烷基硫酸钠30g和丙二醇60g加入到纯化水600mL中，加热至90℃并搅拌4小时，随后冷却至室温，加入防腐剂三氯叔丁醇3g，得到混合溶液；
(3)在90℃下，加热凡士林60g、硅油90g、吐温-80 30g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到用于婴幼儿血管瘤的凝胶。
对比例3
一种用于婴幼儿血管瘤凝胶的制备方法，按照以下步骤进行：
(1)马来酸噻吗洛尔0.5g溶解在纯化水900mL中，得到马来酸噻吗洛尔溶液；
(2)月桂氮卓酮4g，十二烷基硫酸钠30g和丙二醇60g加入到纯化水600mL中，加热至90℃并搅拌4小时，随后冷却至室温，加入防腐剂三氯叔丁醇3g，得到混合溶液；
(3)在90℃下，加热凡士林60g、硅油90g、吐温-80 30g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到用于婴幼儿血管瘤的凝胶。
对比例4
一种用于婴幼儿血管瘤凝胶的制备方法，按照以下步骤进行：
(1)普萘洛尔0.5g溶解在纯化水900mL中，得到普萘洛尔溶液；
(2)月桂氮卓酮4g，十二烷基硫酸钠30g和丙二醇60g加入到纯化水600mL中，加热至90℃并搅拌4小时，随后冷却至室温，加入防腐剂三氯叔丁醇3g，得到混合溶液；
(3)在90℃下，加热凡士林60g、硅油90g、吐温-80 30g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到用于婴幼儿血管瘤的凝胶。
稳定性实验：
为考察实施例4-9及对比例1-2制得的凝胶的稳定性，按照以下实验方案进行考察：(1)耐寒实验：将血管瘤凝胶放置在温度为-18℃下24小时后观察凝胶的油水分层结果；(2)耐热实验：将血管瘤凝胶放置在水浴温度为50℃下3小时后观察凝胶的油水分层结果；(3)离心分层实验：将凝胶装入离心管，以转速为4000rmp,离心10分钟，随后观察凝胶的油水分层结果；性能测试结果见表1，由表1可知，本发明凝胶的稳定性较好，凝胶的水油相混合均已，不易分层，并且凝胶有很好的耐寒和耐热的性能。对比实施例4-9与对比例1-3稳定性实验结果可知，所添加的NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物对凝胶本身药物的稳定性没有影响。
表1实施列4-9及对比例1-2所制凝胶的稳定性实验
Figure GDA0003549235490000101
加速稳定性实验：
为进一步考察本发明血管瘤凝胶的稳定性，按中国药典2010年版附录XIXC之《原料要与药物制剂稳定性试验指导原则》中有关规定，取实施例5、实施例8、对比例1及对比例2所制的血管瘤凝胶在温度30±2℃，相对湿度65±5％条件下，放置6个月。分别在1、2、3、6个月取样，按照质量标准，分别检测本样品的性状、分层现象、微生物限度、原料药物含量测定指标，重复测定3次。血管瘤凝胶不同时间取样，按照质量标准进行检测，各指标均符合要求，实验结果详见表2和表3。
由表2-3可知，本发明血管瘤凝胶在常温条件下放置6个月，经检测，各指标均符合血管瘤凝胶质量标准的要求，因此本发明血管瘤凝胶常温下有效期至少24个月。
由表4-5可知，所添加的NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物对凝胶本身药物的稳定性没有影响。
表2实施例5所制凝胶的加速稳定性结果
Figure GDA0003549235490000111
表3实施例8所制凝胶的加速稳定性结果
Figure GDA0003549235490000121
表4对比例1所制凝胶的加速稳定性结果
Figure GDA0003549235490000122
表5对比例1所制凝胶的加速稳定性结果
Figure GDA0003549235490000131
体外透皮试验：
以体重300-350g雄性SD大鼠腹部皮肤为透皮试验的障碍层。将完整无破损的皮肤固定与接收池和供给池之间(皮肤内层面向接收池)。
扩散池参数：有效扩散面积3.14cm2，接收池容积约8mL，磁力搅拌速度650rpm。在接收池内充满生理盐水，排出气泡，开启搅拌，并恒温至(37.0±0.5)℃。向皮肤表面分别均匀涂布样品约0.5g(n＝6)，于1、2、4、6、8、10、12、24h吸取接受液0.5mL，并补充生理盐水0.5mL。用HPLC测定经0.45μm滤膜过滤的接受液中药物浓度。
按以下公式计算各时间点单位面积药物累积透皮量：
Figure GDA0003549235490000132
其中Qn为单位面积的药物累积透过量；Cn、Ci为第n个和第i个取样点测得的药物浓度；V0为接收池体积；Vi为每次取样的体积；A为扩散面积。
药物透过皮肤量百分率计算公式：(药物累积透过量÷初始供给池中药物量)×100％
以实施例5、实施例8及对比例1-4制备的凝胶制剂为样品进行透皮实验。
表6为实施例5、实施例8及对比例1-4制备的凝胶制剂透皮试验结果(n＝6)。
表6
Figure GDA0003549235490000141
试验结果表明：
本发明所制得的药物凝胶具有良好的透皮效果，在12小时的透皮评价中实施例5和实施例8中的药物79％以上都透过的皮肤障碍层；比较实施例5和8与对比例1-2的透皮结果可知，在含药量相同的条件下，添加两亲性NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物的药物凝胶具备更有效的透皮效果，说明了该聚合物对药物凝胶的治疗有促进作用；比较实施例5和8与对比例3-4的透皮结果可知，在含药量相同的条件下，虽然对比例3-4在12小时内的药物累积透过量高于实施例5和8，但是该结果会造成局部血药浓度过高，存在一定的风险，且24小时后，对比例3-4的药物累积透过量远低于实施例5和8，该结果说明，常用的经皮促进剂可以快速的将药物送达病灶，但由于速度过快，减少了生物利用度，实施例5和8添加了两亲NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物的药物凝胶，不仅起到促进药物进入皮肤的功能，同时实现了外部药物缓释，增加了生物利用度，更大的发挥了药物的治疗效果，且副作用小。
疗效试验：
采用实施例5所制血管瘤凝胶治疗一个左面部有面积大约4cm2血管瘤的4个月大婴儿，治疗前见图1左图，使用本发明血管瘤凝胶5个月后的效果见图1右图，经过对比可以发现血管瘤的红色变浅，血管瘤突出的表面也有消平，血管瘤明显好转，且没有副作用表现，说明本发明的血管瘤凝胶对婴幼儿血管瘤有优异的治疗效果。
采用实施例5所制血管瘤凝胶治疗一个唇部有面积大约1cm2血管瘤的5个月大的婴幼儿，治疗前，该婴幼儿的患处见图2中左图，使用本发明血管瘤凝胶3个月后治疗效果见图2中的右图，经过对比发现，婴幼儿患处的血管瘤有明显的好转，瘤体颜色变浅且瘤体变得光滑，同时没有明显的副作用产生。说明本发明的血管瘤凝胶可以达到有效地治疗婴幼儿血管瘤的效果。

Claims (2)

1.一种含有两亲性聚合物的治疗婴幼儿血管瘤的凝胶，其特征在于：所述凝胶由以下重量配比的成分组成：马来酸噻吗洛尔0.05-0.5g或普萘洛尔0.05-0.5g、吐温-80 10-30g、十二烷基硫酸钠10-30g、丙二醇20-60g、硅油30-90g、凡士林20-60g、三氯叔丁醇1-3g、纯化水500-1500mL、NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物1-5g；所述NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物由N-乙烯基吡咯烷酮单体和马来酸二十二烷醇单酯连接构成，结构式为：
Figure FDA0003549235480000011
其中x为N-乙烯基吡咯烷酮单体的质量数，y为马来酸二十二烷醇单酯的质量数，x和y的质量比为x：y＝50～90:10～50；
所述NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物具体制备方法为：
(1)将马来酸酐和二十二烷醇按照摩尔量比1～1.3：0.7～1混合，50～80℃下磁力搅拌，反应4～7小时，冷却至室温，用甲醇和水按照体积比1～5：5～9混合的混合液40-260mL，冲洗反应产物，除去过量的未反应马来酸酐，干燥，得马来酸二十二烷醇单酯；
(2)取0.005～0.1g引发剂偶氮二异丁酸二甲酯，N-乙烯基吡咯烷酮1～8g和步骤(1)所得马来酸二十二烷醇单酯1～4g，加入正庚烷100～400mL，在氮气保护，50～90℃下，机械搅拌，得白色沉淀NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物。
2.如权利要求1所述的一种含有两亲性聚合物的治疗婴幼儿血管瘤的凝胶的制备方法，其特征在于，按照以下步骤进行：
(1)马来酸噻吗洛尔0.05-0.5g或普萘洛尔0.05-0.5g溶解在纯化水300-900mL中，得到混合溶液；
(2)NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物1-5g、十二烷基硫酸钠10-30g和丙二醇20-60g加入到纯化水200-600mL中，加热至70-90℃并搅拌1-4小时，随后冷却至室温，加入防腐剂三氯叔丁醇1-3g，得到混合溶液；
(3)在80-90℃下，加热凡士林20-60g、硅油30-90g、吐温-80 10-30g直至熔融状态，搅拌均匀，得到油相；
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液混合在一起并搅匀，在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相，随后继续搅拌直至均匀，冷却至室温得到用于治疗婴幼儿血管瘤的凝胶。
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