CN115919750A - 用于脉管畸形含两亲性聚合物的西罗莫司凝胶及制备方法 - Google Patents
用于脉管畸形含两亲性聚合物的西罗莫司凝胶及制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供用于脉管畸形含两亲性聚合物的西罗莫司凝胶凝胶及其制备方法,属于医药制剂技术领域。所述脉管畸形凝胶由西罗莫司、三嵌段两亲性HEMA‑NVP‑马来酸二十二烷醇单酯共聚物、吐温‑80、十二烷基硫酸钠、丙二醇、硅油、凡士林、三氯叔丁醇、纯化水、乙醇组成;该脉管畸形凝胶具备制备简单,使用方便,起效快,作用时间长,治疗效果显著等特点,三嵌段两亲性HEMA‑NVP‑马来酸二十二烷醇单酯共聚物增加了西罗莫司的作用时间,提高了药物的生物相容性,具备缓控释的优点,减少了经皮促进剂的使用。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域,具体涉及用于脉管畸形含两亲性聚合物的西罗莫司凝胶及制备方法。
背景技术
脉管畸形是一组起源于血管及淋巴管病变的统称,是胚胎发育时期血管生成异常导致的先天性疾病。脉管畸形可分为毛细血管畸形、淋巴管畸形、静脉畸形、动静脉畸形、动静脉瘘及混合型脉管畸形等。虽然大多是脉管畸形的生物学行为表现为良性过程,但一些复杂性脉管畸形持续增殖、激发感染,可以产生严重的并发症,比如慢性疼痛、毁形性损害、凝血功能异常、器官功能障碍,甚至危及患者生命。脉管畸形治疗方法的选择多数依据皮损的解剖位置、症状、功能影响、外观及预后改善情况决定:如毛细血管畸形首选脉冲燃料激光治疗;静脉畸形、淋巴管畸形、动静脉畸形等则可以选择物理束缚治疗、硬化剂注射、外科手术、药物治疗,以及以上治疗方法的联合应用等。即使这样,一些复杂性脉管畸形的治疗选择仍然十分受限,接受上述传统治疗后,病情仍然进展,出现各种严重甚至危及生命的并发症。因此,临床上亟待寻找一种有效性和安全性更高、对患者经济负担及心理压力更小的治疗选择。
西罗莫司是一种mTOR特异性抑制剂,也是目前唯一一种美国食品药品监督管理局批准其作为免疫抑制剂可以长期用于肾移植术后抗移植排斥反应的药物,一直沿用至今。自2008年1例PTEN基因突变的Proteus综合征患儿口服西罗莫司,经过17个月的治疗病情得到明显缓解以来,陆续有多篇口服西罗莫司治疗复杂性难治性血管瘤和脉管畸形的病例报道,均取得满意的疗效,使得西罗莫司成为脉管畸形治疗的新的研究热点。但是口服西罗莫司存在给药剂量不明确、不良反应发生率高,需要定期检测血药浓度等问题。近年来也有研究表明外用西罗莫司治疗脉管畸形具有一定的效果,研究显示外用西罗莫司治疗脉管畸形具有安全性高、不良反应少,越早期治疗效果越好等优势,但目前无市售外用制剂,且外用西罗莫司的安全区及潜在风险仍需进一步探索。将西罗莫司制备成药物凝胶采用局部用药的方式是一个良好的解决途径,凝胶剂作为经皮给药剂具备制备简单,使用方便,起效快,作用时间长,安全性高等优点,但目前尚未有可以普遍用于市场的西罗莫司凝胶被报导。
两亲性聚合物一般是指相对分子量在数千以上,具有表面活性功能的高分子化合物,既含亲水基又含亲油基,通过无规、嵌段和接枝3种方式排列,在水溶液中能形成具有球形内核—外壳。内核可以作为疏水性药物的容器,将药物增溶在核心,降低毒副作用,外壳可对药物起保护作用,提高药物的稳定性,并且达到缓释作用,同时通过对胶束的表面修饰可以达到靶向作用。
聚乙稀基吡咯烷酮(PNVP)具有优异的溶解性、低毒性、成膜性、化学稳定性、生理惰性、粘接能力等特点广泛用于医药卫生、化妆品、食品等领域。正二十二烷醇具有很多特殊性质,它不仅具有广谱的抗病毒药理作用,还有良好的生物降解能力和优异的热稳定性等特殊性能而被广泛应用于制药领域,聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)由于良好的生物相容性、热和化学稳定性以及可调节的力学性能而被广泛应用于生物医学和药物递送系统等领域。
本发明利用HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯三嵌段两亲性聚合物与西罗莫司结合制备成药物凝胶,有望克服西罗莫司的低溶解性,增加药物的作用时间,提高治疗效果,增强药物的安全性,降低药物毒性,实现对药物的缓释功能。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供了一种含有两亲性聚合物的脉管畸形凝胶及其制备方法,将HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯三嵌段两亲性聚合物与西罗莫司结合制备成药物凝胶,可有效解决西罗莫司的低溶解度,增加药物作用时间,提高治疗效果,增强药物的安全性,实现对药物的缓释功能。
为实现本发明目的,本发明提供了用于脉管畸形含两亲性聚合物的西罗莫司凝胶及制备方法,本发明通过以下技术方案予以实现:
一种三嵌段两亲性聚合物由甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮单体和马来酸二十二烷醇单酯连接构成,结构式为:
其中x为甲基丙烯酸羟乙酯的质量数,y为N-乙烯基吡咯烷酮单体的质量数,z为马来酸二十二烷醇单酯的质量数,x、y和z的质量比为x:y:z=10~30:40~100:20~60;具体的制备方法为:
1)将马来酸酐和二十二烷醇按照摩尔量比1~1.3:0.7~1混合,50~80℃下磁力搅拌,反应4~7小时,冷却至室温,用甲醇和水按照体积比1~5:5~9混合的混合液40-260mL,冲洗反应产物,除去过量的未反应马来酸酐,干燥,得马来酸二十二烷醇单酯;
(2)取大分子ATRP引发剂0.2~0.8g,N-乙烯基吡咯烷酮5-10g,马来酸二十二烷醇单酯2-5g,加入溴化亚铜0.05-0.2g,2,2-联吡啶0.02-0.05g,抽真空充氮气,重复三次,用针管加入正庚烷200-300mL,在氮气保护下缓慢滴加甲基丙烯酸羟乙酯1-3g;在室温下搅拌2-3小时,然后升温至80-110℃,继续反应8-10小时,反应结束后冷却至室温,得到白色沉淀,用四氢呋喃和纯化水分别洗涤3次以上,最终得到白色固体,干燥,即HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物。
用于脉管畸形含两亲性聚合物的西罗莫司凝胶,包括以下重量组分成分:西罗莫司0.1g-0.4g、HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物1-4g、吐温-8015-25g、十二烷基硫酸钠10-20g、丙二醇40-70g、硅油20-40g、凡士林40-70g、三氯叔丁醇0.5-2g、纯化水400-800mL、乙醇20-100mL。
用于脉管畸形含两亲性聚合物的西罗莫司凝胶按照以下步骤制备:
(1)西罗莫司0.1-0.4g溶解在乙醇20-100mL中,得到混合溶液A;
(2)HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物1-4g、十二烷基硫酸钠10-20g和丙二醇40-70g加入到纯化水400-800mL中,加热至95-105℃并搅拌2-4-5小时,随后冷却至室温,加入防腐剂三氯叔丁醇0.5-2g,得到混合溶液B;
(3)在80-90℃下,加热凡士林20-60g、硅油30-90g、吐温-80 10-30g直至熔融状态,搅拌均匀,得到油相;
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液A和B混合在一起并搅匀,在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相,随后继续搅拌直至均匀,冷却至室温得到用于婴幼儿脉管畸形的凝胶。
有益效果
本发明将三嵌段两亲性HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物与西罗莫司通过合理配比分别制备成用于脉管畸形的药物凝胶。本发明利用凝胶基质结合两亲性聚合物的新剂型优势,解决了西罗莫司水溶性差的难题,制备出溶解度更高,透皮性能更好,透皮效率更快的新剂型,将西罗莫司制成局部外用制剂。含有西罗莫司的药物凝胶不仅可以减少口服西罗莫司治疗脉管畸形存在的给药剂量不明确、不良反应发生率高,需要定期检测血药浓度等问题,且肝脏首关效应明显导致生物利用度低等不足之处。应用于患者后,可以有效缓解患者疼痛,减少皮肤炎症反应,缩小脉管畸形病灶的体积,患者临床不适症状、美观问题明显得到改善,显著提升生活质量。本发明所研制的用于脉管畸形的凝胶制备工艺简便可行,质量稳定可控,可显著提高药物的透皮速率,增加药物在皮肤中的滞留量,并且使用方便,起效快,同时本发明减少了经皮促进剂的使用,可以有效避免血药浓度过高引起的不良反应,本发明凝胶无毒、无刺激、安全性良好。临床实际应用表明该制剂具有良好的治疗脉管畸形的作用,为临床提供一种新型、高效、安全的外用皮肤制剂,为此类脉管畸形疾病的治疗提供了新思路和新选择。
附图说明
图1颈部脉管畸形(淋巴管畸形并淋巴滤泡增生)患者使用本发明脉管畸形凝胶前后对比效果图;
图2腿部脉管畸形(Klippel-Trenaunay综合征)患者使用本发明脉管畸形凝胶前后对比效果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合本发明实施例,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
三嵌段两亲性聚合物HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物的制备,按照以下步骤:
(1)将马来酸酐和二十二烷醇按照摩尔量比1:0.7混合,50℃下磁力搅拌,反应4小时,冷却至室温,用甲醇和水按照体积比1:5混合的混合液100mL,冲洗反应产物,除去过量的未反应马来酸酐,干燥,得马来酸二十二烷醇单酯;
(2)取大分子ATRP引发剂0.2g,N-乙烯基吡咯烷酮5g,马来酸二十二烷醇单酯2g,加入溴化亚铜0.05-g,2,2-联吡啶0.02-0g,抽真空充氮气,重复三次,用针管加入正庚烷200mL,在氮气保护下缓慢滴加甲基丙烯酸羟乙酯1g;在室温下搅拌2小时,然后升温至90℃,继续反应110小时,反应结束后冷却至室温,得到白色沉淀,用四氢呋喃和纯化水分别洗涤3次以上,最终得到白色固体,干燥,即HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物。
实施例2
三嵌段两亲性聚合物HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物的制备,按照以下步骤:
(1)将马来酸酐和二十二烷醇按照摩尔量比1.3:1混合,80℃下磁力搅拌,反应7小时,冷却至室温,用甲醇和水按照体积比5:9混合的混合液260mL,冲洗反应产物,除去过量的未反应马来酸酐,干燥,得马来酸二十二烷醇单酯;
(2)取大分子ATRP引发剂0.8g,N-乙烯基吡咯烷酮10g,马来酸二十二烷醇单酯5g,加入溴化亚铜0.2g,2,2-联吡啶0.05g,抽真空充氮气,重复三次,用针管加入正庚烷300mL,在氮气保护下缓慢滴加甲基丙烯酸羟乙酯3g;在室温下搅拌3小时,然后升温至110℃,继续反应8小时,反应结束后冷却至室温,得到白色沉淀,用四氢呋喃和纯化水分别洗涤3次以上,最终得到白色固体,干燥,即HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物。
实施例3
三嵌段两亲性聚合物HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物的制备,按照以下步骤:
(1)将马来酸酐和二十二烷醇按照摩尔量比1.2:0.9混合,70℃下磁力搅拌,反应6小时,冷却至室温,用甲醇和水按照体积比3:7混合的混合液160mL,冲洗反应产物,除去过量的未反应马来酸酐,干燥,得马来酸二十二烷醇单酯;
(2)取大分子ATRP引发剂0.5g,N-乙烯基吡咯烷酮8g,马来酸二十二烷醇单酯3g,加入溴化亚铜0.1g,2,2-联吡啶0.03g,抽真空充氮气,重复三次,用针管加入正庚烷250mL,在氮气保护下缓慢滴加甲基丙烯酸羟乙酯1.8g;在室温下搅拌3小时,然后升温至100℃,继续反应8小时,反应结束后冷却至室温,得到白色沉淀,用四氢呋喃和纯化水分别洗涤3次以上,最终得到白色固体,干燥,即HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物。
实施例4
一种含有两亲性聚合物的脉管畸形凝胶的制备方法,所述凝胶按照以下步骤进行:
(1)西罗莫司0.4g溶解在乙醇100mL中,得到混合溶液A;
(2)HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物4g、十二烷基硫酸钠20g和丙二醇70g加入到纯化水800mL中,加热至105℃并搅拌2小时,随后冷却至室温,加入防腐剂三氯叔丁醇2g,得到混合溶液B;
(3)在90℃下,加热凡士林60g、硅油90g、吐温-80 30g直至熔融状态,搅拌均匀,得到油相;
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液A和B混合在一起并搅匀,在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相,随后继续搅拌直至均匀,冷却至室温得到用于婴幼儿脉管畸形的凝胶。
实施列5
一种含有两亲性聚合物的脉管畸形凝胶的制备方法,所述凝胶按照以下步骤进行:
(1)西罗莫司0.2g溶解在乙醇50mL中,得到混合溶液A;
(2)HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物2.8g、十二烷基硫酸钠12g和丙二醇50g加入到纯化水550mL中,加热至95℃并搅拌4小时,随后冷却至室温,加入防腐剂三氯叔丁醇1g,得到混合溶液B;
(3)在90℃下,加热凡士林40g、硅油70g、吐温-80 15g直至熔融状态,搅拌均匀,得到油相;
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液A和B混合在一起并搅匀,在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相,随后继续搅拌直至均匀,冷却至室温得到用于婴幼儿脉管畸形的凝胶。
实施列6
一种含有两亲性聚合物的脉管畸形凝胶的制备方法,所述凝胶按照以下步骤进行:
(1)西罗莫司0.1g溶解在乙醇20mL中,得到混合溶液A;
(2)HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物1.2g、十二烷基硫酸钠10g和丙二醇45g加入到纯化水450mL中,加热至100℃并搅拌3小时,随后冷却至室温,加入防腐剂三氯叔丁醇0.8g,得到混合溶液B;
(3)在85℃下,加热凡士林50g、硅油60g、吐温-80 10g直至熔融状态,搅拌均匀,得到油相;
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液A和B混合在一起并搅匀,在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相,随后继续搅拌直至均匀,冷却至室温得到用于婴幼儿脉管畸形的凝胶。
实施例7
一种含有两亲性聚合物的脉管畸形凝胶的制备方法,其特征在于按照以下步骤进行:
(1)西罗莫司0.3g溶解在乙醇80mL中,得到混合溶液A;
(2)HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物3g、十二烷基硫酸钠18g和丙二醇60g加入到纯化水600mL中,加热至105℃并搅拌2小时,随后冷却至室温,加入防腐剂三氯叔丁醇1.5g,得到混合溶液B;
(3)在85℃下,加热凡士林35g、硅油75g、吐温-80 12g直至熔融状态,搅拌均匀,得到油相;
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液A和B混合在一起并搅匀,在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相,随后继续搅拌直至均匀,冷却至室温得到用于婴幼儿脉管畸形的凝胶。
对比例1
一种脉管畸形凝胶的制备方法,其特征在于按照以下步骤进行:
(1)西罗莫司0.2g溶解在乙醇50mL中,得到混合溶液A;
(2)十二烷基硫酸钠12g和丙二醇50g加入到纯化水550mL中,加热至95℃并搅拌4小时,随后冷却至室温,加入防腐剂三氯叔丁醇1g,得到混合溶液B;
(3)在90℃下,加热凡士林40g、硅油70g、吐温-80 15g直至熔融状态,搅拌均匀,得到油相;
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液A和B混合在一起并搅匀,在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相,随后继续搅拌直至均匀,冷却至室温得到用于婴幼儿脉管畸形的凝胶。
对比例2
一种脉管畸形凝胶的制备方法,其特征在于按照以下步骤进行:
(1)西罗莫司0.2g溶解在乙醇50mL中,得到混合溶液A;
(2)月桂氮卓酮2g、十二烷基硫酸钠12g和丙二醇50g加入到纯化水550mL中,加热至95℃并搅拌4小时,随后冷却至室温,加入防腐剂三氯叔丁醇1g,得到混合溶液B;
(3)在90℃下,加热凡士林40g、硅油70g、吐温-80 15g直至熔融状态,搅拌均匀,得到油相;
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液A和B混合在一起并搅匀,在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相,随后继续搅拌直至均匀,冷却至室温得到用于婴幼儿脉管畸形的凝胶。
对比例3
一种含有两亲性聚合物的脉管畸形凝胶的制备方法,所述凝胶按照以下步骤进行:
(1)西罗莫司0.2g溶解在乙醇50mL中,得到混合溶液A;
(2)NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物2.8g、十二烷基硫酸钠12g和丙二醇50g加入到纯化水550mL中,加热至95℃并搅拌4小时,随后冷却至室温,加入防腐剂三氯叔丁醇1g,得到混合溶液B;
(3)在90℃下,加热凡士林40g、硅油70g、吐温-80 15g直至熔融状态,搅拌均匀,得到油相;
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液A和B混合在一起并搅匀,在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相,随后继续搅拌直至均匀,冷却至室温得到用于婴幼儿脉管畸形的凝胶。
NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物参考发明专利CN110755367A
对比例4
西罗莫司软膏,按照以下步骤制备:
称取西罗莫司0.2g,置乳钵中研成80目粉末,取黄凡士林800g,置于恒温水浴箱加热溶解,当温度至60℃时,停止加热,在不断搅拌下,缓缓以细流加入西罗莫司粉末,变价边搅拌,使其充分分散,最终得到西罗莫司软膏。
上述方法参考发明专利申请CN113181367A。
稳定性实验:
为考察实施例4-7及对比例1制得的凝胶的稳定性,按照以下实验方案进行考察:(1)耐寒实验:将血管瘤凝胶放置在温度为-18℃下24小时后观察凝胶的油水分层结果;(2)耐热实验:将凝胶放置在水浴温度为50℃下3小时后观察凝胶的油水分层结果;(3)离心分层实验:将凝胶装入离心管,以转速为4000rmp,离心10分钟,随后观察凝胶的油水分层结果;性能测试结果见表1,由表1可知,本发明凝胶的稳定性较好,凝胶的水油相混合均已,不易分层,并且凝胶有很好的耐寒和耐热的性能。对比实施例4-7与对比例1稳定性实验结果可知,所添加的HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物对凝胶本身药物的稳定性没有影响。
表1实施列4-9及对比例1-2所制凝胶的稳定性实验
加速稳定性实验:
为进一步考察本发明凝胶的稳定性,按中国药典2010年版附录XIXC之《原料要与药物制剂稳定性试验指导原则》中有关规定,取实施例5及对比例1所制的凝胶在温度30±2℃,相对湿度65±5%条件下,放置6个月。分别在1、2、3、6个月取样,按照质量标准,分别检测本样品的性状、分层现象、微生物限度、原料药物含量测定指标,重复测定3次。凝胶不同时间取样,按照质量标准进行检测,各指标均符合要求,实验结果详见表2和表3。
由表2可知,本发明凝胶在常温条件下放置6个月,经检测,各指标均符合凝胶质量标准的要求,因此本发明凝胶常温下有效期至少24个月。
由表3可知,所添加的HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物对凝胶本身药物的稳定性没有影响。
表2实施例5所制凝胶的加速稳定性结果
表3对比例1所制凝胶的加速稳定性结果
体外透皮试验:
以体重300-350g雄性SD大鼠腹部皮肤为透皮试验的障碍层。将完整无破损的皮肤固定与接收池和供给池之间(皮肤内层面向接收池)。
扩散池参数:有效扩散面积3.14cm2,接收池容积约8mL,磁力搅拌速度650rpm。在接收池内充满生理盐水,排出气泡,开启搅拌,并恒温至(37.0±0.5)℃。向皮肤表面分别均匀涂布含药量实际为0.05g的样品(n=6),于1、2、4、6、8、10、12、24h吸取接受液0.5mL,并补充生理盐水0.5mL。用HPLC测定经0.45μm滤膜过滤的接受液中药物浓度。
按以下公式计算各时间点单位面积药物累积透皮量:
其中Qn为单位面积的药物累积透过量;Cn、Ci为第n个和第i个取样点测得的药物浓度;V0为接收池体积;Vi为每次取样的体积;A为扩散面积。
药物透过皮肤量百分率计算公式:(药物累积透过量÷初始供给池中药物量)×100%
以实施例5及对比例1-4制备的凝胶制剂为样品进行透皮实验。
表4为实施例5及对比例1-4制备的凝胶制剂透皮试验结果(n=6)。
表4实施例5及对比例1-4制备的凝胶制剂透皮试验结果(n=6)
试验结果表明:
本发明所制得的药物凝胶具有良好的透皮效果,在24小时的透皮评价中实施例5中的药物82.4%以上都透过的皮肤障碍层;比较实施例5与对比例1、对比例4的透皮结果可知,在含药量相同的条件下,添加三嵌段两亲性聚合物HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物的药物凝胶具备更有效的透皮效果,说明了该聚合物对药物凝胶的治疗有促进作用;比较实施例5与对比例2的透皮结果可知,在含药量相同的条件下,虽然对比例2在12小时内的药物累积透过量高于实施例5,但是该结果会造成局部血药浓度过高,存在一定的风险,且24小时后,对比例2的药物累积透过量远低于实施例5,该结果说明,常用的经皮促进剂可以快速的将药物送达病灶,但由于速度过快,减少了生物利用度;比较实施例5与对比例3的透皮结果可知,两种两亲性聚合物对西罗莫司都具有药物缓释的作用,但是24小时后,实施例5的药物累积透过量明显高于对比例3,说明本发明制备的三嵌段两亲性聚合物HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物相比已公开的两亲性NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物更适合作为西罗莫司的传送载体。以上结果说明实施例5添加的三嵌段两亲性聚合物HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物的西罗莫司药物凝胶,不仅起到促进药物进入皮肤的功能,同时实现了外部药物缓释,增加了生物利用度,更大的发挥了药物的治疗效果,且副作用小。
皮肤刺激性实验:
实验动物:SD大鼠40只,体重200-300g,日龄40-45日,雄性,按照常规实验饲养标准适应性喂养1周备用。
实验方法:将40只大鼠随机分成4组,每组10只,分别为实验1-4组,实验1-4组分别对应涂抹实施例4-7所制备凝胶;涂抹凝胶前24小时将大鼠背部脊柱两侧毛脱去,分左侧涂抹区和右侧对照区,每区面积9cm2,大小相等。采用同体自身左右对比法,每组大鼠左侧涂抹区每天固定时间涂抹相应凝胶0.5g,右侧对照区不涂抹任何药物,每天涂凝胶前进行肉眼观察,连续7天,记录去毛皮肤有无红斑及水肿等情况,并按照评分标准计分。评分标准如表5所示,本发明凝胶对大鼠刺激性反应分值表如表6所示。
表5皮肤刺激实验评分标准
表6本发明凝胶对大鼠刺激性反应分值表
以上实验结果表明,各组大鼠在连续涂抹本发明所制备的凝胶7天后,皮肤均未出现红斑和水肿,皮肤过敏反应级数为0,无刺激性。
疗效试验:
病例1:采用实施例5所制西罗莫司凝胶治疗一个颈部有面积大约7cm2淋巴管畸形并淋巴滤泡增生的7岁男童,治疗前见图1左图,使用本发明凝胶半年后的效果见图1右图,经过对比可发现,皮损颜色均明显减淡、体积明显缩小,瘤体数量减少,瘤突出的表面明显消平,脉管畸形明显好转,且没有副作用表现。治疗前后患者血尿常规、血生化、凝血功能、免疫指标无明显变化,在整个治疗和随访过程中亦未见其他系统不良反应发生。
病例2:采用实施例5所制西罗莫司凝胶治疗一个右小腿Klippel-Trenaunay综合征的3岁女童,治疗前见图2左图,使用本发明凝胶1年的效果见图2右图,经过对比可发现,皮损颜色明显恢复正常、体积明显缩小甚至消失,皮肤表面毛细血管畸形红斑颜色明显变淡,表面突出的淋巴滤泡平整,脉管畸形明显好转,且没有副作用表现。治疗前后患者血尿常规、血生化、凝血功能、免疫指标无明显变化,在整个治疗和随访过程中亦未见其他系统不良反应发生。
Claims (4)
1.用于脉管畸形含两亲性聚合物的西罗莫司凝胶,其特征在于:包括以下重量组分成分:西罗莫司0.1g-0.4g、HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物1-4g、吐温-80 15-25g、十二烷基硫酸钠10-20g、丙二醇40-70g、硅油20-40g、凡士林40-70g、三氯叔丁醇0.5-2g、纯化水400-800mL、乙醇20-100mL。
3.根据权利要求1所述的用于脉管畸形含两亲性聚合物的西罗莫司凝胶,其特征在于,所述HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物具体制备方法为:
(1)将马来酸酐和二十二烷醇按照摩尔量比1~1.3:0.7~1混合,50~80℃下磁力搅拌,反应4~7小时,冷却至室温,用甲醇和水按照体积比1~5:5~9混合的混合液40-260mL,冲洗反应产物,除去过量的未反应马来酸酐,干燥,得马来酸二十二烷醇单酯;
(2)取大分子ATRP引发剂0.2~0.8g,N-乙烯基吡咯烷酮5-10g,马来酸二十二烷醇单酯2-5g,加入溴化亚铜0.05-0.2g,2,2-联吡啶0.02-0.05g,抽真空充氮气,重复三次,用针管加入正庚烷200-300mL,在氮气保护下缓慢滴加甲基丙烯酸羟乙酯1-3g;在室温下搅拌2-3小时,然后升温至80-110℃,继续反应8-10小时,反应结束后冷却至室温,得到白色沉淀,用四氢呋喃和纯化水分别洗涤3次以上,最终得到白色固体,干燥,即HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物。
4.用于脉管畸形含两亲性聚合物的西罗莫司凝胶的制备方法,其特征在于,按照以下步骤进行:
(1)西罗莫司0.1-0.4g溶解在乙醇20-100mL中,得到混合溶液A;
(2)HEMA-NVP-马来酸二十二烷醇单酯共聚物1-4g、十二烷基硫酸钠10-20g和丙二醇40-70g加入到纯化水400-800mL中,加热至95-105℃并搅拌2-4-5小时,随后冷却至室温,加入防腐剂三氯叔丁醇0.5-2g,得到混合溶液B;
(3)在80-90℃下,加热凡士林20-60g、硅油30-90g、吐温-80 10-30g直至熔融状态,搅拌均匀,得到油相;
(4)将步骤(1)和步骤(2)中得到的混合溶液A和B混合在一起并搅匀,在不断搅拌的情况下缓慢加入步骤(3)中得到的油相,随后继续搅拌直至均匀,冷却至室温得到用于治疗脉管畸形的凝胶。
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