CN111349667A - 一种手性氨基杂环化合物及其衍生物的制备方法 - Google Patents

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CN111349667A CN202010233521.7A CN202010233521A CN111349667A CN 111349667 A CN111349667 A CN 111349667A CN 202010233521 A CN202010233521 A CN 202010233521A CN 111349667 A CN111349667 A CN 111349667A
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Abstract

本发明涉及一种手性氨基杂环化合物及其衍生物的制备方法，包括：在氨基转移酶催化剂的作用下，式Ⅰ的酮类化合物与氨基供体反应，得到式Ⅱ的手性胺。所述方法简单易行，由相应酮化合物一步生成手性氨基化合物，大大缩短反应步骤，收率达70％‑90％，产品光学纯度高，ee值稳定在96％以上，工艺条件稳定，与传统化学方法相比，反应条件温和，避免了强氧化剂、强还原剂以及危险试剂的使用，反应时间短，制备成本低，且条件温和，对环境污染小。反应路线如下：
Figure DDA0002428960360000011

Description

一种手性氨基杂环化合物及其衍生物的制备方法
本申请是申请号为201610935777.6，申请日为2016年11月01日，发明名称为“一种手性氨基杂环化合物及其衍生物的制备方法”的分案申请。
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种手性氨基杂环化合物及其衍生物的制备方法。
背景技术
3-氨基吡咯烷衍生物及其光学异构体是合成大量手性药物的关键中间体，国内外目前已报道的化学合成3-氨基吡咯烷衍生物的路径较多，包括专利US4851418及J.M.C1992,35,1764报道的(S)-1-苄基-3-吡咯烷醇为起始原料的五步合成途径：
Figure BDA0002428960340000011
该方法获得产物ee值为92％，由于该路径获得的产物光学纯度并不是很高，而且起始原料较为昂贵，因而目前国内并未见大规模化应用，同时，合成工艺中使用了有害试剂叠氮化钠，对操作设备及人员安全、三废处理等要求较高。
US2004/0010017公开了以R-3-叔丁氧羰基吡咯烷为起始原料的两步合成途径：
Figure BDA0002428960340000021
该方法虽然反应步骤短，但起始原料R-3-叔丁氧羰基吡咯烷同样非常昂贵，限制了其大批量生产应用。
专利CN200710037261选用相对廉价的起始原料3-(N-乙氧羰基亚甲基氨基)丙酸乙酯，虽然也实现了R-(-)-1苄氧羰基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的制备，且产物ee值达到99％，但该方法涉及到手性拆分，目标产物得率的理论最大值只有50％，对产品浪费较大，而且合成过程需要经过缩合、环化、脱羧、肟化、还原、拆分等多步反应，过程相对繁琐。
专利WO2004013097、WO2007112368和WO2008102720也分别报道了3-氨基吡咯烷及其衍生物的化学合成方法，反应过程涉及到有毒试剂盐酸羟胺关环、强还原试剂氢化锂铝还原、动力学拆分等过程，极大地限制了3-氨基吡咯烷及其衍生物的工业大规模化生产。
在合成手性胺化合物方面，利用酶不对称合成是一种最经济且有效的方法，它的理论最大得率为100％，然而，目前直接利用生物酶生物催化不对称合成手性3-氨基吡咯烷及其衍生物的方法还未见报道。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明一方面提供一种手性氨基杂环化合物的制备方法，包括：在氨基转移酶催化剂的作用下，式Ⅰ的酮类化合物与氨基供体反应，得到式Ⅱ的手性胺；
反应路线如下：
Figure BDA0002428960340000031
其中，X选自：O、S、NR2；
n为0-3的整数；
R1选自：H、OH、取代或未取代的C1-10的烷基、取代或未取代的C3-6的环烷基、取代或未取代的C6-12的芳基、取代或未取代的C3-6的杂环基；或，R1为苯环与所连接的杂环一起形成稠环体系；
R2为H或氨基保护基团。
优选的，所述的X为NR2；
优选的，n为0、1、3；更优选的，n为1或3；最优选的，n为1；
优选的，R1选自：H、OH、取代或未取代的C1-6的烷基、取代或未取代的C3-6的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C3-6的杂环基；或，R1为苯环与所连接的杂环一起形成稠环体系；更优选的，R1选自：H、取代或未取代的C1-3的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C3-6的杂环基；或，R1为苯环与所连接的杂环一起形成稠环体系；
在本发明的一个实施例中，R1为H；
优选的，所述的氨基保护基团选自：C(O)OR3、SiR3、取代或未取代的苄基；但本领域技术人员可知，其他可用于上述制备方法的反应的常规氨基保护基团，也包含在本发明的保护范围内。
R3选自：取代或未取代的C1-6的烷基、取代或未取代的C1-6的烯基、取代或未取代的苄基；
更优选的，所述的氨基保护基团选自：叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基；
在本发明的一个实施例中，R2为H，所述的手性氨基化合物的制备方法还包括氨基上保护步骤。
在本发明的一个优选实施例中，X为NR2，R2为氨基保护基团，n为1，R1为H，反应路线如下：
Figure BDA0002428960340000041
优选的，所述的氨基转移酶为：
1)来源于Aspergillus fumigatus(烟曲霉)或Chromobacterium violaceum(紫色色杆菌)的ω-转氨酶；
2)将1)经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的由其衍生的转氨酶。
优选的，所述的氨基转移酶催化剂为氨基转移酶的液体溶液、冻干粉、固定化酶或固定化细胞；
优选的，所述的氨基供体选自：异丙胺、丙氨酸或其盐、谷氨酸或其盐、苯乙胺；更优选的，所述的氨基供体为异丙胺、丙氨酸或其盐；
在本发明的一个优选实施例中，所述的氨基供体为D-丙氨酸或L-丙氨酸或其盐；更优选的，所述的反应体系中还包括偶联辅酶体系以消除产物抑制，所述的偶联辅酶体系包括酶Ⅱ；优选的，所述的酶Ⅱ选自：乳酸脱氢酶LDH、丙酮酸脱羧酶PDA、醇脱氢酶ADH、甲酸脱氢酶FDH中的一种或多种；优选的，所述的酶Ⅱ的用量为0.001-1.0g/g式Ⅰ的酮类化合物，优选为0.005-0.5g/g式Ⅰ的酮类化合物；
更优选的，所述的偶联辅酶体系中还包括辅酶再生体系，本领域常用辅酶再生体系，如葡萄糖脱氢酶GDH和葡萄糖，均可用于偶联辅酶的再生，本发明对此不做限定；在本发明的一个实施例中，所述的辅酶再生体系包括GDH和/或FDH。
在本发明的另一个优选实施例中，所述的氨基供体为异丙胺；更优选的，所述的反应体系中不需要偶联辅酶体系来消除产物抑制。
优选的，所述的氨基转移酶的用量为0.001-0.1g/g反应体系，更优选为0.001-0.05g/g反应体系，进一步优选为0.002-0.02g/g反应体系，最优选为0.002g/g反应体系或0.01g/g反应体系；
优选的，所述的氨基供体的用量为1-10mol/mol式Ⅰ的酮类化合物，更优选为2-5mol/mol式Ⅰ的酮类化合物，最优选为3-4mol/mol式Ⅰ的酮类化合物；
优选的，所述的反应的温度为25-45℃，更优选为30-40℃；
优选的，所述的反应的pH为6.0-9.0，更优选为7.0-8.0；
优选的，所述的反应的时间为8-20h，更优选为15-20h；
优选的，所述的反应的介质为水性、水性-醇、醇反应介质；更优选的，所述的反应介质为水性缓冲溶液介质；在本发明的一个实施例中，所述的反应介质为磷酸盐缓冲液，pH为6.0-9.0；反应介质的用量为10-100ml/g式Ⅰ的酮类化合物，更优选为30-80ml/g式Ⅰ的酮类化合物，进一步优选为40-60ml/g式Ⅰ的酮类化合物；
在本发明中，所述的式Ⅱ的手性胺如式Ⅲ或Ⅳ所示：
Figure BDA0002428960340000051
在本发明的一个实施例中，所述的手性胺为式Ⅲ所示的构型，所述的氨基转移酶为：
1)来源于Aspergillus fumigatus(烟曲霉)的ω-转氨酶；
2)将1)经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的由其衍生的转氨酶。
在本发明的另一个实施例中，所述的手性胺为式Ⅳ所示的构型，所述的氨基转移酶为：
1)来源于Chromobacterium violaceum(紫色色杆菌)的ω-转氨酶；
2)将1)经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的由其衍生的转氨酶。
优选的，所述的反应体系中还包括转氨酶辅酶，所述的转氨酶辅酶优选为磷酸吡哆醛；所述的转氨酶辅酶的用量为1×10-3-1×10-2mol/mol式Ⅰ的酮类化合物，优选为5×10-3-1×10-2mol/mol式Ⅰ的酮类化合物，更优选为8×10-3-1×10-2mol/mol式Ⅰ的酮类化合物；
在本发明的一个优选实施例中，所述的方法包括：加入式Ⅰ的酮类化合物、pH为7.0-8.0的磷酸盐缓冲液、磷酸吡哆醛、葡萄糖、丙氨酸、辅酶葡萄糖脱氢酶、辅酶甲酸脱氢酶和来源于Aspergillus fumigatus(烟曲霉)或Chromobacterium violaceum(紫色色杆菌)的ω-转氨酶，体系pH＝7.0-8.0，反应温度为30-40℃，于100-400rpm下反应16h；用二氯甲烷停止反应，用硅藻土过滤，二氯甲烷萃取两次，静止分液，有机相经干燥，过滤，浓缩得到粗品产品；
所述的式Ⅰ的酮类化合物中，X为NR2，R2为氨基保护基团，n为1，R1为H；
磷酸盐缓冲液的用量为40-60ml/g式Ⅰ的酮类化合物；
磷酸吡哆醛的用量为8×10-3-1×10-2mol/mol式Ⅰ的酮类化合物；
丙氨酸用量为为3-4mol/mol式Ⅰ的酮类化合物；
葡萄糖用量为为5-6mol/mol式Ⅰ的酮类化合物；
GDH的用量为0.005-0.5g/g式Ⅰ的酮类化合物；
FDH的用量为0.005-0.5g/g式Ⅰ的酮类化合物；
转氨酶的用量为：0.01g来源于Aspergillus fumigatus的ω-转氨酶/g反应体系或0.002g来源于Chromobacterium violaceum的ω-转氨酶/g反应体系。
本发明还提供上述手性氨基杂环化合物的制备方法在制备氨基杂环化合物，特别是3-氨基吡咯烷及其衍生物中的应用。
本发明涉及一种手性氨基杂环化合物及其衍生物的制备方法，方法简单易行，由相应酮化合物一步生成手性氨基化合物，大大缩短反应步骤，收率达70％-90％，产品光学纯度高，ee值稳定在96％以上，工艺条件稳定，与传统化学方法相比，反应条件温和，避免了强氧化剂、强还原剂以及危险试剂的使用，反应时间短，制备成本低，且条件温和，对环境污染小。
附图说明
图1所示为本发明实施例1提供的转氨酶1基因的重组载体的PCT鉴定图谱。
图2所示为本发明实施例1提供的转氨酶2基因的重组载体的PCT鉴定图谱。
图3所示为本发明实施例1提供的转氨酶1的蛋白表达图谱。
图4所示为本发明实施例1提供的转氨酶2的蛋白表达图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：不同来源转氨酶催化N-Cbz-3-吡咯烷酮转氨基作用生成手性苄氧羰基-3-氨基吡咯烷
向50ml反应瓶中加入0.2g底物N-Cbz-3-吡咯烷酮，加入2mgPLP和10wt表1中相应转氨酶(见表1)的粗酶液，900mg葡萄糖、290mgD/L-丙氨酸、20mg辅酶葡萄糖脱氢酶、20mg辅酶甲酸脱氢酶，体系pH＝8.0，反应温度为30℃，与200rpm下反应40h；用10N NaOH调节pH＝10终止反应，用10ml二氯甲烷萃取，12000rpm离心5min，有机相HPLC检测反应转化率及产品手性。实验结果如表1所示。
表1转氨酶来源及催化结果
Figure BDA0002428960340000081
Figure BDA0002428960340000091
Figure BDA0002428960340000101
“-”表示未检测到。
根据表1结果，可知转氨酶1(来源于Aspergillus fumigatus)、转氨酶2(来源于Chromobacterium violaceum)催化N-Cbz-3-吡咯烷酮转氨基作用生成手性苄氧羰基-3-氨基吡咯烷的反应收率非常高，特别是其产物分别具有非常高的R型和S型的对映选择性。
实施例2：转氨酶重组菌株的克隆和表达
将含有兼容的限制性酶切位点的转氨酶1的基因进行NdeI和XhoI双酶切，同时双酶切表达载体pET-22b(+)(购买于Novagen，产品编号69744)，酶切后的目的基因和质粒较大片段用T4连接酶进行连接反应，将连接产物转化入DH5α菌株感受态细胞中，构建克隆菌株。将克隆菌株单克隆菌落接种于含有50μg/ml氨苄青霉素的LB液体培养基中，37℃振荡培养过夜，收集菌体进行质粒提取、PCR鉴定和双酶切鉴定后，将鉴定正确的重组载体转化入BL21(DE3)感受态细胞，构建表达菌株1。PCR鉴定图谱见附图1。
取含有兼容的限制性酶切位点的转氨酶2的基因，参考上述步骤构建表达菌株2。PCR鉴定图谱见附图2。
将上述表达菌株1接种于含有50μg/ml氨苄青霉素的LB液体培养基中，37℃振荡培养过夜，以活化菌株。将活化菌株接种于含有50μg/ml氨苄青霉素的LB液体培养基中，37℃振荡培养至OD600＝0.6～0.7时，加入IPTG至终浓度0.2～1.0mM，在18℃～25℃下进行诱导表达10～20h后，离心收集菌体。菌体用buffer重悬后用超声破碎仪破碎细胞，4℃，12000rpm离心30min获得上清液即为含有诱导表达转氨酶1的粗酶液。蛋白表达图谱见附图3。
取上述表达菌株2，参考上述步骤制备含有诱导表达转氨酶2的粗酶液。蛋白表达图谱见附图4。
实施例3：生物催化N-Cbz-3-吡咯烷酮转氨基作用生成(R)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷
向250ml反应瓶中加入1g底物N-Cbz-3-吡咯烷酮，加入45ml磷酸盐缓冲液(100mM，pH＝8.0)，加入10mgPLP、4.5g葡萄糖、1.45gD-丙氨酸、0.1g辅酶葡萄糖脱氢酶、0.1g辅酶甲酸脱氢酶和1wt来源于Aspergillus fumigatus的转氨酶粗酶液(实施例2制得)，体系pH＝8.0，反应温度为40℃，与200rpm下反应16h；用50ml二氯甲烷停止反应，用50g硅藻土过滤，50ml二氯甲烷萃取两次，静止分液，有机相经干燥，过滤，浓缩得到粗品产品(R)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷：体系(R)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷的比例为97～99％，ee值大于99％，收率80％～86％。
实施例4：生物催化N-Cbz-3-吡咯烷酮转氨基作用生成(S)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷
向250ml反应瓶中加入1g底物N-Cbz-3-吡咯烷酮，加入45ml磷酸盐缓冲液(100mM，pH＝7.0)，加入10mgPLP、4.5g葡萄糖、1.45gL-丙氨酸、0.1g辅酶葡萄糖脱氢酶、0.1g辅酶甲酸脱氢酶和0.2wt来源于Chromobacterium violaceum的转氨酶的粗酶液(实施例2制得)，体系pH＝7.0，反应温度为30℃，与200rpm下反应16h；用50ml二氯甲烷停止反应，用50g硅藻土过滤，50ml二氯甲烷萃取两次，静止分液，有机相经干燥，过滤，浓缩得到粗品产品(S)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷：体系(S)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷的比例为97～99％，ee值大于99％，收率80％～86％。
实施例5：转氨酶(来源于Aspergillus fumigatus和Chromobacteriumviolaceum，即表1中的转氨酶1和2)生物催化特性
向50ml反应瓶中加入0.2g底物，加入2mgPLP和10wt表1中转氨酶1或2(见表1)的粗酶液，900mg葡萄糖、290mgD/L-丙氨酸、20mg辅酶葡萄糖脱氢酶、20mg辅酶甲酸脱氢酶，体系pH＝8.0，反应温度为30℃，与200rpm下反应40h；用10N NaOH调节pH＝10终止反应，用10ml二氯甲烷萃取，12000rpm离心5min，有机相HPLC检测反应转化率及产品手性。底物名称和结构及实验结果如表2所示。
表2转氨酶对酮的催化特性
Figure BDA0002428960340000121
“-”表示未检测到。
根据表2结果，可知经本发明筛选得到的来源于Aspergillus fumigatus的转氨酶和来源于Chromobacterium violaceum的转氨酶对不同酮具有不同的催化效果，但对本发明的手性氨基杂环化合物及其衍生物的制备反应具有非常好的特异性，催化效果较好，具有非常高的催化活力和非常高的R型和S型的对映选择性，经优化后酶用量可分别降低至1wt和0.2wt，如实施例3和实施例4所示，产品光学纯度高，且工艺稳定，适用于工业放大生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种手性氨基杂环化合物的制备方法，包括：在氨基转移酶催化剂的作用下，式Ⅰ的酮类化合物与氨基供体反应，得到式Ⅱ的手性胺；
反应路线如下：
Figure FDA0002428960330000011
其中，X选自：O、S、NR2；
n为0-3的整数；
R1选自：H、OH、取代或未取代的C1-10的烷基、取代或未取代的C3-6的环烷基、取代或未取代的C6-12的芳基、取代或未取代的C3-6的杂环基；或，R1为苯环与所连接的杂环一起形成稠环体系；
R2为H或氨基保护基团。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的X为NR2；和/或，所述n为0、1、3；和/或，
R1选自：H、OH、取代或未取代的C1-6的烷基、取代或未取代的C3-6的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C3-6的杂环基；或，R1为苯环与所连接的杂环一起形成稠环体系；和/或，
所述的氨基保护基团选自：C(O)OR3、SiR3、取代或未取代的苄基；
R3选自：取代或未取代的C1-6的烷基、取代或未取代的C1-6的烯基、取代或未取代的苄基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氨基转移酶为ω-转氨酶，具有：
1)来源于Chromobacterium violaceum的ω-转氨酶；
2)将1)经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的由其衍生的转氨酶。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氨基转移酶催化剂为氨基转移酶的液体溶液、冻干粉、固定化酶或固定化细胞；和/或，
所述的氨基供体选自：异丙胺、丙氨酸或其盐、谷氨酸或其盐、苯乙胺。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的氨基供体为D-丙氨酸或L-丙氨酸或其盐；优选的，所述的反应体系中还包括偶联辅酶体系，所述的偶联辅酶体系包括酶Ⅱ；和/或，
所述的酶Ⅱ选自：乳酸脱氢酶LDH、丙酮酸脱羧酶PDA、醇脱氢酶ADH、甲酸脱氢酶FDH中的一种或多种；和/或，
所述的酶Ⅱ的用量为0.001-1.0g/g式Ⅰ的酮类化合物。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的氨基供体为异丙胺。
7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述的氨基转移酶的用量为0.001-0.1g/g反应体系；和/或，
所述的氨基供体的用量为1-10mol/mol式Ⅰ的酮类化合物；和/或，
所述的反应的温度为25-45℃；和/或，
所述的反应的pH为6.0-9.0；和/或，
所述的反应的时间为8-20h。
8.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述的反应的介质为水性、水性-醇、醇反应介质；反应介质的用量为10-100ml/g式Ⅰ的酮类化合物。
9.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述的反应体系中还包括转氨酶辅酶；所述的转氨酶辅酶的用量为1×10-3-1×10-2mol/mol式Ⅰ的酮类化合物。
10.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述的手性胺为式Ⅳ所示的构型，所述的氨基转移酶为：
1)来源于Chromobacterium violaceum的ω-转氨酶；
2)将1)经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的由其衍生的转氨酶；
Figure FDA0002428960330000031
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