CN111329834A - 一种含有二丙酸阿氯米松的乳膏制剂及其制备方法 - Google Patents

一种含有二丙酸阿氯米松的乳膏制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种二丙酸阿氯米松的组合物。该组合物包含无水乙醇、二甲基亚砜、油相组分、pH调节剂、抑菌剂、保湿剂和金属离子螯合剂。本发明采用无水乙醇‑二甲基亚砜的混合溶剂作为主药的溶剂和稳定剂，成功解决了二丙酸阿氯米松难溶解且在溶解状态下不稳定的问题，并且缩短了原料药的溶解时间。本发明所述组合物制备过程中，对原料药粒度无特殊要求，无需对原料药进行微粉化前处理，减少了制备工艺步骤；其制备的二丙酸阿氯米松乳膏，膏体均匀细腻；处方中辅料经济易得，且工艺操作简单，有利于实现工业化大生产。本发明采用的溶剂体系为二丙酸阿氯米松其它外用剂型包括油膏剂、洗剂、凝胶剂的开发提供了思路。

Description

一种含有二丙酸阿氯米松的乳膏制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种二丙酸阿氯米松的乳膏制剂及其制备工艺。
背景技术
糖皮质激素外用时多有明显的抗炎作用，对多种皮肤病均有良好疗效，在皮肤科的外用药物中占有重要地位。二丙酸阿氯米松为低中效皮质类固醇激素药物，临床上具有抗炎、止痒和收缩血管的作用。二丙酸阿氯米松临床疗效确切，能显著缓解皮肤炎症和瘙痒症状，提高患者生活质量；适用人群广泛，可适用于成人、老人和年龄≥1岁的儿童患者；不良反应发生率低，患者耐受性良好，对于皮肤功能尚未发育完全的儿童患者，以及因高龄引起皮肤功能退化的老年患者，二丙酸阿氯米松为其治疗皮肤病提供了一个安全有效的治疗选择。
乳膏制剂是最常用的局部皮肤外用制剂之一，具有性质稳定、易于涂抹、低刺激性、清爽不油腻等优点。二丙酸阿氯米松的乳膏制剂最早由Schering-Plough公司研发，国内尚无该剂型上市。
目前关于二丙酸阿氯米松乳膏制剂的报道较少，专利IN200901349I3公开了一种含二丙酸阿氯米松和那氟沙星的局部用复方制剂，采用10～24％的丙二醇作为溶剂。Schering-Plough公司研发的二丙酸阿氯米松乳膏处方中亦采用丙二醇作为溶剂。二丙酸阿氯米松溶解性较差，且结构中含酯键(二丙酸阿氯米松
Figure BDA0002469517610000021
)，在水性环境中易发生水解，在高温、酸、碱等条件下均可能发生降解，主要的有关物质有杂质A(阿氯米松-17丙酸酯，
Figure BDA0002469517610000022
)和杂质B(阿氯米松-21丙酸酯，
Figure BDA0002469517610000023
)。
实验表明，采用丙二醇溶解二丙酸阿氯米松存在以下问题，需要的溶剂量很大(丙二醇的量＞10％)，需要在较高的温度下溶解很长的时间，同时需对原料药粒度进行严格地控制。当原料药粒度D90＞10μm时，采用10％的丙二醇溶解0.05％的二丙酸阿氯米松，即使在60～70℃高温条件下搅拌2h以上，仍有大量原料药不能溶解完全；即使当原料药粒度D90≤10μm时，相同的温度条件下搅拌同样的时间仍有部分原料药不能溶解完全。一方面溶剂用量的增加无疑导致制剂成本的增加，另一方面高温下长时间的搅拌过程增加了二丙酸阿氯米松降解的风险，同时附加的原料药微粉化前处理操作使得二丙酸阿氯米松制备工艺更繁琐并进一步增加了成本，加之二丙酸阿氯米松在丙二醇的溶剂中不稳定易发生降解，故丙二醇不是最佳溶剂。
专利CN201810239914.1披露了一种二丙酸阿氯米松的混悬型乳膏组分及制备方法，将二丙酸阿氯米松乳膏制备成混悬型乳膏以增加其稳定性，但该专利尚未解决溶液型乳膏的制备问题，且在主药分散前仍需对其进行粒度控制。
二丙酸阿氯米松溶解性较差，目前尚未有关于多晶型的报道，试验表明二丙酸阿氯米松在多种溶剂中析出的结晶晶型一致，目前尚无适宜的手段改变二丙酸阿氯米松溶解性。鉴于上述原因，寻找一种合适的溶剂，在加速二丙酸阿氯米松溶解过程的同时保证其稳定性，开发一种利于工业化放大生产同时性质稳定的二丙酸阿氯米松乳膏制剂，可以为临床医生治疗该类皮肤病提供更多的选择，为患者带来更多的福音，同时解决二丙酸阿氯米松溶解性和稳定性可为二丙酸阿氯米松其它外用剂型，包括油膏剂、洗剂、凝胶剂等的开发提供思路。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种含有二丙酸阿氯米松的水相组合物，其可显著缩短二丙酸阿氯米松溶解时间。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种含有二丙酸阿氯米松的水相组合物，其由二丙酸阿氯米松、无水乙醇、二甲基亚砜组成。
具体地，本发明提供的含有二丙酸阿氯米松的水相组合物，按重量份数计，二丙酸阿氯米松0.05～0.2份，无水乙醇1～5份，二甲基亚砜0.5～2.5份。
本发明的目的之二在于提供一种含有二丙酸阿氯米松的制剂组合物，其可显著缩短二丙酸阿氯米松溶解时间且稳定性佳。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种含有二丙酸阿氯米松的制剂组合物，其由水相成分和油相成分组成。
具体地，本发明提供的制剂组合物，所述水相组分由二丙酸阿氯米松、无水乙醇、二甲基亚砜组成。
进一步，所述水相组分，按重量份数计，二丙酸阿氯米松0.05～0.2份，无水乙醇1～5份，二甲基亚砜0.5～2.5份。
进一步，所述制剂组合物中无水乙醇与二甲基亚砜的重量比为2±0.05：1±0.05。
具体地，本发明提供的制剂组合物，所述油相组分为矿物油、十六醇、硬脂酸甘油酯、平平加A20、聚乙二醇硬脂酸脂。
进一步，所述油相组分为矿物油3～10份，十六醇3～5份，硬脂酸甘油酯1.5～3份，平平加A20 1.5～3份，聚乙二醇硬脂酸脂2～3份。
具体地，本发明提供的制剂组合物中还包括pH调节剂、抑菌剂、保湿剂和金属离子螯合剂。
进一步，所述pH调节剂为磷酸二氢钠0.05～0.35份，磷酸0.02～0.08份。
进一步，所述抑菌剂为山梨酸钾0.1～0.2份。
进一步，所述保湿剂为甘油8～15份。
进一步，所述金属离子螯合剂为依地酸二钠0.02～0.05份。
本发明的目的之三在于提供一种含有二丙酸阿氯米松的制剂，为二丙酸阿氯米松其它外用剂型，包括软膏剂、洗剂、乳液、凝胶剂等开发过程中解决主药溶解问题提供思路。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种含有二丙酸阿氯米松的制剂，其由水相成分和油相成分组成。
具体地，本发明提供的制剂，所述水相组分由二丙酸阿氯米松、无水乙醇、二甲基亚砜组成。
具体地，采用无水乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂作为主药溶剂和稳定剂。
进一步，所述水相组分，按重量份数计，二丙酸阿氯米松0.05～0.2份，无水乙醇1～5份，二甲基亚砜0.5～2.5份。
具体地，本发明提供的制剂，所述油相组分为矿物油、十六醇、硬脂酸甘油酯、平平加A20、聚乙二醇硬脂酸脂。
进一步，所述油相组分为矿物油3～10份，十六醇3～5份，硬脂酸甘油酯1.5～3份，平平加A20 1.5～3份，聚乙二醇硬脂酸脂2～3份。
具体地，本发明提供的制剂中还包括pH调节剂、抑菌剂、保湿剂和金属离子螯合剂。
进一步，所述pH调节剂为磷酸二氢钠0.05～0.35份，磷酸0.02～0.08份。
进一步，所述抑菌剂为山梨酸钾0.1～0.2份。
进一步，所述保湿剂为甘油8～15份。
进一步，所述金属离子螯合剂为依地酸二钠0.02～0.05份。
具体地，本发明提供的制剂是乳膏制剂、油膏剂、洗剂、凝胶剂。
本发明的目的之四在于提供一种含有二丙酸阿氯米松的乳膏制剂，解决了二丙酸阿氯米松难溶解问题的同时保证本品性质稳定，在不进行微粉化前处理等粒度控制操作的条件下缩短本品溶解时间其稳定性佳。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种含有二丙酸阿氯米松的乳膏制剂，其由水相成分和油相成分组成。
具体地，本发明提供的乳膏制剂，所述水相组分由二丙酸阿氯米松、无水乙醇、二甲基亚砜组成。
具体地，采用无水乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂作为主药溶剂和稳定剂。
进一步，所述水相组分，按重量份数计，二丙酸阿氯米松0.05～0.2份，无水乙醇1～5份，二甲基亚砜0.5～2.5份。
进一步，所述乳膏中无水乙醇与二甲基亚砜的重量比范围为2±0.05：1±0.05。
具体地，本发明提供的乳膏制剂，所述油相组分为矿物油、十六醇、硬脂酸甘油酯、平平加A20、聚乙二醇硬脂酸脂。
进一步，所述油相组分为矿物油3～10份，十六醇3～5份，硬脂酸甘油酯1.5～3份，平平加A20 1.5～3份，聚乙二醇硬脂酸脂2～3份。
具体地，本发明提供的乳膏制剂中还包括pH调节剂、抑菌剂、保湿剂和金属离子螯合剂。
进一步，所述pH调节剂为磷酸二氢钠0.05～0.35份，磷酸0.02～0.08份。
进一步，所述抑菌剂为山梨酸钾0.1～0.2份。
进一步，所述保湿剂为甘油8～15份。
进一步，所述金属离子螯合剂为依地酸二钠0.02～0.05份。
本发明的目的之五在于提供一种制备二丙酸阿氯米松乳膏制剂的方法，该方法操作简单，耗时短，易于实现规模化生产。
一种制备二丙酸阿氯米松乳膏制剂的方法，包括以下步骤：
1)水相配制：将抑菌剂、保湿剂和金属离子螯合剂溶于水相，加入pH调节剂，各物料溶解后水相保温至70～85℃备用；
2)油相配制：将各油相物料混合，加热至70～85℃保温备用；
3)主药相配置：将无水乙醇和二甲基亚砜混合，加入主药，于40～60℃下搅拌5～30min溶解保温备用；
4)乳化：于70～85℃条件下将油相加入水相，300～500rpm搅拌乳化10～20min，再3000～6000rpm均质2～5min；
5)降温及主药加入:乳液在200～300rpm搅拌下降温，待温度降至50～60℃条件下加入主药溶液，再300～400rpm搅拌混合2～5min，3000～4000rpm均质1～2min；
6)降温：搅拌降温得二丙酸阿氯米松乳膏。
主药之所以在乳化后降温过程中加入是为了尽量减小主药在高温条件的受热时间，从而减小主药降解的风险。
本发明制备的二丙酸阿氯米松乳膏制剂膏体均匀细腻，涂展性较好，粘稠度适宜，有利于产业化灌装，且性质稳定。本品粘度在50000mPa·S～100000mPa·S范围内，膏体经-15℃2天，再40℃2天，如此冻融循环3次后，产品外观均匀细腻，pH值、粘度和显微状态与考察相比无明显变化。经4000rpm离心30min后膏体均匀无分层现象。本品经40℃加速考察6月后有关物质增长幅度与美国市售对照药相当。
本发明的有益效果：
1)本发明采用无水乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂溶解二丙酸阿氯米松，有效解决了二丙酸阿氯米松难溶解的问题，且二丙酸阿氯米松在所述混合溶剂中稳定性佳。
2)本发明提供的制剂组合物为二丙酸阿氯米松其它外用剂型，包括软膏剂、洗剂、乳液、凝胶剂等开发过程中解决主药溶解性问题提供了思路。
3)本发明提供了一种稳定的二丙酸阿氯米松制剂，主药以溶液态存在，处方组成简单，辅料经济易得。
4)采用本发明所述制剂组合物制备出的二丙酸阿氯米松乳膏具有以下5点优势：(1)无需对原料药进行粒度控制，省去了原料药微粉化前处理操作；(2)大大减少了溶剂用量，以丙二醇作溶剂，溶剂量至少在10％以上，以本发明无水乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂作溶剂，最低用量1.5％即可使主药溶解完全；(3)大大缩短了主药溶解时间，二丙酸阿氯米松在10％丙二醇中的溶解时间＞2h，在本发明无水乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂中的溶解时间可短至5min；(4)降低了主药溶解温度，二丙酸阿氯米松在丙二醇中溶解需加热至60～70℃，在本发明所述制剂组合物中溶解温度可低至40℃，进一步减小主药降解风险，同时节省了能量；(5)增加了主药在溶解状态的稳定性，二丙酸阿氯米松在本发明所述乳膏制剂中稳定性佳。
5)本发明提供了一种二丙酸阿氯米松乳膏的制备工艺，操作简单，耗时短，易于实现规模化生产。采用本发明所述制剂组合物制备的二丙酸阿氯米松乳膏膏体均匀细腻，粘度范围在50000～
100000mPa·S，溶剂用量远低于《药物辅料手册》及FDA非活性成分指南中局部外用制剂允许的最大使用量，制剂安全可靠。
附图说明
图1为配方1膏体冻融循环考察前显微状态(400倍)。
图2为配方1膏体冻融循环考察后显微状态(400倍)。
具体实施方式
以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1二丙酸阿氯米松在不同溶剂中的溶解性和稳定性
表1二丙酸阿氯米松在不同溶剂中的溶解现象
Figure BDA0002469517610000101
表2二丙酸阿氯米松在不同溶剂中的稳定性考察结果(考察条件60℃保温)
Figure BDA0002469517610000102
注：由于丙二醇溶解主药的能力较低，故溶剂中稳定性考察采用无水乙醇与丙二醇的混合溶剂。
二丙酸阿氯米松溶解性较差，对比考察了二丙酸阿氯米松在不同溶剂中的溶解时间和稳定性，结合表1和表2可知：
1)在筛选的一系列溶剂中，二丙酸阿氯米松在无水乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂中溶解性最好。
2)在筛选的一系列溶剂中，二丙酸阿氯米松在无水乙醇和二甲基亚砜的混合溶剂中稳定性最佳。
试验结论：
采用无水乙醇和二甲基亚砜联用可较好的解决二丙酸阿氯米松溶解性问题及兼顾稳定性，故最终选择无水乙醇和二甲基亚砜联用作为二丙酸阿氯米松溶剂。
实施例2二丙酸阿氯米松乳膏配方1及制备方法
(1)制剂处方：(共制成100g)
原辅料 处方量g
二丙酸阿氯米松 0.05
无水乙醇 1
二甲基亚砜 0.5
矿物油 5
十六醇 3
硬脂酸甘油酯 2
平平加A20 2.5
聚乙二醇硬脂酸脂 2.5
磷酸二氢钠 0.05
磷酸 0.02
山梨酸钾 0.2
甘油 8
依地酸二钠 0.03
纯化水 75.15
(2)制备工艺：
1)水相配制：将抑菌剂、保湿剂和金属离子螯合剂溶于水相，加入pH调节剂，各物料溶解完全后水相保温至73℃备用。
2)油相配制：将各油相物料混合，加热至75℃熔融保温备用。
3)主药相配置：将无水乙醇和二甲基亚砜混合搅拌均匀，加入主药，于45℃下搅拌5min溶解保温备用。
4)乳化：于81℃条件下将油相加入水相，350rpm搅拌乳化13min，再3500rpm均质3min。
5)降温及主药加入:乳液在200rpm搅拌下降温，待温度降至60℃条件下加入主药溶液，再300rpm搅拌混合5min，3500rpm均质1.5min
6)降温：搅拌降温得二丙酸阿氯米松乳膏。
由附图1和附图2可知所制得膏体冻融循环考察前后变化不大，膏体稳定性佳。
实施例3二丙酸阿氯米松乳膏配方2及制备方法
(1)制剂处方：(共制成100g)
原辅料 处方量g
二丙酸阿氯米松 0.08
无水乙醇 2
二甲基亚砜 1
矿物油 3
十六醇 3.5
硬脂酸甘油酯 1.5
平平加A20 1.5
聚乙二醇硬脂酸脂 2
磷酸二氢钠 0.2
磷酸 0.06
山梨酸钾 0.15
甘油 15
依地酸二钠 0.02
纯化水 69.99
(2)制备工艺：
1)水相配制：将抑菌剂、保湿剂和金属离子螯合剂溶于水相，加入pH调节剂，各物料溶解完全后水相保温至80℃备用。
2)油相配制：将各油相物料混合，加热至70℃熔融保温备用。
3)主药相配置：将无水乙醇和二甲基亚砜混合搅拌均匀，加入主药，于49℃下搅拌10min溶解保温备用。
4)乳化：于76℃条件下将油相加入水相，400rpm搅拌乳化20min，再5000rpm均质5min。
5)降温及主药加入:乳液在300rpm搅拌下降温，待温度降至58℃条件下加入主药溶液，再400rpm搅拌混合2min，3200rpm均质1min
6)降温：搅拌降温得二丙酸阿氯米松乳膏。
实施例4二丙酸阿氯米松乳膏配方3及制备方法
(1)制剂处方：(共制成100g)
Figure BDA0002469517610000131
Figure BDA0002469517610000141
(2)制备工艺：
1)水相配制：将抑菌剂、保湿剂和金属离子螯合剂溶于水相，加入pH调节剂，各物料溶解完全后水相保温至75℃备用。
2)油相配制：将各油相物料混合，加热至78℃熔融保温备用。
3)主药相配置：将无水乙醇和二甲基亚砜混合搅拌均匀，加入主药，于60℃下搅拌15min溶解保温备用。
4)乳化：于70℃条件下将油相加入水相，450rpm搅拌乳化18min，再3000～4500rpm均质2min。
5)降温及主药加入:乳液在250rpm搅拌下降温，待温度降至56℃条件下加入主药溶液，再350rpm搅拌混合3min，3000rpm均质2min
6)降温：搅拌降温得二丙酸阿氯米松乳膏。
实施例5二丙酸阿氯米松乳膏配方4及制备方法
(1)制剂处方：(共制成100g)
Figure BDA0002469517610000142
Figure BDA0002469517610000151
(2)制备工艺：
1)水相配制：将抑菌剂、保湿剂和金属离子螯合剂溶于水相，加入pH调节剂，各物料溶解完全后水相保温至70℃备用。
2)油相配制：将各油相物料混合，加热至76℃熔融保温备用。
3)主药相配置：将无水乙醇和二甲基亚砜混合搅拌均匀，加入主药，于50℃下搅拌20min溶解保温备用。
4)乳化：于85℃条件下将油相加入水相，500rpm搅拌乳化15min，再6000rpm均质4min。
5)降温及主药加入:乳液在230rpm搅拌下降温，待温度降至50℃条件下加入主药溶液，再330rpm搅拌混合4min，3800rpm均质1min
6)降温：搅拌降温得二丙酸阿氯米松乳膏。
实施例6二丙酸阿氯米松乳膏配方5及制备方法
(1)制剂处方：(共制成100g)
Figure BDA0002469517610000152
Figure BDA0002469517610000161
(2)制备工艺：
1)水相配制：将抑菌剂、保湿剂和金属离子螯合剂溶于水相，加入pH调节剂，各物料溶解完全后水相保温至85℃备用。
2)油相配制：将各油相物料混合，加热至85℃熔融保温备用。
3)主药相配置：将无水乙醇和二甲基亚砜混合搅拌均匀，加入主药，于40℃下搅拌30min溶解保温备用。
4)乳化：于75℃条件下将油相加入水相，300rpm搅拌乳化10min，再3000rpm均质2min。
5)降温及主药加入:乳液在280rpm搅拌下降温，待温度降至52℃条件下加入主药溶液，再350rpm搅拌混合3min，4000rpm均质1.5min
6)降温：搅拌降温得二丙酸阿氯米松乳膏。
实施例7二丙酸阿氯米松乳膏产品质量鉴定
表3本发明二丙酸阿氯米松乳膏冻融循环3次前后质量对比
Figure BDA0002469517610000162
Figure BDA0002469517610000171
本发明制备的二丙酸阿氯米松乳膏膏体均匀细腻，膏体涂展性较好，粘稠度适宜，且性质稳定，适宜的粘稠度值有利于产业化灌装，其粘度在50000mPa·S～100000mPa·S范围内，膏体经-15℃2天，再40℃2天，如此冻融循环3次后，产品外观均匀细腻，pH值、粘度和显微状态与考察相比无明显变化。经4000rpm离心30min后膏体均匀无分层现象。
表4本发明二丙酸阿氯米松乳膏40℃加速6月前后有关物质质量情况
Figure BDA0002469517610000172
Figure BDA0002469517610000181
本品经40℃加速考察6月后有关物质增长幅度与美国市售对照药相当，二丙酸阿氯米松含量基本不变。
上述实施例样品的测定方法及结果如下：
pH测定方法：取实施例样品1g，加入20mL新沸放冷的纯化水，搅拌至膏体充分分散呈乳液状，再用经校正的pH计测定pH值。本发明实施例pH值范围为4.0～6.0。
粘度测定：按照《中国药典》2015年版二部附录旋转式粘度计测定。取实施例样品约60g，加入50mL烧杯中，排尽其中空气，膏体于25℃水浴中平衡1～2h后测定。从表6和表7中粘度数据可看出，本发明实施例样品粘度均在50000～100000mPa·S范围内，表明本品物理稳定性好。
含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定。用十八烷基键合硅胶为填充剂(Agilent SB-C18 4.6×250mm5μm)；以甲醇—0.05M磷酸二氢钾(2：1)为流动相；检测波长为244nm；柱温25℃。取本品2.5g(约相当于二丙酸阿氯米松1.25mg)，置50ml棕色量瓶中，加甲醇30ml，置60℃水浴中，振摇使膏体溶解分散均匀，继续提取5分钟，置冰水浴冷却30分钟以上，取出，放至室温，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取二丙酸阿氯米松对照品12.5mg，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约25μg的溶液，摇匀，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得二丙酸阿氯米松含量。
有关物质测定：色谱条件同含量项下，避开阳光直射操作。加入甲醇40ml，置60℃水浴中加热，搅拌使膏体融化分散均匀后，继续搅拌5分钟，加入1滴50％磷酸溶液，搅拌均匀，转移至具塞离心管中，置冰水浴中冷却30分钟以上，离心使分层，迅速取上清液滤过，取续滤液放至室温，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加85％甲醇水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下色谱条件，取对照溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的20％。再精密量取供试品溶液和对照溶液各50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。按峰面积计算各杂质含量。
检测结果为：本发明产品中各有关物质稳定性良好，40℃加速6月含量和有关物质与考察前比较无较大变化，表明本品质量稳定。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种含有二丙酸阿氯米松的水相组合物，其特征在于，所述组合物由二丙酸阿氯米松、无水乙醇、二甲基亚砜组成；按重量份数计，所述二丙酸阿氯米松0.05～0.2份，无水乙醇1～5份，二甲基亚砜0.5～2.5份组成。
2.一种由权利要求1所述水相组合物组成的制剂组合物，其特征在于，所述制剂组合物中还包括油相组分。
3.根据权利要求2所述的制剂组合物，其特征在于，所述油相组分为矿物油3～10份，十六醇3～5份，硬脂酸甘油酯1.5～3份，平平加A20 1.5～3份，聚乙二醇硬脂酸脂2～3份。
4.根据权利要求2所述的制剂组合物，其特征在于，所述制剂组合物包括pH调节剂、抑菌剂、保湿剂和金属离子螯合剂。
5.根据权利要求4所述的制剂组合物，其特征在于，所述pH调节剂为磷酸二氢钠或磷酸；所述抑菌剂为山梨酸钾；所述保湿剂为甘油；所述金属离子螯合剂为依地酸二钠。
6.一种由权利要求2中的制剂组合物制备而成的制剂，其特征在于，所述制剂pH调节剂为磷酸二氢钠0.05～0.35份，磷酸0.02～0.08份；所述抑菌剂为山梨酸钾0.1～0.2份；所述保湿剂为甘油8～15份；所述金属离子螯合剂为依地酸二钠0.02～0.05份。
7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述制剂是乳膏制剂、油膏剂、洗剂、凝胶剂。
8.一种含有二丙酸阿氯米松的乳膏制剂，其特征在于，所述乳膏制剂由权利要求2中所述制剂组合物制备而成。
9.根据权利要求8所述的二丙酸阿氯米松乳膏制剂，其特征在于，所述乳膏中无水乙醇与二甲基亚砜的重量比为2±0.05：1±0.05。
10.一种制备权利要求8中所述二丙酸阿氯米松乳膏制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)水相配制：将抑菌剂、保湿剂和金属离子螯合剂溶于水相，加入pH调节剂，各物料溶解后水相保温至70～85℃备用；
2)油相配制：将各油相物料混合，加热至70～85℃保温备用；
3)主药相配置：将无水乙醇和二甲基亚砜混合，加入主药，于40～60℃下搅拌5～30min溶解保温备用；
4)乳化：于70～85℃条件下将油相加入水相，300～500rpm搅拌乳化10～20min，再3000～6000rpm均质2～5min；
5)降温及主药加入:乳液在200～300rpm搅拌下降温，待温度降至50～60℃条件下加入主药溶液，再300～400rpm搅拌混合2～5min，3000～4000rpm均质1～2min；
6)降温：搅拌降温得二丙酸阿氯米松乳膏。
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